1.Agents alkylants de l`ADN - Sharing Pharma

Médicaments anti-tumoraux
1.Agents alkylants de l'ADN
Cible : Hétéroatomes de l'ADN. Surtout les Guanines. Non spécifiques de l'ADN d'où la toxicité de
ces médicaments : Effets indésirables ++ (4 grades selon l'OMS)
Cis platine
•Mono-alkylation : Non → Réparable facilement, et peut être mutagène !
•Bis-alkylation : Oui → Pontage intra/inter brin → Coupure des 2 brins de l'ADN par
enzymes, pas de réparation possible = mécanisme délétère (c'est ce qu'on recherche!)
a)Moutardes à l'azote
→ bis (2-chloroéthyl)amines : bis alkylation ADN interbrins sur
2 pdb consécutives
= Bis (2-chloroétyl)amines = Cyclophosphamide :
le plus utilisé (prodrogue)
Métabolisme : Hépatique (hydroxylation), puis, spontanée (ouverture du cycle, bêta-élimination)
→ moutarde phosphamide ↔ aziridinium cytotoxique (=composé actif) + acroleine (=effets
indésirables ++, irritations)
Certaine sélectivité vis à vis des cellules tumorales : Enzymes de détoxification ++ dans les cellules
normales par rapport aux cellules tumorales.
Résistance : ALDH GSH Glutathion-S-transférase↑ ↑ ↑ GS - = Très bon nucléophile qui va réagir ↔
avec les alkylants.
Indications traverse la BHE, leucémies/lymphomes, tumeurs solides, tumeurs cérébrales
Effets indésirables toxicité hématologique, digestive et alopécie (grade 3) allergies, cystite
hémorragique liée à l’acroléine on l'associe donc au MESNa (addition à l'acroléine, solubilisation et →
élimination par voie urinaire : - la toxicité de la molécule)
b)Nitroso-urées
Mécanisme d'action :
Hydrolyse : L'eau arrache le proton → sel de diazonium : Instable ++ ↔ Elimination du N2 et
libération du cation … responsable de la bis alkylation interbrin (réagit avec l'ADN Nu)≡
Les cellules tumorales sont plus alcalines que les cellules normales : L'hydrolyse est donc plus facile
ce qui augmente la spécificité de l'anti-tumoral !
La partie isocyanate est très réactive vis a vis des Nu de l'organisme EI ++ (liaison avec →
protéines...) mais elle favorise l'effet délétère de l'alkylation en inhibant la réparation de l'ADN.
Sharingpharma.free.fr

c)Complexes du platine
Bis-alkylant de l’ADN. Uniquement parentérale, pour tumeur solide.
Cisplatine : départ des halogènes formation monoaquocomplexe →positif (puis, diaquoicomplexe) :
composés actifs qui vont alkyler l'ADN. Bis-alkylant INTRA-brins déformation importante de l'adn →
qui empêche l'action des protéines comme l'ADN pol, les enzymes de réparation etc....
Emploi : dilution dans solution riche en Cl équilibre déplacé vers cis-platine.→
Résistance : augmentation GSH (prend la place de l'ADN)
EI : dig (émétisant++), rénale, auditive.
Carboplatine, Oxaliplatine : Lipophilie donc pénétration cellulaire. Ligands labiles, di-acides.
Moins sensible à hydrolyse. Moins liés protéines. élimination urinaire++ : pas tox rénale.
Voie des complexe soufrés : protéines nucléophiles ouvrent la molécule complexe positif bis → →
alkylation.
Carboplatine Oxaliplatine
tox hémato ++ tox dig et neuro ++ (limite l'administration,
mains et pieds : paresthésie, exacerbation T°)
d) Agents méthylants
Dacarbazine, parentérale. Méthyltriazène.
Prodrogue métabolisée en N déméthyldacarbazine (+élimination spontanée de
formaldéhyde) puis hydrolysé en ion diazométhane : agent alkylant très actif ++.
Témozolomide, prodrogue du dacarbazine. (hydrolyse du cycle), voie orale.
Cellule tumorale plus basique favorise l'hydrolyse du composé. Pas de libération de →
formaldéhyde.
EI : tox hémato importante.
2. Anti-métabolites
Interagissent avec synthèse d’ADN
a) Antifoliques
Inhibiteur de la dihydrofolate réductase
Méthotrexate : proche de l’acide folique.
Toutes les voies (salifié avant injectable)
Impuretés : intermédiaire, mono-ester, C* R.
Mécanisme d’action des antifoliques commun à la 5fluorouracile :
L’acide folique sera réduit puis formylé par la GARFT, cyclisé et déshydraté : acide méthylène
tétrahydrofolique : Substrat de la thymidylate synthétase. L’autre substrat étant la dUMP.
Le méthotrexate inhibe la dihydrofolate réductase et ses polyglutamates la thymidylate synthétase.
EI faible sauf pulmonaire et neuro à surveiller. Résistance : pénétration ; modification cible.
Inhibiteur de la thymidylate synthétase
Raltitrexed
Différence méthotrexate : une quinazoline et un thiophène.
Inhibe spécifiquement l’enzyme. Surtout polyglutamates.
Transport actif par récepteur présent chez fœtus et cancéreux (sélectivité pour cell tumorales)
Sharingpharma.free.fr

Antifolique multicible
Pémétrexed
Très bon substrat de la folate polyglutamate synthétase,
Mais agit aussi sur les autres cibles.
b) Antipyrimidique
Dérivé de l’uracile
5-Fluorouracile. Voie parentérale.
Action : Inhibiteur irréversible de la thymidylate synthétase.
Métabolite actif : 5-F-dUMP. Fixation à l'enzyme, stable ++ empêche la rég→énération
du fluor. On peut rajouter de l'ac folinique pour augmenter la quantité de substrat.
Molécule sélective (enzyme surepxrimée dans tumeur)
EI : syndrome main pied (++ pour capécitabine)
Capécitabine : seule prodrogue de la 5FU. Voie orale.
Analogues de nucléosides pyrimidiques
posphorylés par kinases au préalable.
Cytarabine : ARA-c : surtout inhibition de ADN pol (un peu d’intégration). LAL
Gemcitabine : dFdC : surtout inhibition de la ribonucléotide réductase. Tumeur solide
Azacitidine : 5-AZAC : inhibition de ADN pol et un peu d’intégration dans l’ADN. LAM.
EI : hématologiques
c) anti-puriques
Analogue de nucléoside purique
Pentostatine, Cladribine (triphosphorylé inhibe ADN pol et riboNT→réductase) ,
nélarabine (substrat de l'ADA)
Action : inhibition ADA (adénosine désaminase, régulation pool d'ATP)
Déficit ADA : accumulation d'ATP mort cellulaire. On utilise dans leucémies rares.→
Analogue de nucléotide purique
Fludarabine phosphate : ne pénètre pas dans les cell car chargée Il faut enlever l'acide →
phosphorique.
3. Inhibiteur de protéasome
Bortézomib. IV
Dipeptide L-Phe-L-Leu avec acide boronique permettant réaction
avec alcool OH (mais pas SH.)
Se fixe et inhibe activité protéolytique du protéasome. Réversible.
Myélome multiple.
Sharingpharma.free.fr

4. Hormonothérapie
Palliatif, empêcher de se développer.
a)Composés à action anti-estrogène
Dérivé hormonaux : progestatif qui à forte dose : antiestrogène : cancer du sein et endomètre.
Mégestrol et médroxyprogestérone. *
Dérivé anti-hormonaux : tamoxifène et torémifène.
- Triarylethylène :
- Antagoniste stéroïdien : Fulvestrant.
Inhibiteur de l’aromatase : Anastrozole, letrozole et exemestase
Indication : Cancer du sein et endomètre chez ménopausée.
Structure : triazole + groupement volumineux.
Action : Chélate le Fer de l’hème de l’aromatase.
EI : Moins de bouffée de chaleur et problème CV mais plus articulaire.
b) Composés à activité anti-androgène
Dérivé hormonaux : estrogène de synthèse. Cancer prostate. EI : gynécomastie, impuissance.
Diethylstillbestrol.
Dérivé antihormonaux
→Inhibiteur compétitif de fixation précurseur testostérone.
Cancer prostate. Cyprotérone acétate.
→Inhibiteur d’enzyme de la synthèse de la testostérone
La C17α hydroxylase et la lyase (C17-C20).
* Arbiratérone acétate (prodrogue). Cancer prostate.
* Méta-trifluorométhylanidilide : antagoniste récepteur androgénique. Cancer prostate après
castration.
*Flutamide, nilutamide, bicalutamide.
c) Analogue de la LH-RH (Gn-RH)
Agoniste de la LH-RH : castration chimique
effet pulsatile. Administration continue:effet→
inverse : arrête sécrétion hormones H et F !
→RSA :
Reconnaissance : proline oxydé (1) et la GlyNH2 (10)
Activité : 2 et 3. Dégradation par endopeptidase 5-/-6 et 9-/-10.
→Modification
•6 : par un aa série D. Par try pour former prodrogue (ester). Encombrement augmente
(activité)
•10 : GlyNHR.
•10 : Aza-GlyNH2. Encombrement augmente (activité). Nonapeptide.
Indication : Cancer prostatique métastasé. augmentation Qualité de vie et diminue douleur osseuse.
EI : augmentation taux au début, asthénie, ostéoporose.
Cancer du sein pré-ménopausée, endométriose.
Antagoniste de la LH-RH : Ovulation prématurée. Dégarelix acétate.
d) Analogue de la Somatostatine
•Octreotide et lanréotide
•Pont disulfure indispensable à l’activité.
•Certaines tumeurs endocrine et acromégalie.
Sharingpharma.free.fr