MONOGRAPHIE DE PRODUIT Nplate

MONOGRAPHIE DE PRODUIT
Pr
NplateMD
(romiplostim)
Poudre lyophilisée pour solution injectable
250 μg/0,5 mL et 500 μg/1 mL
Norme reconnue
Protéine stimulant la thrombopoïèse
Amgen Canada Inc.
6775 Financial Drive, Suite 100
Mississauga (Ontario)
L5N 0A4
Date de l’autorisation :
1er mars 2016
Numéro de contrôle : 189868

2009-2016 Amgen Canada Inc. Tous droits réservés.
Monographie de NPLATE
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Table des matières
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............. 3
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 3
DESCRIPTION................................................................................................................... 3
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ............................................................... 3
CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS PRÉCAUTIONS ............................................. 4
EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 8
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 36
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 37
SURDOSAGE................................................................................................................... 40
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................. 40
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ................................................................................... 41
FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................ 42
PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .......................................................... 43
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 43
ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 43
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................. 61
TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 61
RÉFÉRENCES ................................................................................................................. 72
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 73
Monographie de NPLATE
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Pr
NplateMD
(romiplostim)
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT
Voie
d’administration
Forme posologique et
concentration
Ingrédients non médicamenteux
cliniquement importants
Sous-cutanée
Poudre lyophilisée pour
solution injectable
NPLATE renferme une faible quantité de
sucre (4 % de mannitol et 2 % de sucrose).
250 μg/0,5 mL et
500 μg/1 mL
Voir la section Formes posologiques,
composition et conditionnement pour
connaître la liste complète des ingrédients.
DESCRIPTION
NPLATE (romiplostim), un agent de la classe des mimétiques de la thrombopoïétine (TPO), est
une protéine de fusion peptide-Fc (pepticorps) qui stimule la production de plaquettes en activant
la voie de transcription intracellulaire par l’intermédiaire du récepteur de la TPO (aussi appelé
cMpl).
Le pepticorps est formé d’un domaine Fc de l’immunoglobuline humaine IgG1 dont les 2 sousunités à chaîne simple sont chacune liées de façon covalente à une chaîne peptidique par le
résidu C-terminal. Chacune de ces chaînes peptidiques possède 2 domaines de liaison au
récepteur de la TPO. NPLATE ne possède toutefois aucune séquence d’acides aminés en
commun avec la thrombopoïétine endogène (TPOe). NPLATE est produit à l’aide de la
technologie de l’ADN recombinant à partir de la bactérie Escherichia coli (E. coli).
NPLATE doit être administré par voie sous-cutanée (s.-c.). Il est offert sous forme de poudre
compacte lyophilisée stérile de couleur blanche à reconstituer et ne contient aucun agent de
conservation. NPLATE à 500 μg doit être mélangé à 1,2 mL d’eau stérile pour injection, USP, et
NPLATE à 250 μg doit être mélangé à 0,72 mL d’eau stérile pour injection, USP. La
reconstitution de NPLATE produit une solution iso-osmotique limpide et incolore contenant
NPLATE.
INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE
NPLATE (romiplostim) est indiqué pour augmenter le nombre de plaquettes chez les adultes
atteints de purpura thrombocytopénique immunitaire (idiopathique) (PTI) chronique :
•
n’ayant pas subi de splénectomie et présentant une réponse inadéquate ou une intolérance
aux corticostéroïdes, aux immunoglobulines, ou aux deux;
•
ayant subi une splénectomie et n’ayant pas répondu de façon satisfaisante à celle-ci.
NPLATE a été utilisé seul ou en association avec d’autres traitements anti-PTI comme les
corticostéroïdes, l’azathioprine ou le danazol.
Monographie de NPLATE
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CONTRE-INDICATIONS
NPLATE (romiplostim) est contre-indiqué chez les patients qui ont une hypersensibilité au
médicament, à l’un des ingrédients de la préparation ou à l’un des composants du contenant, ou
qui ont des antécédents de sensibilité ou d’allergie à un produit dérivé de la bactérie E. coli. Pour
obtenir la liste complète des ingrédients, veuillez consulter la section Formes posologiques,
composition et conditionnement de la monographie de produit.
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Mises en garde et précautions importantes
•
NPLATE peut être utilisé chez des patients présentant un syndrome myélodysplasique
uniquement dans le cadre d’études de recherche clinique, en raison du risque d’apparition
d’une leucémie myéloïde chez de tels patients.
•
Des saignements graves peuvent survenir durant le traitement par NPLATE; c’est pourquoi
les patients doivent être suivis étroitement tout au long de celui-ci. Il se peut que des
traitements de secours, y compris des transfusions de plaquettes, se révèlent nécessaires, en
particulier chez les patients dont le nombre de plaquettes est instable.
•
Des cas de récidive de la thrombocytopénie, avec des taux parfois bien en deçà de ceux
enregistrés avant le traitement, et des cas d’hémorragie grave menaçant le pronostic vital ou
se soldant même par un décès ont été signalés après l’arrêt du traitement par NPLATE.
Les mises en garde et les précautions ci-dessous concernent des effets observés ou théoriques de
la classe des agonistes du récepteur de la TPO.
Généralités
Le traitement par NPLATE (romiplostim) doit être prescrit et surveillé uniquement par des
professionnels de la santé qualifiés.
•
NPLATE ne doit être utilisé que par des patients atteints de PTI dont le degré de
thrombocytopénie et l’état de santé augmentent le risque de saignement.
•
NPLATE ne doit pas être utilisé pour tenter de normaliser le nombre de plaquettes.
Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse et risque de myélofibrose
L’administration de NPLATE augmente le risque d’apparition ou d’accumulation de dépôts de
fibres de réticuline dans la moelle osseuse. La présence de réticuline a été observée dans la
moelle osseuse de 11 des 630 patients adultes (1,7 %) qui ont participé aux essais cliniques. La
présence de tels dépôts a commandé l’arrêt du traitement par NPLATE chez certains patients.
Dans l'ensemble des essais cliniques, du collagène a été découvert dans la moelle osseuse de
2 patients, dont 1 qui avait des antécédents de PTI et d’anémie hémolytique.
Des dépôts de réticuline ont été observés dans la moelle osseuse de 11 patients. L’un d’entre eux
présentait une leucopénie en plus de la thrombocytopénie et/ou du PTI sous-jacents. Les
11 patients présentant des dépôts de réticuline dans la moelle osseuse avaient tous reçu des doses
de NPLATE ≥ 5 μg/kg et 7 d’entre eux avaient reçu des doses ≥ 10 μg/kg.
Monographie de NPLATE
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Aucun essai clinique n’a permis d’exclure le risque de myélofibrose accompagnée d’une
cytopénie suivant l’administration de NPLATE.
Une fois la dose stable de NPLATE établie, il faut demander un examen des frottis de sang
périphérique et un hémogramme tous les mois afin de détecter l’aggravation ou l’apparition
d’anomalies morphologiques (p. ex. globules rouges nucléés ou en forme de larme, ou globules
blancs immatures) ou encore une cytopénie. Si les anomalies morphologiques s’aggravent ou si
de nouvelles anomalies apparaissent, ou s’il y a présence d’une cytopénie chez le patient, il faut
cesser le traitement par NPLATE et envisager de pratiquer une biopsie de la moelle osseuse aux
fins d’analyses pouvant comprendre une épreuve par coloration afin de détecter une fibrose.
Le risque à long terme d’évolution vers une myélofibrose demeure inconnu.
Récidive de la thrombocytopénie et hémorragie après l’arrêt du traitement
Il y a un risque de récidive de la thrombocytopénie après l’arrêt du traitement par NPLATE.
D’autre part, le risque d’hémorragie après l’arrêt de NPLATE est accru si le patient prend un
anticoagulant ou un agent antiplaquettaire. Il faut assurer un suivi étroit pour détecter la
diminution du nombre de plaquettes et mettre en œuvre les mesures thérapeutiques appropriées
afin d’éviter une hémorragie lors de l’arrêt de NPLATE. À l’arrêt du traitement par NPLATE, il
est recommandé d’obtenir une numération plaquettaire hebdomadaire pendant au moins
2 semaines et de réinstaurer le traitement anti-PTI conformément au protocole en vigueur. Les
autres mesures thérapeutiques peuvent comprendre l’arrêt de l’anticoagulant ou de l’agent
antiplaquettaire, ou des deux, l’inversion de l’anticoagulation ou l’administration de plaquettes.
Sur les 630 patients adultes atteints de PTI et traités par NPLATE dans le cadre d’essais
cliniques, 170 ont abandonné le traitement par NPLATE. Quatorze de ces derniers (8,2 %) ont
présenté une thrombocytopénie d’un grade plus élevé qu’avant de recevoir NPLATE.
Complications thrombotiques et thromboemboliques
Des complications thrombotiques et thromboemboliques peuvent survenir si le nombre de
plaquettes est trop élevé. Ainsi, une dose excessive de NPLATE, administrée par erreur ou non,
peut entraîner une thrombocytose ou des complications thrombotiques et thromboemboliques.
Des cas de thrombocytose ont été observés au cours des essais cliniques sur NPLATE. Au cours
des essais cliniques contrôlés, l’incidence des complications thrombotiques et
thromboemboliques a été de 2,4 % tant avec NPLATE qu’avec le placebo (les principaux types
de complications thrombotiques et thromboemboliques apparues en cours de traitement et
signalées lors des essais cliniques comprennent la thrombose veineuse profonde, l’embolie
pulmonaire, l’infarctus du myocarde et la thrombophlébite). Pour réduire au minimum le risque
de thrombocytose, il ne faut pas utiliser NPLATE pour « normaliser » le nombre de plaquettes. Il
faut suivre les lignes directrices concernant l’ajustement posologique afin d’obtenir et de
maintenir un nombre de plaquettes ≥ 50 x 109/L (consulter la section Posologie et
Administration). Des événements thrombotiques et thromboemboliques ont été constatés après la
commercialisation du médicament (consulter la section Effets indésirables, Effets indésirables
observés après la commercialisation du médicament).
Il convient de faire preuve de prudence lorsque NPLATE est administré à des patients présentant
des facteurs de risque connus d’accidents thromboemboliques, y compris, sans toutefois s'y
limiter, des facteurs de risque héréditaires (p. ex. la thrombophilie par mutation du facteur V de
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Leiden) ou acquis (p. ex. un déficit en antithrombine III, le syndrome des antiphospholipides), ou
encore lorsque le produit est administré à des patients d'âge avancé, immobilisés sur une longue
période, atteints d’un cancer, recevant un traitement contraceptif ou un traitement hormonal de
substitution, ayant subi une chirurgie ou un traumatisme, obèses ou fumeurs.
Des cas d’événements thromboemboliques, dont la thrombose de la veine porte, ont été observés
chez les patients atteints d’une hépatite chronique et recevant NPLATE. Il convient de faire
preuve de prudence lorsque NPLATE est utilisé chez ces patients.
Parmi les 630 patients adultes qui ont reçu NPLATE dans le cadre d’essais cliniques sur le PTI,
le taux d’événements thrombotiques et thromboemboliques ajusté en fonction de la durée des
essais chez les sujets âgés de 65 ans ou plus était de 10 par 100 sujets-années, comparativement à
5,3 par 100 sujets-années dans le groupe des sujets âgés de moins de 65 ans (consulter la section
Mises en garde et précautions, Populations particulières – Personnes âgées).
Absence ou diminution de la réponse à NPLATE
Si l’administration d’une dose de NPLATE comprise dans la gamme posologique recommandée
entraîne une faible réponse ou que le nombre de plaquettes ne peut être maintenu, il faut en
rechercher la cause, entre autres une immunogénicité et une augmentation possible de la
réticuline dans la moelle osseuse (consulter les sections Effets indésirables – Immunogénicité et
Mises en garde et précautions – Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse). Cesser
NPLATE si le nombre de plaquettes demeure < 50 x 109/L ou s’il n’est pas suffisamment élevé
pour éviter un saignement cliniquement important après 4 semaines de traitement à la dose
hebdomadaire maximale, soit 10 μg/kg (consulter la section Posologie et administration – Arrêt
du traitement).
Apparition de tumeurs malignes et évolution des tumeurs existantes
La stimulation du récepteur de la TPO à la surface des cellules hématopoïétiques peut augmenter
le risque d’apparition d’une tumeur hématologique maligne. Des cas de tumeur hématologique
ont été signalés dans le cadre des essais cliniques sur NPLATE. Au cours des essais cliniques
contrôlés menés chez des patients atteints de PTI chronique, l’incidence de tumeurs
hématologiques malignes a été de 1,2 % chez les patients traités par NPLATE comparativement
à 2,4 % chez les patients ayant reçu le placebo. Dans le cadre d’essais cliniques sur des patients
atteints du syndrome myélodysplasique (SMD), des cas d’évolution vers une leucémie myéloïde
aiguë (LMA) ont été signalés. De plus, des hausses passagères de blastes n’ayant pas évolué vers
une LMA ont été observées dans quelques cas. NPLATE n’est pas indiqué dans le traitement de
la thrombocytopénie secondaire à un SMD ni à aucune affection autre que le PTI chronique.
Dans l'essai de prolongation de longue durée sur le PTI (essai S4), 36 patients ont signalé des
événements indésirables néoplasiques et 15 autres, des événements indésirables néoplasiques
cutanés. Dans l'essai ouvert (essai S3), 14 patients du groupe traité par NPLATE contre
5 patients du groupe ayant reçu le traitement de référence ont signalé des événements
indésirables néoplasiques, tandis que 6 patients contre 0, respectivement, ont signalé des
événements indésirables néoplasiques cutanés (des patients d'au moins 18 ans n’ayant pas subi
de splénectomie ont été répartis au hasard selon un rapport de 2:1, puis ils ont reçu NPLATE ou
le traitement de référence).
Monographie de NPLATE
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Il faut envisager la possibilité de procéder à une ponction de la moelle osseuse et à une biopsie
tout au long de la maladie et du traitement, notamment chez les patients âgés de plus de 60 ans et
ceux présentant des symptômes chroniques ou des signes d’anomalies.
Surveillance et épreuves de laboratoire
Il faut surveiller l’hémogramme, y compris le nombre de plaquettes, au moment de l’instauration
du traitement par NPLATE ainsi que pendant et après le traitement. Avant d’administrer la
première dose de NPLATE, il faut examiner les résultats de la formule leucocytaire du sang
périphérique afin d’établir l’étendue des anomalies des globules blancs et des globules rouges au
départ. Un hémogramme, y compris une numération plaquettaire, doit être obtenu
hebdomadairement au cours de la phase d’ajustement de la dose de NPLATE, puis
mensuellement après l’établissement d’une dose stable de NPLATE. À la suite de l’arrêt du
traitement par NPLATE, il faut obtenir un hémogramme, y compris une numération plaquettaire,
hebdomadairement pendant au moins 2 semaines.
Erreurs dans l'administration du médicament
Des erreurs lors de l'administration du médicament, notamment l'injection d'une dose trop forte
ou trop faible, ont été signalées chez des patients traités par NPLATE. Une surdose peut
provoquer une élévation excessive de la numération plaquettaire associée à des complications
thrombotiques et thromboemboliques. Si le nombre de plaquettes augmente de manière
excessive, il faut cesser l'administration de NPLATE et surveiller la numération plaquettaire. Le
traitement par NPLATE sera réintroduit conformément aux recommandations relatives à la
posologie et à l'administration. Une dose insuffisante pourrait abaisser le nombre de plaquettes
en deçà du seuil prévu et être associée à un risque de saignement. La numération plaquettaire
doit être surveillée chez les patients traités par NPLATE (consulter les sections Posologie et
Administration et Surdosage).
Populations particulières
Femmes enceintes
L’innocuité et l’efficacité de NPLATE chez les femmes enceintes n’ont pas été établies.
NPLATE ne doit pas être utilisé durant la grossesse sauf si les avantages escomptés du
traitement pour la mère l’emportent sur les risques qu’il pourrait comporter pour le fœtus.
Des études chez l’animal ont montré une toxicité pour la reproduction, comme une migration à
travers la membrane placentaire et un accroissement du nombre de plaquettes chez les fœtus du
rat.
Nous invitons les femmes qui deviennent enceintes pendant le traitement par NPLATE à
s'inscrire au Programme de surveillance des grossesses d'Amgen. Pour l'inscription, les patientes
ou leur médecin doivent composer le 1-866-512-6436.
Femmes qui allaitent
Il n’a pas été établi si NPLATE passe ou non dans le lait maternel humain. Toutefois, son
excrétion est probable, et les risques pour le nourrisson ne peuvent pas être exclus. Étant donné
que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel humain, il faut donc faire
preuve de prudence lorsque NPLATE est administré à une femme qui allaite. Comme NPLATE
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est associé à un risque d’effets indésirables graves chez le nourrisson, la femme qui allaite et son
médecin doivent prendre une décision en tenant compte de l’ensemble des bienfaits et des
risques relatifs de NPLATE tant pour la mère que pour le nourrisson.
Nous invitons les femmes qui allaitent pendant le traitement par NPLATE à s’inscrire au
Programme de surveillance de l’allaitement d’Amgen. Pour l’inscription, les patientes ou leur
médecin doivent composer le 1-866-512-6436.
Enfants
L’innocuité et l’efficacité de NPLATE chez les enfants (< 18 ans) n’ont pas été établies. Dans
une étude exploratoire de détermination de la dose de phases I et II réalisée chez 22 enfants
(17 traités par NPLATE et 5 ayant reçu le placebo), le profil d'innocuité s'est révélé semblable à
celui de la population adulte durant la période de traitement de 12 semaines. Toutefois, des
saignements se sont produits chez 12 sujets (70,6 %) du groupe traité par NPLATE contre
2 sujets (40,0 %) du groupe placebo. Un patient du groupe ayant reçu NPLATE a subi
3 événements de saignement modéré (grade 2 de l'échelle CTCAE [Common Terminology
Criteria for Adverse Events]) (épistaxis, contusion, pétéchies). Les saignements signalés par les
autres patients étaient légers (grade 1 de l'échelle CTCAE). Dans le groupe placebo, tous les
saignements se sont produits lorsque le nombre de plaquettes était < 30 x 109/L. Dans le groupe
NPLATE, la majorité des saignements indésirables se sont produits durant les 6 premières
semaines de la période de traitement, et la plupart des événements (14 sur 17) sont survenus en
corrélation avec une numération plaquettaire < 30 x 109/L; aucun événement hémorragique ne
s'est produit lorsque le nombre de plaquettes était ≥ 50 x 109/L. Ces résultats doivent être
interprétés avec prudence étant donné la taille restreinte de l'échantillon.
Personnes âgées
Des 630 patients adultes ayant reçu NPLATE au cours des essais cliniques sur le PTI, 171
(27 %) étaient âgés de 65 ans ou plus et 78 (12 %) avaient 75 ans ou plus. Comme le nombre de
personnes âgées évaluées a été peu élevé, il n’est pas possible de tirer de conclusions définitives
quant aux effets de l’âge sur l’efficacité ou l’innocuité du médicament.
Insuffisance hépatique
Peu d’études ont été réalisées chez des patients atteints d’une insuffisance hépatique; c’est
pourquoi NPLATE doit être utilisé avec prudence chez ce groupe de patients.
Insuffisance rénale
Peu d’études ont été réalisées chez des patients atteints d’une insuffisance rénale; c’est pourquoi
NPLATE doit être utilisé avec prudence chez ce groupe de patients.
EFFETS INDÉSIRABLES
Aperçu des effets indésirables du médicament
Il y a un risque de récidive de la thrombocytopénie après l’arrêt du traitement par NPLATE
(romiplostim). Il faut donc assurer un suivi étroit pour détecter la diminution du nombre de
plaquettes et mettre en œuvre les mesures thérapeutiques appropriées afin d’éviter une
Monographie de NPLATE
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hémorragie. Une augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse a été observée chez
certains patients atteints de PTI traités par NPLATE. Ce phénomène peut être soupçonné en
présence de modifications morphologiques des cellules du sang périphérique et confirmé au
moyen d’une biopsie de la moelle osseuse. Un nombre de plaquettes supérieur à la normale étant
associé à un risque théorique de complications thrombotiques et thromboemboliques, il
commande un ajustement de la dose conformément aux lignes directrices établies (consulter la
section Mises en garde et précautions : Complications thrombotiques et thromboemboliques).
Au cours des essais de phase III contrôlés par placebo, les effets indésirables les plus fréquents
ont été la céphalée, l’arthralgie, les étourdissements, l’insomnie, la myalgie, la douleur aux
extrémités, la douleur abdominale, la douleur aux épaules, la dyspepsie et la paresthésie.
Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques
Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets
indésirables observés peuvent ne pas refléter ceux observés en pratique et ne doivent pas être
comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre médicament.
Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés des essais cliniques
s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments et pour
l’approximation des taux.
Les effets indésirables graves associés à NPLATE qui ont été relevés dans le cadre des essais
cliniques ont été le dépôt de réticuline dans la moelle osseuse et l’aggravation de la
thrombocytopénie après l’arrêt du traitement par NPLATE.
Les données ci-dessous proviennent des 630 patients adultes atteints de PTI chronique et âgés de
18 à 93 ans qui ont été exposés à NPLATE et dont 60 % étaient des femmes. NPLATE a fait
l’objet de 2 essais à double insu, contrôlés par placebo et à répartition aléatoire. Les essais
s’appuyaient tous deux sur une méthodologie identique, sauf pour ce qui est du type de patient :
les patients de l’essai S1 (Tableau 1 et Tableau 3) n’avaient pas subi de splénectomie, alors que
les patients de l’essai S2 (Tableau 2 et Tableau 4) avaient subi cette intervention. Les données
présentées incluent aussi les données d’un essai ouvert à long terme comportant un seul groupe
de traitement.
Au cours des essais contrôlés par placebo, la céphalée a été l’effet indésirable le plus
fréquemment signalé. Chez les patients non splénectomisés, des céphalées ont été signalées par
26 % des patients recevant NPLATE et 30 % des patients recevant le placebo. Chez les patients
splénectomisés, des céphalées ont été signalées par 43 % des patients recevant NPLATE et 33 %
des patients recevant le placebo. Les céphalées ont été généralement d’intensité légère à
modérée.
Effets indésirables survenus au cours des essais de phase III contrôlés par placebo portant
sur le PTI et l’administration de NPLATE (essais S1 et S2)
Le Tableau 1 et le Tableau 2 présentent les effets indésirables observés dans le cadre des 2 essais
de phase III contrôlés par placebo (essai S1 et essai S2; N = 125) à une fréquence ≥ 1 %. La
majorité de ces effets indésirables ont été d’intensité légère à modérée. Le Tableau 3 et le
Tableau 4 présentent les événements indésirables dont l’incidence varie de ≥ 2 % (NPLATE c.
placebo) entre les sujets non splénectomisés (essai S1) et les sujets splénectomisés (essai S2).
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Tableau 1. Effets indésirables du médicament observés à une fréquence ≥ 1 % durant
l'essai S1 (patients non splénectomisés)
CLASSIFICATION PAR APPAREIL, SYSTÈME ET ORGANE
Terme privilégié
Placebo
(N = 20)
n (%)
NPLATE
(N = 42)
n (%)
Nombre de sujets ayant signalé au moins 1 des effets indésirables suivants
10 (50,0)
29 (69,0)
TROUBLES MUSCULOSQUELETTIQUES ET DU TISSU CONJONCTIF
Arthralgie
Douleur aux extrémités
Douleur à l'épaule
Myalgie
7 (35,0)
5 (25,0)
2 (10,0)
0 (0,0)
1 (5,0)
18 (42,9)
10 (23,8)
8 (19,0)
5 (11,9)
3 (7,1)
TROUBLES DU SYSTÈME NERVEUX
Céphalée
Étourdissements
Paresthésie
6 (30,0)
6 (30,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
17 (40,5)
11 (26,2)
7 (16,7)
2 (4,8)
TROUBLES GASTRO-INTESTINAUX
Douleur abdominale
Dyspepsie
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
7 (16,7)
5 (11,9)
2 (4,8)
TROUBLES PSYCHIATRIQUES
Insomnie
2 (10,0)
2 (10,0)
5 (11,9)
5 (11,9)
* Remarque : Parmi les patients affectés au hasard au groupe placebo dans l'essai S1 (212), 1 a en fait reçu NPLATE et est inclus
dans le groupe NPLATE.
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Tableau 2. Effets indésirables du médicament observés à une fréquence ≥ 1 % durant
l'essai S2 (patients splénectomisés)
a
CLASSIFICATION PAR APPAREIL, SYSTÈME ET ORGANE
Terme privilégié
Placebo
(N = 21)
n (%)
NPLATE
(N = 42)
n (%)
Nombre de sujets ayant signalé au moins 1 des effets indésirables suivants
9 (42,9)
32 (76,2)
TROUBLES DU SYSTÈME NERVEUX
Céphalée
Étourdissements
Paresthésie
7 (33,3)
7 (33,3)
0 (0,0)
0 (0,0)
21 (50,0)
18 (42,9)
7 (16,7)
3 (7,1)
TROUBLES MUSCULOSQUELETTIQUES ET DU TISSU CONJONCTIF
Arthralgie
Myalgie
Douleur aux extrémités
Douleur à l'épaule
3 (14,3)
3 (14,3)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
17 (40,5)
12 (28,6)
9 (21,4)
3 (7,1)
2 (4,8)
TROUBLES PSYCHIATRIQUES
Insomnie
1 (4,8)
1 (4,8)
8 (19,0)
8 (19,0)
TROUBLES GASTRO-INTESTINAUX
Douleur abdominale
Dyspepsie
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
7 (16,7)
4 (9,5)
4 (9,5)
TROUBLES SANGUINS ET LYMPHATIQUES
Trouble médullairea
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (2,4)
1 (2,4)
La fréquence réelle est inconnue étant donné que les biopsies de la moelle osseuse n'ont pas été effectuées de façon
systématique; voir la section Mises en garde et précautions - Augmentation de la réticuline dans la moelle osseuse.
Monographie de NPLATE
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Tableau 3. Événements indésirables survenus durant l’essai S1 à une fréquence
différant d’au moins 2 % (NPLATE c. placebo) (patients non splénectomisés)
CLASSIFICATION PAR APPAREIL, SYSTÈME ET ORGANE
Terme privilégié
Placebo
(N = 20)
n (%)
NPLATE
(N = 42)
n (%)
Nombre de sujets ayant signalé au moins 1 des événements indésirables suivants
7 (35,0)
40 (95,2)
TROUBLES GASTRO-INTESTINAUX
Nausée
Saignement gingival
Douleur abdominale
Dyspepsie
Flatulence
Fissure anale
Constipation
Gastrite
Hémorragie gastro-intestinale
Hématochézie
Hernie hiatale
Hémorragie labiale
Hernie ombilicale
2 (10,0)
2 (10,0)
1 (5,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
19 (45,2)
6 (14,3)
5 (11,9)
5 (11,9)
2 (4,8)
2 (4,8)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES MUSCULOSQUELETTIQUES ET DU TISSU CONJONCTIF
Douleur aux extrémités
Dorsalgie
Douleur à l'épaule
Myalgie
Arthrite
Douleur osseuse
Coccydynie
Raideur articulaire
Faiblesse musculaire
Douleur thoracique musculosquelettique
Douleur musculosquelettique
Raideur musculosquelettique
Tendinite
3 (15,0)
2 (10,0)
1 (5,0)
0 (0,0)
1 (5,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
18 (42,9)
8 (19,0)
6 (14,3)
5 (11,9)
3 (7,1)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES RESPIRATOIRES, THORACIQUES ET MÉDIASTINAUX
Épistaxis
Sinusite allergique
Dysphonie
Dyspnée à l’effort
Hémoptysie
Épanchement pleural
3 (15,0)
3 (15,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
14 (33,3)
11 (26,2)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
INFECTIONS ET INFESTATIONS
Infection des voies respiratoires supérieures
Infection à Herpes simplex
Conjonctivite infectieuse
Carie dentaire
Otite
Gastro-entérite virale
Mycose génitale
Infection buccale
Infection virale
2 (10,0)
2 (10,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
13 (31,0)
6 (14,3)
2 (4,8)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
Monographie de NPLATE
Page 12 de 76
Tableau 3. Événements indésirables survenus durant l’essai S1 à une fréquence
différant d’au moins 2 % (NPLATE c. placebo) (patients non splénectomisés)
Placebo
(N = 20)
n (%)
NPLATE
(N = 42)
n (%)
TROUBLES DU SYSTÈME NERVEUX
Étourdissements
Dysarthrie
Paresthésie
Sensation de brûlure
Accident vasculaire cérébral
Hémorragie intracrânienne
Léthargie
Sciatique
Céphalée due à la sinusite
Tremblements
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
13 (31,0)
7 (16,7)
2 (4,8)
2 (4,8)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES GÉNÉRAUX ET AFFECTIONS AU POINT D’ADMINISTRATION
Ecchymose au point d'injection
Douleur thoracique
Affection pseudogrippale
Gêne au point d'injection
Douleur au point d’injection
Douleur thoracique non cardiaque
Œdème périphérique
1 (5,0)
1 (5,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
9 (21,4)
5 (11,9)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
LÉSIONS, INTOXICATIONS ET COMPLICATIONS LIÉES À UNE
INTERVENTION
Excoriation
Traumatisme crânien
Claquage musculaire
Accident de la route
Éraflure
Fracture du sternum
Brûlure thermique
Plaie
0 (0,0)
7 (16,7)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
3 (7,1)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES DE LA PEAU ET DES TISSUS SOUS-CUTANÉS
Prurit
Érythème
Hypotrichose
Coloration anormale de la peau
Peau chaude
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
7 (16,7)
3 (7,1)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES RÉNAUX ET URINAIRES
Hydronéphrose
Douleur vésicale
Pollakiurie
Sténose des artères rénales
Retard de la miction
Anomalie de l'urine
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
6 (14,3)
2 (4,8)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES SANGUINS ET LYMPHATIQUES
Anémie
Splénomégalie
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
5 (11,9)
3 (7,1)
2 (4,8)
CLASSIFICATION PAR APPAREIL, SYSTÈME ET ORGANE
Terme privilégié
Monographie de NPLATE
Page 13 de 76
Tableau 3. Événements indésirables survenus durant l’essai S1 à une fréquence
différant d’au moins 2 % (NPLATE c. placebo) (patients non splénectomisés)
Placebo
(N = 20)
n (%)
NPLATE
(N = 42)
n (%)
TROUBLES OCULAIRES
Prurit oculaire
Kératoconjonctivite sèche
Vision trouble
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
3 (7,1)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES PSYCHIATRIQUES
Dépression
Confusion
Idées suicidaires
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
3 (7,1)
2 (4,8)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES VASCULAIRES
Bouffées de chaleur
Hypertension
Crise hypertensive
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
3 (7,1)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
EXAMENS
Hausse de la tension artérielle
Bruit carotidien
Gain pondéral
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
2 (4,8)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES DU MÉTABOLISME ET DE LA NUTRITION
Diabète
Augmentation de l’appétit
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
2 (4,8)
1 (2,4)
1 (2,4)
NÉOPLASMES BÉNINS, MALINS ET NON PRÉCISÉS (Y COMPRIS KYSTES
ET POLYPES)
Lymphome à cellules B
Carcinome basocellulaire
0 (0,0)
2 (4,8)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES CARDIAQUES
Épanchement péricardique
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES DE L’OREILLE ET DU LABYRINTHE
Congestion auriculaire
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES ENDOCRINIENS
Hypothyroïdie
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES HÉPATOBILIAIRES
Stéatose hépatique
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
Hypersensibilité
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (2,4)
1 (2,4)
CLASSIFICATION PAR APPAREIL, SYSTÈME ET ORGANE
Terme privilégié
Monographie de NPLATE
Page 14 de 76
Tableau 4. Événements indésirables survenus durant l'essai S2 à une fréquence
différant d’au moins 2 % (NPLATE c. placebo) (patients splénectomisés)
CLASSIFICATION PAR APPAREIL, SYSTÈME ET ORGANE
Terme privilégié
Placebo
(N = 21)
n (%)
NPLATE
(N = 42)
n (%)
Nombre de sujets ayant signalé au moins 1 des événements indésirables suivants
18 (85,7)
42 (100,0)
TROUBLES GÉNÉRAUX ET AFFECTIONS AU POINT D’ADMINISTRATION
Fatigue
Douleur
Pyrexie
Œdème périphérique
Asthénie
Douleur au point d’injection
Ecchymose au point d'injection
Frissons
Œdème
Œdème facial
Affection pseudogrippale
Enflure au point d'injection
8 (38,1)
5 (23,8)
2 (9,5)
0 (0,0)
2 (9,5)
1 (4,8)
1 (4,8)
1 (4,8)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
27 (64,3)
13 (31,0)
6 (14,3)
6 (14,3)
5 (11,9)
5 (11,9)
4 (9,5)
3 (7,1)
3 (7,1)
2 (4,8)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES DU SYSTÈME NERVEUX
Céphalée
Étourdissements
Paresthésie
Migraine
Trouble de l’attention
Dysgueusie
Hypoesthésie
Absence épileptique (petit mal)
Hyperactivité psychomotrice
Syncope
Céphalée de tension
Anomalie du champ visuel
7 (33,3)
7 (33,3)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
25 (59,5)
18 (42,9)
7 (16,7)
3 (7,1)
2 (4,8)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES MUSCULOSQUELETTIQUES ET DU TISSU CONJONCTIF
Arthralgie
Myalgie
Spasmes musculaires
Douleur thoracique musculosquelettique
Douleur aux extrémités
Douleur osseuse
Faiblesse musculaire
Douleur à l'épaule
Protrusion d’un disque intervertébral
Raideur musculosquelettique
Tendinite
5 (23,8)
3 (14,3)
0 (0,0)
2 (9,5)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
25 (59,5)
12 (28,6)
9 (21,4)
5 (11,9)
3 (7,1)
3 (7,1)
2 (4,8)
2 (4,8)
2 (4,8)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES GASTRO-INTESTINAUX
Diarrhée
Nausée
Vésicules sur la muqueuse buccale
Vomissements
Douleur abdominale
Dyspepsie
5 (23,8)
2 (9,5)
2 (9,5)
2 (9,5)
1 (4,8)
0 (0,0)
0 (0,0)
24 (57,1)
9 (21,4)
5 (11,9)
5 (11,9)
4 (9,5)
4 (9,5)
4 (9,5)
Monographie de NPLATE
Page 15 de 76
Tableau 4. Événements indésirables survenus durant l'essai S2 à une fréquence
différant d’au moins 2 % (NPLATE c. placebo) (patients splénectomisés)
CLASSIFICATION PAR APPAREIL, SYSTÈME ET ORGANE
Terme privilégié
Douleur abdominale haute
Hématochézie
Stomatite aphteuse
Mauvaise haleine
Constipation
Vésicule labiale
Hémorragie buccale
Hémorragie rectale
Malaise gastrique
Coloration anormale des dents
Placebo
(N = 21)
n (%)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
NPLATE
(N = 42)
n (%)
2 (4,8)
2 (4,8)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
INFECTIONS ET INFESTATIONS
Infection des voies respiratoires supérieures
Grippe
Infection virale des voies respiratoires supérieures
Bronchite
Candidose
Acarodermatite
Appendicite
Teigne sur le corps
Cellulite
Mycose
Gastroentérite
Infection gastro-intestinale
Infection à Herpes simplex
Candidose orale
Pharyngite
Infection cutanée
Infection dentaire
Infection virale
Mycose vulvovaginale
4 (19,0)
3 (14,3)
1 (4,8)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
22 (52,4)
8 (19,0)
3 (7,1)
3 (7,1)
2 (4,8)
2 (4,8)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES RESPIRATOIRES, THORACIQUES ET MÉDIASTINAUX
Épistaxis
Toux
Douleur pharyngolaryngée
Rhinite allergique
Hémoptysie
Congestion nasale
Syndrome d'apnée du sommeil
Sinusite allergique
Sécheresse de la gorge
Dysphonie
Hypersécrétion des sinus paranasaux
Épanchement pleural
Coloration anormale des expectorations
8 (38,1)
7 (33,3)
3 (14,3)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
21 (50,0)
16 (38,1)
7 (16,7)
6 (14,3)
3 (7,1)
2 (4,8)
2 (4,8)
2 (4,8)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES DE LA PEAU ET DES TISSUS SOUS-CUTANÉS
Alopécie
Acné
1 (4,8)
1 (4,8)
0 (0,0)
13 (31,0)
3 (7,1)
2 (4,8)
Monographie de NPLATE
Page 16 de 76
Tableau 4. Événements indésirables survenus durant l'essai S2 à une fréquence
différant d’au moins 2 % (NPLATE c. placebo) (patients splénectomisés)
CLASSIFICATION PAR APPAREIL, SYSTÈME ET ORGANE
Terme privilégié
Hémorragie cutanée
Œdème angioneurotique
Kyste dermique
Sécheresse de la peau
Croissance anormale des poils
Trouble unguéal
Réaction de photosensibilité
Prurigo
Éruption papuleuse
Lésion cutanée
Odeur anormale de la peau
Placebo
(N = 21)
n (%)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
NPLATE
(N = 42)
n (%)
2 (4,8)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
LÉSIONS, INTOXICATIONS ET COMPLICATIONS LIÉES À UNE INTERVENTION
Contusion
Excoriation
Chute
Lésion des tissus mous
Lésion à la langue
Plaie
3 (14,3)
3 (14,3)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
12 (28,6)
8 (19,0)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES PSYCHIATRIQUES
Insomnie
Cauchemar
Tentative de suicide
1 (4,8)
1 (4,8)
0 (0,0)
0 (0,0)
9 (21,4)
8 (19,0)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES VASCULAIRES
Hématome
Bouffées vasomotrices
Bouffées de chaleur
Embolie périphérique
Ischémie périphérique
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
8 (19,0)
4 (9,5)
2 (4,8)
2 (4,8)
1 (2,4)
1 (2,4)
EXAMENS
Gain pondéral
Hausse de la tension artérielle
Hausse du taux d'alanine aminotransférase
Hausse du taux d’aspartate aminotransférase
Accélération de la fréquence cardiaque
Positivité pour les anticorps de l’hépatite C
Perte pondérale
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
7 (16,7)
3 (7,1)
2 (4,8)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES DE L’APPAREIL REPRODUCTEUR ET DES SEINS
Ménorragie
Métrorragie
Dysménorrhée
Gynécomastie
Hémorragie postménopausique
Polype utérin
Hémorragie vaginale
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
7 (16,7)
2 (4,8)
2 (4,8)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
Monographie de NPLATE
Page 17 de 76
Tableau 4. Événements indésirables survenus durant l'essai S2 à une fréquence
différant d’au moins 2 % (NPLATE c. placebo) (patients splénectomisés)
Placebo
(N = 21)
n (%)
NPLATE
(N = 42)
n (%)
TROUBLES OCULAIRES
Larmoiement accru
Hyperémie oculaire
Hémorragie sclérotique
Trouble visuel
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
5 (11,9)
2 (4,8)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES SANGUINS ET LYMPHATIQUES
Thrombocytopénie
Trouble médullaire
Purpura thrombocytopénique idiopathique
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
4 (9,5)
2 (4,8)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES DU MÉTABOLISME ET DE LA NUTRITION
Déshydratation
Hypokaliémie
Hypovolémie
Carence en vitamine B 12
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
4 (9,5)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES CARDIAQUES
Angine de poitrine
Insuffisance cardiaque congestive
Extrasystoles
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
3 (7,1)
2 (4,8)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES DE L’OREILLE ET DU LABYRINTHE
Hémorragie à l’oreille
Acouphène
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
2 (4,8)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
Hypersensibilité
Allergie saisonnière
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
2 (4,8)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES ENDOCRINIENS
Goitre
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (2,4)
1 (2,4)
TROUBLES HÉPATOBILIAIRES
Lithiase biliaire
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (2,4)
1 (2,4)
CLASSIFICATION PAR APPAREIL, SYSTÈME ET ORGANE
Terme privilégié
Essai de prolongation à long terme sur le PTI (essai S4)
Une analyse a été effectuée sur des sujets ayant mené à terme un essai sur le PTI (8 essais en
tout) avant de s’engager dans l’essai de prolongation ouvert 20030213. Au total, 292 sujets
adultes ont été sélectionnés et 291 sujets adultes ont reçu au moins 1 dose de NPLATE. La durée
médiane de la participation à l’essai pour les 291 sujets adultes faisant l’objet de l’analyse de
l’innocuité a été de 78 semaines (écart type : 72,7 semaines; plage de 1 à 277 semaines).
Les événements indésirables dont l’incidence était ≥ 10 % sont la céphalée (37,5 %), la
rhinopharyngite (34,4 %), la fatigue (32,0 %), les contusions (30,6 %), les infections des voies
respiratoires supérieures (26,1 %), la diarrhée (25,1 %), l'épistaxis (25,1 %), la toux (24,1 %), la
nausée (24,1 %), l'arthralgie (23,7 %), la douleur aux extrémités (19,2 %), les pétéchies (18,9 %),
Monographie de NPLATE
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la dorsalgie (18,6 %), les étourdissements (17,5 %), la douleur oropharyngée (17,2 %), les
éruptions cutanées (15,8 %), les vomissements (15,8 %), le saignement gingival (15,5 %),
l'insomnie (14,1 %), l’œdème périphérique (14,1 %), l'hématome (13,1 %), la pyrexie (13,1 %),
la sinusite (13,1 %), l'infection des voies urinaires (12,4 %), la myalgie (12,0 %), la douleur
abdominale (11,7 %), le purpura thrombocytopénique idiopathique (11,7 %), la
thrombocytopénie (11,3 %), la douleur (11,0 %) et la congestion nasale (10,3 %). Des
événements indésirables graves ont été observés chez 117 sujets adultes (40,2 %). Des
événements indésirables ayant mené au retrait de l’étude ont été observés chez 23 sujets adultes
(7,9 %).
Dix-huit événements thrombotiques ou thromboemboliques graves ont été signalés chez 14 des
291 sujets (4,8 %). Des événements thrombotiques ou thromboemboliques ont été signalés chez
19 sujets adultes (6,5 %). Des cas de fibrose ou de présence de réticuline dans la moelle osseuse
ont été signalés chez 9 sujets. De plus, des cas de réticuline dans la moelle osseuse ont été notés
dans les rapports sur les événements indésirables manifestés par 5 autres sujets. Une atteinte
rénale a été signalée chez 10 sujets adultes (3,4 %). Seize sujets adultes sont morts au cours de
cette étude. Deux événements mortels, 1 cas d'infarctus du myocarde et 1 cas d'angine de poitrine
instable, ont été considérés comme liés au traitement. Dans les deux cas, les sujets présentaient
des facteurs de risque préexistants de ces événements fatals. Huit des 16 décès étaient dus à des
événements cardiaques. Quarante sujets (13,7 %) ont subi des événements indésirables de nature
cardiaque. Toutefois, il n'y a pas suffisamment de données pour conclure à un lien de causalité
entre le traitement par NPLATE et le risque de trouble cardiaque et d'aggravation des troubles
préexistants.
Le Tableau 5, le Tableau 6, le Tableau 7 et le Tableau 8 portent sur l’essai de prolongation à long
terme sur le PTI et présentent, respectivement : les effets indésirables du médicament dont
l’incidence est ≥ 1 %; les événements indésirables dont l’incidence est ≥ 2 %; l’incidence des
événements indésirables graves; et les événements indésirables ayant mené au retrait de l’étude.
Monographie de NPLATE
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Tableau 5. Effets indésirables du médicament ayant une fréquence ≥ 1 % dans l'essai S4
(population adulte)
CLASSIFICATION PAR APPAREIL, SYSTÈME ET ORGANE
Terme privilégié
NPLATE
(N = 291)
n (%)
Nombre de sujets ayant signalé au moins 1 des effets indésirables suivants
195 (67,0)
TROUBLES DU SYSTÈME NERVEUX
Céphalée
Étourdissements
Paresthésie
134 (46,0)
109 (37,5)
51 (17,5)
28 (9,6)
TROUBLES MUSCULOSQUELETTIQUES ET DU TISSU CONJONCTIF
Arthralgie
Douleur aux extrémités
Myalgie
116 (39,9)
69 (23,7)
56 (19,2)
35 (12,0)
TROUBLES GASTRO-INTESTINAUX
Douleur abdominale
Dyspepsie
49 (16,8)
34 (11,7)
20 (6,9)
TROUBLES PSYCHIATRIQUES
Insomnie
41 (14,1)
41 (14,1)
TROUBLES SANGUINS ET LYMPHATIQUES
Trouble médullaire
Monographie de NPLATE
5 (1,7)
5 (1,7)
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Tableau 6. Événements indésirables ayant une fréquence ≥ 2 % dans l'essai S4
(population adulte)
CLASSIFICATION PAR APPAREIL, SYSTÈME ET ORGANE
Terme privilégié
NPLATE
(N = 291)
n (%)
Nombre de sujets ayant signalé au moins 1 des événements indésirables suivants
278 (95,5)
INFECTIONS ET INFESTATIONS
Rhinopharyngite
Infection des voies respiratoires supérieures
Sinusite
Infection des voies urinaires
Bronchite
Grippe
Gastroentérite
Pharyngite
Pneumonie
Otite
Infection des voies respiratoires
Rhinite
Cellulite
Zona
Abcès dentaire
Infection dentaire
Infection virale des voies respiratoires supérieures
Cystite
Infection de l’œil
Infection à Helicobacter
Laryngite
Herpès oral
202 (69,4)
100 (34,4)
76 (26,1)
38 (13,1)
36 (12,4)
24 (8,2)
23 (7,9)
14 (4,8)
14 (4,8)
12 (4,1)
11 (3,8)
11 (3,8)
11 (3,8)
10 (3,4)
9 (3,1)
9 (3,1)
8 (2,7)
7 (2,4)
6 (2,1)
6 (2,1)
6 (2,1)
6 (2,1)
6 (2,1)
TROUBLES GASTRO-INTESTINAUX
Diarrhée
Nausée
Vomissements
Saignement gingival
Douleur abdominale
Constipation
Douleur abdominale haute
Hémorragie buccale
Dyspepsie
Malaise abdominal
Mal de dents
Hémorragie rectale
Distension abdominale
Stomatite
170 (58,4)
73 (25,1)
70 (24,1)
46 (15,8)
45 (15,5)
34 (11,7)
26 (8,9)
22 (7,6)
22 (7,6)
20 (6,9)
17 (5,8)
17 (5,8)
12 (4,1)
9 (3,1)
9 (3,1)
Monographie de NPLATE
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Tableau 6. Événements indésirables ayant une fréquence ≥ 2 % dans l'essai S4
(population adulte)
CLASSIFICATION PAR APPAREIL, SYSTÈME ET ORGANE
Terme privilégié
Hémorroïdes
Douleur abdominale basse
Hémorragie gastro-intestinale
Reflux gastro-œsophagien
NPLATE
(N = 291)
n (%)
7 (2,4)
6 (2,1)
6 (2,1)
6 (2,1)
TROUBLES MUSCULOSQUELETTIQUES ET DU TISSU CONJONCTIF
Arthralgie
Douleur aux extrémités
Dorsalgie
Myalgie
Douleur musculosquelettique
Spasmes musculaires
Œdème articulaire
Arthrite
Douleur thoracique musculosquelettique
Arthrose
Douleur osseuse
Raideur musculosquelettique
Douleur cervicale
Douleur au flanc
163 (56,0)
69 (23,7)
56 (19,2)
54 (18,6)
35 (12,0)
29 (10,0)
28 (9,6)
16 (5,5)
13 (4,5)
10 (3,4)
10 (3,4)
9 (3,1)
8 (2,7)
7 (2,4)
6 (2,1)
TROUBLES RESPIRATOIRES, THORACIQUES ET MÉDIASTINAUX
Épistaxis
Toux
Douleur oropharyngée
Congestion nasale
Rhinorrhée
Dyspnée
Vésicules dans l'oropharynx
Dyspnée à l’effort
Congestion des voies respiratoires
Congestion sinusale
Asthme
Dysphonie
Trouble respiratoire
Irritation de la gorge
160 (55,0)
73 (25,1)
70 (24,1)
50 (17,2)
30 (10,3)
26 (8,9)
24 (8,2)
20 (6,9)
11 (3,8)
9 (3,1)
9 (3,1)
7 (2,4)
7 (2,4)
6 (2,1)
6 (2,1)
TROUBLES DU SYSTÈME NERVEUX
Céphalée
Étourdissements
Paresthésie
Migraine
154 (52,9)
109 (37,5)
51 (17,5)
28 (9,6)
16 (5,5)
Monographie de NPLATE
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Tableau 6. Événements indésirables ayant une fréquence ≥ 2 % dans l'essai S4
(population adulte)
CLASSIFICATION PAR APPAREIL, SYSTÈME ET ORGANE
Terme privilégié
Hypoesthésie
Céphalée due à la sinusite
Sciatique
Tremblements
Léthargie
Neuropathie périphérique
Somnolence
NPLATE
(N = 291)
n (%)
12 (4,1)
10 (3,4)
9 (3,1)
9 (3,1)
7 (2,4)
7 (2,4)
6 (2,1)
TROUBLES GÉNÉRAUX ET AFFECTIONS AU POINT D’ADMINISTRATION
Fatigue
Œdème périphérique
Pyrexie
Douleur
Asthénie
Douleur thoracique
Hématome au point d’injection
Frissons
Douleur au point d'injection
Malaise thoracique
Affection pseudogrippale
Hémorragie des muqueuses
Malaise
Œdème
153 (52,6)
93 (32,0)
41 (14,1)
38 (13,1)
32 (11,0)
23 (7,9)
17 (5,8)
15 (5,2)
12 (4,1)
12 (4,1)
9 (3,1)
9 (3,1)
7 (2,4)
6 (2,1)
6 (2,1)
TROUBLES DE LA PEAU ET DES TISSUS SOUS-CUTANÉS
Pétéchies
Éruption cutanée
Ecchymose
Prurit
Hématome cutané
Lésion cutanée
Urticaire
Érythème
Purpura
Eczéma
Dermatite
Psoriasis
Acné
Alopécie
Hyperhidrose
Enflure de la face
148 (50,9)
55 (18,9)
46 (15,8)
26 (8,9)
23 (7,9)
19 (6,5)
18 (6,2)
13 (4,5)
12 (4,1)
12 (4,1)
11 (3,8)
7 (2,4)
7 (2,4)
6 (2,1)
6 (2,1)
6 (2,1)
6 (2,1)
Monographie de NPLATE
Page 23 de 76
Tableau 6. Événements indésirables ayant une fréquence ≥ 2 % dans l'essai S4
(population adulte)
CLASSIFICATION PAR APPAREIL, SYSTÈME ET ORGANE
Terme privilégié
NPLATE
(N = 291)
n (%)
LÉSIONS, INTOXICATIONS ET COMPLICATIONS LIÉES À UNE INTERVENTION
Contusion
Chute
Lacération de la peau
Douleur liée à une intervention
Entorse
Excoriation
Traumatisme oculaire
Plaie
Morsure d’arthropode
Brûlure thermique
125 (43,0)
89 (30,6)
19 (6,5)
18 (6,2)
17 (5,8)
11 (3,8)
10 (3,4)
7 (2,4)
7 (2,4)
6 (2,1)
6 (2,1)
TROUBLES SANGUINS ET LYMPHATIQUES
Purpura thrombocytopénique idiopathique
Thrombocytopénie
Anémie
67 (23,0)
34 (11,7)
33 (11,3)
19 (6,5)
TROUBLES VASCULAIRES
Hématome
Hypertension
Hémorragie
Bouffées de chaleur
65 (22,3)
38 (13,1)
17 (5,8)
11 (3,8)
7 (2,4)
TROUBLES PSYCHIATRIQUES
Insomnie
Anxiété
Dépression
64 (22,0)
41 (14,1)
22 (7,6)
19 (6,5)
TROUBLES OCULAIRES
Hémorragie conjonctivale
Conjonctivite
Hyperémie oculaire
Vision brouillée
Déficience visuelle
Sécheresse oculaire
Douleur oculaire
41 (14,1)
8 (2,7)
8 (2,7)
8 (2,7)
8 (2,7)
7 (2,4)
6 (2,1)
6 (2,1)
TROUBLES DU MÉTABOLISME ET DE LA NUTRITION
Perte d'appétit
Déshydratation
Hypokaliémie
Hyperglycémie
35 (12,0)
15 (5,2)
9 (3,1)
9 (3,1)
6 (2,1)
Monographie de NPLATE
Page 24 de 76
Tableau 6. Événements indésirables ayant une fréquence ≥ 2 % dans l'essai S4
(population adulte)
CLASSIFICATION PAR APPAREIL, SYSTÈME ET ORGANE
Terme privilégié
NPLATE
(N = 291)
n (%)
TROUBLES DE L’APPAREIL REPRODUCTEUR ET DES SEINS
Ménorragie
Hémorragie vaginale
28 (9,6)
14 (4,8)
14 (4,8)
TROUBLES DU SYSTÈME IMMUNITAIRE
Allergie saisonnière
Hypersensibilité
27 (9,3)
16 (5,5)
12 (4,1)
TROUBLES DE L’OREILLE ET DU LABYRINTHE
Mal d'oreille
Acouphène
Vertiges
26 (8,9)
13 (4,5)
9 (3,1)
9 (3,1)
TROUBLES CARDIAQUES
Insuffisance cardiaque congestive
Palpitations
Tachycardie
20 (6,9)
7 (2,4)
7 (2,4)
7 (2,4)
EXAMENS
Baisse de la numération plaquettaire
Perte pondérale
Gain pondéral
20 (6,9)
8 (2,7)
6 (2,1)
6 (2,1)
TROUBLES RÉNAUX ET URINAIRES
Dysurie
Pollakiurie
20 (6,9)
15 (5,2)
8 (2,7)
INTERVENTIONS CHIRURGICALES ET MÉDICALES
Extraction dentaire
11 (3,8)
11 (3,8)
NÉOPLASMES BÉNINS, MALINS ET NON PRÉCISÉS (Y COMPRIS KYSTES ET POLYPES)
Carcinome basocellulaire
6 (2,1)
6 (2,1)
Monographie de NPLATE
Page 25 de 76
Tableau 7. Fréquence des événements indésirables graves dans l'essai S4
(population adulte)
CLASSIFICATION PAR APPAREIL, SYSTÈME ET ORGANE
Terme privilégié
NPLATE
(N = 291)
n (%)
Nombre de sujets ayant signalé au moins 1 des événements indésirables graves suivants
117 (40,2)
TROUBLES SANGUINS ET LYMPHATIQUES
Thrombocytopénie
Purpura thrombocytopénique idiopathique
Trouble médullaire
Anémie
Bicytopénie
Myélofibrose (réticuline)
Syndrome d'Evans
Anémie hémolytique
Leucocytose
Neutropénie
33 (11,3)
23 (7,9)
7 (2,4)
4 (1,4)
3 (1,0)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
INFECTIONS ET INFESTATIONS
Pneumonie
Bronchite
Cellulite
Appendicite
Infection liée à un cathéter
Urosepsie
Abcès anal
Bactériémie
Candidose
Bactériémie sur cathéter
Infection liée à un dispositif
Épiglottite
Gastroentérite
Infection d'un hématome
Septicémie à Klebsiella
Infection localisée
Méningite à Listeria
Rhinopharyngite
Parotidite
Septicémie pneumococcique
Pneumonie streptococcique
Cellulite postinterventionnelle
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
Septicémie
Thrombophlébite suppurée
Abcès dentaire
27 (9,3)
8 (2,7)
3 (1,0)
3 (1,0)
2 (0,7)
2 (0,7)
2 (0,7)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
Monographie de NPLATE
Page 26 de 76
Tableau 7. Fréquence des événements indésirables graves dans l'essai S4
(population adulte)
CLASSIFICATION PAR APPAREIL, SYSTÈME ET ORGANE
Terme privilégié
NPLATE
(N = 291)
n (%)
TROUBLES GASTRO-INTESTINAUX
Hémorragie gastro-intestinale
Douleur abdominale
Colite
Saignement gingival
Hémorragie rectale
Distension abdominale
Douleur abdominale basse
Douleur abdominale haute
Fistule anale
Ascite
Colite ischémique
Diarrhée
Dyspepsie
Hernie fémorale
Hématémèse
Syndrome du côlon irritable
Kyste buccal
Hémorragie buccale
Ulcère buccal
Nausée
Parodontite
Occlusion de l’intestin grêle
Dent enclavée
Perte dentaire
Hémorragie gastro-intestinale haute
Vomissements
25 (8,6)
4 (1,4)
2 (0,7)
2 (0,7)
2 (0,7)
2 (0,7)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
TROUBLES CARDIAQUES
Insuffisance cardiaque congestive
Infarctus du myocarde
Insuffisance cardiaque
Infarctus aigu du myocarde
Fibrillation auriculaire
Angine de poitrine instable
Coronaropathie
Arrêt cardiaque
Tamponnade cardiaque
Hémorragie péricardique
Bloc trifasciculaire
18 (6,2)
5 (1,7)
5 (1,7)
4 (1,4)
3 (1,0)
3 (1,0)
2 (0,7)
2 (0,7)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
Monographie de NPLATE
Page 27 de 76
Tableau 7. Fréquence des événements indésirables graves dans l'essai S4
(population adulte)
CLASSIFICATION PAR APPAREIL, SYSTÈME ET ORGANE
Terme privilégié
NPLATE
(N = 291)
n (%)
TROUBLES DU SYSTÈME NERVEUX
Accident vasculaire cérébral
Convulsion
Syncope
Accident ischémique transitoire
Algodystrophie sympathique réflexe
Céphalée
Anévrisme intracrânien
Perte de connaissance
Migraine
Rechute de sclérose en plaques
Présyncope
Thrombose du sinus transverse
15 (5,2)
2 (0,7)
2 (0,7)
2 (0,7)
2 (0,7)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
TROUBLES GÉNÉRAUX ET AFFECTIONS AU POINT D’ADMINISTRATION
Pyrexie
Douleur thoracique
Hernie obstructive
Effet indésirable du médicament
Asthénie
Décès
Fatigue
Œdème généralisé
Hernie
Douleur herniaire
Hyperpyrexie
Complication mécanique associée à un implant
Œdème périphérique
13 (4,5)
4 (1,4)
3 (1,0)
2 (0,7)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
TROUBLES HÉPATOBILIAIRES
Cholélithiase
Cholécystite
Insuffisance hépatique
Colique biliaire
Cholécystite aiguë
Stéatose hépatique
Hépatite
Thrombose de la veine porte
11 (3,8)
3 (1,0)
2 (0,7)
2 (0,7)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
LÉSIONS, INTOXICATIONS ET COMPLICATIONS LIÉES À UNE INTERVENTION
Fracture de la hanche
Complication au siège d'une fistule artérioveineuse
11 (3,8)
2 (0,7)
1 (0,3)
Monographie de NPLATE
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Tableau 7. Fréquence des événements indésirables graves dans l'essai S4
(population adulte)
CLASSIFICATION PAR APPAREIL, SYSTÈME ET ORGANE
Terme privilégié
Contusion
Fracture du sacrum
Traumatisme crânien
Fracture de l'humérus
Hernie incisionnelle
Complication liée à un dispositif médical
Lésion du ménisque
Fracture du bassin
Hémorragie sous-durale
Fracture d’un membre supérieur
Plaie
NPLATE
(N = 291)
n (%)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
NÉOPLASMES BÉNINS, MALINS ET NON PRÉCISÉS (Y COMPRIS KYSTES ET
POLYPES)
Tumeur maligne du foie
Cancer du sein
Leucémie lymphoïde chronique
Récidive du cancer du côlon
Néoplasme pulmonaire malin
Lymphome
Métastases au système nerveux central
Myélome multiple
Myélofibrose
Tumeur de l'orbite
Adénocarcinome rénal
Carcinome à cellules transitionnelles
11 (3,8)
2 (0,7)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
TROUBLES RESPIRATOIRES, THORACIQUES ET MÉDIASTINAUX
Dyspnée
Épistaxis
Insuffisance respiratoire
Œdème pulmonaire aigu
Asthme
Toux
Hémoptysie
Douleur pleurétique
Embolie pulmonaire
Hémorragie pulmonaire
Arrêt respiratoire
11 (3,8)
4 (1,4)
3 (1,0)
2 (0,7)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
TROUBLES VASCULAIRES
Thrombose veineuse profonde
Anévrisme aortique
9 (3,1)
2 (0,7)
1 (0,3)
Monographie de NPLATE
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Tableau 7. Fréquence des événements indésirables graves dans l'essai S4
(population adulte)
CLASSIFICATION PAR APPAREIL, SYSTÈME ET ORGANE
Terme privilégié
Sténose de l'artère fémorale
Hématome
Hémorragie
Phlébite
Hématome sous-galéal
Thrombose
NPLATE
(N = 291)
n (%)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
TROUBLES DU MÉTABOLISME ET DE LA NUTRITION
Déshydratation
Hyperkaliémie
Perte d'appétit
Hypokaliémie
8 (2,7)
4 (1,4)
2 (0,7)
1 (0,3)
1 (0,3)
TROUBLES MUSCULOSQUELETTIQUES ET DU TISSU CONJONCTIF
Arthrose
Arthrite
Protrusion d’un disque intervertébral
Ostéonécrose
Douleur aux extrémités
Rhabdomyolyse
8 (2,7)
3 (1,0)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
TROUBLES RÉNAUX ET URINAIRES
Insuffisance rénale
Insuffisance rénale aiguë
Insuffisance rénale chronique
Polype vésical
Rétention urinaire
7 (2,4)
3 (1,0)
2 (0,7)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
EXAMENS
Baisse de la numération plaquettaire
Hausse de la numération plaquettaire
Hausse du nombre de mégacaryocytes
6 (2,1)
3 (1,0)
2 (0,7)
1 (0,3)
TROUBLES PSYCHIATRIQUES
Anxiété
Altération de l'état mental
Agitation
État de confusion
Idées suicidaires
6 (2,1)
2 (0,7)
2 (0,7)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
TROUBLES DE LA PEAU ET DES TISSUS SOUS-CUTANÉS
Pétéchies
Éruption cutanée
Cloque
Ecchymose
6 (2,1)
2 (0,7)
2 (0,7)
1 (0,3)
1 (0,3)
Monographie de NPLATE
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Tableau 7. Fréquence des événements indésirables graves dans l'essai S4
(population adulte)
CLASSIFICATION PAR APPAREIL, SYSTÈME ET ORGANE
Terme privilégié
Psoriasis
Purpura
Éruption cutanée due au lupus érythémateux disséminé
Urticaire
NPLATE
(N = 291)
n (%)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
TROUBLES DE L’APPAREIL REPRODUCTEUR ET DES SEINS
Hémorragie vaginale
Ménorragie
Métrorragie
Kyste de l'ovaire
5 (1,7)
2 (0,7)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
INTERVENTIONS CHIRURGICALES ET MÉDICALES
Arthroplastie du genou
Cholécystectomie
Chirurgie non urgente
Chirurgie esthétique
Intervention dermocosmétique
Pose d'une endoprothèse
5 (1,7)
2 (0,7)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
TROUBLES DE L’OREILLE ET DU LABYRINTHE
Vertiges
Trouble vestibulaire
3 (1,0)
2 (0,7)
1 (0,3)
TROUBLES OCULAIRES
Cécité
Hémorragie de la conjonctive
Œdème papillaire
2 (0,7)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
TROUBLES CONGÉNITAUX, FAMILIAUX ET GÉNÉTIQUES
Communication interauriculaire
1 (0,3)
1 (0,3)
GROSSESSE, AFFECTIONS PUERPÉRALES ET PÉRINATALES
Avortement spontané
1 (0,3)
1 (0,3)
Monographie de NPLATE
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Tableau 8. Fréquence des événements indésirables survenus pendant l'essai S4 et ayant
mené au retrait de l'étude (population adulte)
CLASSIFICATION PAR APPAREIL, SYSTÈME ET ORGANE
Terme privilégié
NPLATE
(N = 291)
n (%)
Nombre de sujets ayant signalé au moins 1 des événements indésirables suivants ayant mené au
retrait de l'étude
23 (7,9)
TROUBLES CARDIAQUES
Infarctus du myocarde
Angine de poitrine instable
Arrêt cardiaque
Insuffisance cardiaque congestive
Tamponnade cardiaque
7 (2,4)
3 (1,0)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
INFECTIONS ET INFESTATIONS
Méningite à Listeria
Septicémie pneumococcique
Pneumonie streptococcique
Thrombophlébite suppurée
4 (1,4)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
NÉOPLASMES BÉNINS, MALINS ET NON PRÉCISÉS (Y COMPRIS KYSTES ET
POLYPES)
Tumeur maligne du foie
Lymphome
Myélome multiple
Myélofibrose
4 (1,4)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
1 (0,3)
TROUBLES SANGUINS ET LYMPHATIQUES
Trouble médullaire
2 (0,7)
2 (0,7)
TROUBLES GÉNÉRAUX ET AFFECTIONS AU POINT D’ADMINISTRATION
Décès
1 (0,3)
1 (0,3)
EXAMENS
Baisse de la numération plaquettaire
1 (0,3)
1 (0,3)
TROUBLES RÉNAUX ET URINAIRES
Insuffisance rénale
1 (0,3)
1 (0,3)
TROUBLES DE L’APPAREIL REPRODUCTEUR ET DES SEINS
Hémorragie vaginale
1 (0,3)
1 (0,3)
TROUBLES DE LA PEAU ET DES TISSUS SOUS-CUTANÉS
Éruption cutanée due au lupus érythémateux disséminé
1 (0,3)
1 (0,3)
TROUBLES VASCULAIRES
Thrombose veineuse profonde
1 (0,3)
Monographie de NPLATE
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1 (0,3)
Essai ouvert (essai S3)
Au cours de la période de traitement globale, des données ont été recueillies sur 156 sujets qui
ont reçu NPLATE et 73 sujets qui ont reçu le traitement de référence.
Dans le groupe traité par NPLATE, les événements indésirables survenus à une
fréquence ≥ 10 % ont été la céphalée (34,6 %), la fatigue (27,6 %), la rhinopharyngite (23,1 %),
l'épistaxis (19,2 %), les pétéchies (16,0 %), la nausée (16,0 %), l'arthralgie (16,0 %), la toux
(16,0 %), les contusions (14,7 %), la douleur aux extrémités (14,1 %), les étourdissements
(13,5 %), la diarrhée (13,5 %), l'infection des voies urinaires (12,2 %), la douleur oropharyngée
(12,2 %), l'infection des voies respiratoires supérieures (11,5 %), la dorsalgie (11,5 %), la
myalgie (10,9 %), la constipation (10,3 %), le prurit (10,3 %) et l'œdème périphérique (10,3 %).
En outre, la fréquence de l’insuffisance rénale a été de 12,8 %, celles de la leucocytose et de
l'anémie, de 5,1 %, et celle des événements thrombotiques ou thromboemboliques, de 3,8 %.
Dans le groupe qui a reçu le traitement de référence, les événements indésirables survenus à une
fréquence ≥ 10 % ont été l'épistaxis (23,3 %), la fatigue (21,9 %), la céphalée (19,2 %), la
rhinopharyngite (19,2 %), les contusions (17,8 %), les pétéchies (17,8 %) et l'infection des voies
urinaires (11,0 %). En outre, la fréquence d'insuffisance rénale a été de 11,0 %, celle des
événements thrombotiques ou thromboemboliques, de 4,1 %, et celles de la leucocytose et de
l'anémie, de 1,4 %.
Des événements indésirables graves ont été signalés par 36 sujets (23,1 %) du groupe traité par
NPLATE et 28 sujets (38,4 %) du groupe qui a reçu le traitement de référence.
Des événements indésirables ayant entraîné le retrait de l'étude ont été signalés par 6 sujets
(3,8 %) du groupe traité par NPLATE et 3 sujets (4,1 %) du groupe qui a reçu le traitement de
référence.
Sept événements thrombotiques ou thromboemboliques graves ont été signalés chez 5 sujets
(3,2 %) du groupe traité par NPLATE, tandis qu’aucun événement thrombotique ou
thromboembolique grave n'a été signalé dans le groupe ayant reçu le traitement de référence.
Aucun cas de myélofibrose ni de dépôt de réticuline dans la moelle osseuse n'a été signalé dans
les groupes qui ont reçu NPLATE ou le traitement de référence. Six sujets sont morts au cours de
cette étude, dont 1 dans le groupe traité par NPLATE et 5 dans le groupe ayant reçu le traitement
de référence. Aucun des décès n'a été considéré comme lié au traitement. Deux des 5 décès
survenus dans le groupe qui a reçu le traitement de référence ont été attribués à des événements
cardiaques. Onze sujets (7,1 %) du groupe traité par NPLATE ont subi des événements
indésirables cardiaques, et 9 sujets (12,3 %) du groupe ayant reçu le traitement de référence en
ont fait autant. Il n'y a pas suffisamment de données pour conclure à un lien de causalité entre
NPLATE et le risque de trouble cardiaque et d'aggravation des troubles préexistants.
Saignements
Tout au long du programme d’essais cliniques sur le PTI, la relation entre le nombre de
saignements et le nombre de plaquettes a été inversement proportionnelle. Des saignements sont
survenus chez 193 des 630 sujets adultes (30,6 %) alors que le nombre de plaquettes
était < 30 x 109/L. Des saignements de grade ≥ 2 sont survenus chez 92 sujets adultes sur 630
(14,6 %) alors que le nombre de plaquettes était < 50 x 109/L.
Monographie de NPLATE
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Dans le cadre des essais de phase III, 9 patients ont signalé un saignement pouvant être considéré
comme grave (5 [6,0 %] dans le groupe traité par NPLATE, 4 [9,8 %] dans le groupe placebo).
Une fois ajustés en fonction de la durée de l’essai, les taux de saignements graves ont été
respectivement de 16,6 et de 26,9 par 100 patients-années dans le groupe traité par NPLATE et
dans le groupe placebo.
Le taux de saignements de grade 2 ou plus rapportés chez les patients traités par NPLATE a été
de 15 %, et de 34 % chez les patients ayant reçu le placebo. Ajustés en fonction de la durée de
l’essai, ces taux ont été respectivement de 118,4 et de 134,4 par 100 patients-années.
Dans le cadre de l'essai de prolongation de longue durée (S4), des saignements ont été signalés
chez 166 sujets adultes (57,0 %). Dans l'essai ouvert (S3), des saignements ont été signalés chez
81 sujets (51,9 %) du groupe traité par NPLATE et 40 sujets (54,8 %) du groupe ayant reçu le
traitement de référence.
Saignements chez les sujets présentant un nombre de plaquettes variable (nombre de
plaquettes instable)
Dans le cadre des essais pivots, 9 sujets (7 %) ont présenté une augmentation ou une diminution
extrême du nombre de leurs plaquettes dans un court laps de temps; ces sujets ont souvent eu
besoin de multiples traitements de secours et de nombreux ajustements de leur dose de NPLATE.
Parmi ces 9 sujets, 6 recevaient NPLATE et 3 recevaient le placebo. D’autre part, 7 de ces
9 sujets avaient subi une splénectomie. Les sujets traités par NPLATE ont présenté des plages de
numération plaquettaire plus étendues dont les limites supérieures étaient plus élevées,
comparativement aux sujets qui ont reçu le placebo. Ces effets peuvent être attribuables à la prise
de NPLATE seul ou à la synergie de l’association de ce médicament et d’un traitement de
secours.
En conséquence des nombreux déclins importants du nombre de plaquettes, les sujets ont subi de
nombreux saignements, dont certains sévères ou graves, et une hémorragie menaçant le pronostic
vital. Ces 9 sujets témoignent de la variabilité interindividuelle du PTI et des défis que représente
la prise en charge de patients dont le nombre de plaquettes ne peut être stabilisé, par opposition
aux sujets dont la réponse est stable.
La Figure 1 et la Figure 2 illustrent, respectivement, la réponse de 2 patients traités par
NPLATE, l’un présentant un nombre stable de plaquettes et l’autre un nombre instable.
Monographie de NPLATE
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Figure 1. Numération plaquettaire et dose cumulative avec le temps :
réponse plaquettaire durable
Dernière dose de NplateMD
ASC : aire sous la courbe
Seuls les traitements de secours utilisés durant les semaines 1 à 24 ont été inclus.
Les traitements de secours sont désignés par les abréviations suivantes : P = prednisone, I = immunoglobulines, B = plaquettes ou
sang humain, O = autre.
Figure 2. Numération plaquettaire et dose cumulative avec le temps :
réponse plaquettaire non durable
ASC : aire sous la courbe
Seuls les traitements de secours utilisés durant les semaines 1 à 24 ont été inclus.
Le degré de gravité des saignements est indiqué par la longueur du trait vertical.
Les traitements de secours sont désignés par les abréviations suivantes : P = prednisone, I = immunoglobulines, B = plaquettes
ou sang humain, O = autre.
Monographie de NPLATE
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Immunogénicité
Comme c’est le cas de toutes les protéines thérapeutiques, NPLATE peut donner lieu à la
formation d’anticorps. L'immunogénicité de NPLATE a été évaluée chez les patients à l'aide du
test immunologique par biocapteur basé sur la méthode Biacore. Ce test permet de détecter des
anticorps ayant une affinité de liaison élevée ou faible à NPLATE et démontrant une réaction
croisée avec la thrombopoïétine. Les échantillons des patients qui présentaient des anticorps de
liaison ont été évalués de manière plus approfondie à l'aide d’un test biologique à base de
cellules pour déterminer la puissance de neutralisation.
Parmi les 510 sujets adultes sur les 630 atteints d’un PTI qui ont reçu NPLATE et chez lesquels
l'immunogénicité a été évaluée, 20 sujets (3,9 %) présentaient des anticorps de liaison à
NPLATE préexistants et 20 sujets (3,9 %) présentaient des anticorps de liaison à la TPO
préexistants. Des anticorps liants NPLATE ou la TPO sont apparus aux fréquences de 8,4 %
(43/510) et de 3,9 % (20/510), respectivement. Des anticorps neutralisants dirigés contre
NPLATE et la TPO sont apparus aux fréquences de 0,4 % (2/510) et de 0 %, respectivement. La
fréquence des anticorps neutralisants préexistants dirigés contre NPLATE était de 0 % et contre
la TPO, de 0,2 % (1/510). Aucune corrélation entre l’activité des anticorps et l’efficacité ou
l’innocuité cliniques de NPLATE n’a été établie.
Les résultats des tests d’immunogénicité dépendent fortement de la sensibilité et de la spécificité
du test utilisé pour la détection et peuvent être influencés par différents facteurs, y compris la
manipulation des échantillons, l’administration concomitante de médicaments et la présence de
maladies sous-jacentes. C’est pourquoi la comparaison de la fréquence de formation d’anticorps
contre NPLATE à celle d’anticorps contre d'autres produits peut mener à des conclusions
erronées.
Si la formation d’anticorps neutralisants est soupçonnée, il est possible de communiquer avec le
service d’information médicale d’Amgen Canada au 1-866-502-6436 pour obtenir des
renseignements sur les tests de détection des anticorps.
Effets indésirables observés après la commercialisation du médicament
En plus des effets mentionnés ci-dessus, les effets indésirables ci-dessous ont été identifiés chez
les patients ayant reçu NPLATE après sa commercialisation :
•
Érythromélalgie
•
Hypersensibilité
•
Œdème de Quincke
•
Événements thrombotiques et thromboemboliques
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Aucune étude officielle sur les interactions que pourrait avoir NPLATE (romiplostim) avec
d’autres médicaments n’a été effectuée à ce jour.
Les traitements pharmacologiques anti-PTI utilisés avec NPLATE dans le cadre d’essais
cliniques ont été, entre autres, les corticostéroïdes, le danazol, l’azathioprine, l’immunoglobuline
par voie intraveineuse et l’immunoglobuline anti-D. Lorsqu’un autre médicament anti-PTI est
Monographie de NPLATE
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administré en association avec NPLATE, il faut surveiller le nombre de plaquettes et corriger
toute anomalie inattendue (consulter la section Posologie et Administration).
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
Considérations posologiques
Le traitement doit être prescrit et le suivi doit être assuré uniquement par des professionnels de la
santé qualifiés.
NPLATE (romiplostim) est administré par voie sous-cutanée.
Il faut utiliser la dose la plus faible de NPLATE permettant d’obtenir et de maintenir un nombre
de plaquettes ≥ 50 x 109/L. NPLATE est administré par injection sous-cutanée hebdomadaire, et
la dose est ajustée selon la réponse (nombre de plaquettes). NPLATE ne doit pas être utilisé pour
normaliser le nombre de plaquettes.
Comme la dose de NPLATE prescrite peut représenter un très faible volume (par exemple,
0,15 mL), il peut être nécessaire d’utiliser une seringue graduée en centièmes de millilitres
(0,01 mL).
Dose d’attaque recommandée
La dose d’attaque recommandée de NPLATE est de 1 μg/kg de poids corporel réel et est
administrée 1 fois par semaine par injection sous-cutanée. Tous les calculs de la dose doivent
être fondés sur le poids corporel réel au moment de l’instauration du traitement.
Ajustements posologiques
Utiliser le poids corporel réel à l’instauration du traitement, puis ajuster la dose hebdomadaire de
NPLATE par paliers de 1 μg/kg jusqu’à l’obtention d’un nombre de plaquettes ≥ 50 x 109/L.
Procéder à une numération plaquettaire hebdomadaire jusqu’à l’obtention d’un nombre stable de
plaquettes (≥ 50 x 109/L pendant au moins 4 semaines sans ajustement de la dose), puis tous les
mois. Il ne faut pas administrer plus de 10 μg/kg de NPLATE par semaine.
Lignes directrices pour l’ajustement de la dose :
•
Si le nombre de plaquettes est < 50 x 109/L, augmenter la dose de 1 μg/kg toutes les 1 à
2 semaines.
•
Si le nombre de plaquettes est > 200 x 109/L pendant 2 semaines consécutives, réduire la
dose de 1 μg/kg toutes les 2 semaines.
•
Si le nombre de plaquettes est > 400 x 109/L, interrompre le traitement en poursuivant la
surveillance hebdomadaire du nombre de plaquettes. Reprendre le traitement par NPLATE
une fois le nombre de plaquettes < 200 x 109/L, tout en réduisant la dose de 1 μg/kg.
Arrêt du traitement
Il y a un risque de récidive de la thrombocytopénie après l’arrêt du traitement par NPLATE
(romiplostim) (consulter la section Mises en garde et précautions). Les patients doivent faire
l’objet d’une évaluation clinique périodique et la poursuite du traitement doit être déterminée au
cas par cas par le médecin traitant.
Monographie de NPLATE
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Il faut cesser NPLATE si le nombre de plaquettes n’atteint pas une concentration de 50 x 109/L
ou une concentration suffisante pour éviter un saignement important sur le plan clinique après
4 semaines de traitement à la dose hebdomadaire la plus élevée, soit 10 μg/kg. La posologie doit
être adaptée aux besoins de chaque patient atteint de PTI. Au cours des essais contrôlés par
placebo, la dose médiane la plus fréquemment administrée pour obtenir un nombre de plaquettes
≥ 50 x 109/L a été de 3 μg/kg (25e et 75e centiles : 1 et 4 μg/kg), tant chez les patients ayant subi
une splénectomie que chez ceux n’en ayant pas subi. Dans le cadre d’un essai ouvert mené chez
des patients atteints de PTI réfractaires au traitement chez qui de nombreux traitements anti-PTI
avaient échoué, la dose de 7 μg/kg (25e et 75e centiles : 5 et 9,5 μg/kg) a été la dose médiane la
plus fréquemment administrée pour obtenir ce même nombre de plaquettes. Par conséquent, bien
qu’une dose supérieure à 7 μg/kg ne soit pas requise pour la plupart des patients, un sous-groupe
des patients les plus gravement malades pourrait bénéficier de doses maximales plus élevées; il
ne faut cependant pas dépasser 10 μg/kg.
Utilisation de NPLATE en association avec d’autres traitements anti-PTI
Les traitements pharmacologiques anti-PTI utilisés dans le cadre d’essais cliniques avec
NPLATE ont été, entre autres, les corticostéroïdes, le danazol, l’azathioprine, l’immunoglobuline
par voie intraveineuse et l’immunoglobuline anti-D. Administrés en association avec NPLATE,
les corticostéroïdes, le danazol et l’azathioprine ont dû faire l’objet d’un ajustement posologique
à la baisse ou être abandonnés (voir la section Essais cliniques). Si le nombre de plaquettes du
patient est ≥ 50 x 109/L, il faut réduire ou cesser les traitements pharmacologiques anti-PTI.
Le fait que les médecins connaissaient la réponse plaquettaire peut avoir eu une incidence sur les
écarts observés dans le cadre des essais cliniques en ce qui concerne la réduction de la dose des
médicaments concomitants et l’administration des traitements de secours.
L’administration de traitements de secours, comme une transfusion de plaquettes, peut être
nécessaire lors d’un traitement par NPLATE.
Administration
NPLATE doit être administré par injection sous-cutanée.
Directives pour la reconstitution
NPLATE est offert en 2 formats : un flacon de 375 μg et un flacon de 625 μg. Chaque flacon
contient assez de produit pour fournir une dose administrable de 250 μg et de 500 μg,
respectivement, lorsque la reconstitution est faite conformément aux directives (consulter le
Tableau 9 ci-dessous).
Le contenu du flacon à usage unique de NPLATE à 250 μg (375 μg de poudre pour solution
injectable) doit être mélangé à 0,72 mL d’eau stérile pour injection, USP, ce qui permet d’obtenir
une solution d’une concentration de 500 μg/mL (dose totale extractible par flacon : 250 μg dans
0,5 mL). Chaque flacon contient un surplus afin de s’assurer que 250 μg de romiplostim seront
administrés (Tableau 9).
Le contenu du flacon à usage unique de NPLATE à 500 μg (625 μg de poudre pour solution
injectable) doit être mélangé à 1,2 mL d’eau stérile pour injection, USP, ce qui permet d’obtenir
une solution d’une concentration de 500 μg/mL (dose totale extractible par flacon : 500 μg dans
Monographie de NPLATE
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1,0 mL). Chaque flacon contient un surplus afin de s’assurer que 500 μg de romiplostim seront
administrés (Tableau 9).
NPLATE doit être reconstitué uniquement avec de l’eau stérile pour injection. Il ne faut pas
utiliser de solution saline ou de l’eau bactériostatique pour reconstituer le produit. NPLATE doit
être reconstitué dans des conditions d’asepsie.
NPLATE ne doit pas être mélangé à d'autres produits médicinaux ni être administré en perfusion.
Aucun autre médicament ne doit être ajouté à la solution de NPLATE, et il ne faut pas diluer
NPLATE dans d’autres diluants.
Tableau 9. Reconstitution du contenu des flacons à usage unique de NPLATE
Flacon à
usage unique
de NPLATE
Contenu total du
flacon de
NPLATE
250 μg
375 μg
ajouter
0,72 mL
500 μg
625 μg
ajouter
1,2 mL
Eau stérile
pour
injection*
Volume du produit
administrable
Concentration
finale
=
250 μg dans 0,5 mL
500 μg/mL
=
500 μg dans 1 mL
500 μg/mL
* Utiliser de l’eau stérile pour injection.
Lors de la reconstitution, le flacon peut être remué doucement ou inversé, mais il faut éviter de
l’agiter excessivement ou vigoureusement. NE PAS AGITER. En général, la dissolution de
NPLATE nécessite moins de 2 minutes. La solution reconstituée de NPLATE doit être limpide et
incolore. Inspecter visuellement la solution reconstituée pour s’assurer qu’elle ne contient aucune
particule et qu’elle n’est pas décolorée. Ne pas administrer NPLATE si des particules ou une
décoloration sont visibles.
Le produit reconstitué doit être administré dans les 24 heures parce qu'il ne contient aucun agent
de conservation. Le produit reconstitué peut rester à la température ambiante, soit 25 °C (77 °F)
ou être réfrigéré à une température allant de 2 °C à 8 °C (de 36 °F à 46 °F) pour une période
maximale de 24 heures avant son administration. Le produit reconstitué doit être conservé à l'abri
de la lumière.
Pour déterminer le volume de l’injection à administrer, il faut d’abord établir la dose totale pour
le patient en microgrammes en suivant les renseignements sur la posologie (consulter la section
Posologie et administration). Par exemple, la dose d’un patient de 75 kg qui commence un
traitement à raison de 1 μg/kg sera de 75 μg. Il faut ensuite calculer le volume de la solution de
NPLATE à administrer au patient en divisant la dose en microgrammes par la concentration de la
solution reconstituée de NPLATE (500 μg/mL). Pour ce patient, la dose de 75 μg est divisée par
500 μg/mL, ce qui donne un volume d’injection de 0,15 mL.
Comme le volume d’injection pourrait être très faible, il faut utiliser une seringue graduée en
centièmes de millilitre (0,01 mL).
Il faut jeter toute portion inutilisée du produit et ne pas mettre ensemble les portions inutilisées
des flacons. Il ne faut pas prendre plus de 1 dose par flacon.
Précautions à prendre lors de l'administration
La prudence s’impose durant la préparation de NPLATE : la dose doit être calculée avec soin et
la quantité appropriée d'eau stérile pour injection doit être utilisée lors de la reconstitution. Il faut
Monographie de NPLATE
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veiller tout particulièrement à prélever la quantité adéquate de NPLATE du flacon pour
l'administration sous-cutanée (consulter les sections Mises en garde et précautions et
Surdosage).
SURDOSAGE
Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.
Au cours des premiers essais cliniques, la dose maximale de NPLATE (romiplostim) utilisée
était de 30 μg/kg. Elle a ensuite été ramenée à 10 μg/kg en raison de l’absence de bienfaits
cliniques additionnels des doses supérieures.
Aucun effet indésirable n’a été observé chez les singes qui ont reçu une dose unique de
5 000 μg/kg (500 fois la dose clinique maximale de 10 μg/kg).
En cas de surdosage, le nombre de plaquettes pourrait augmenter au-dessus des valeurs
normales. Il faut alors cesser d’administrer NPLATE et procéder à une numération plaquettaire.
Le traitement par NPLATE peut être réinstauré par la suite en suivant les recommandations sur
la posologie et l’administration (consulter les sections Posologie et administration et Mises en
garde et précautions).
MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mode d’action
NPLATE (romiplostim) stimule la production de plaquettes en se liant au récepteur de la
thrombopoïétine et en activant celui-ci, un peu comme le fait la thrombopoïétine endogène.
Paramètres pharmacodynamiques
Parmi l’ensemble des patients atteints de PTI qui ont été traités par NPLATE dans le cadre de
l’essai S1 (212) et de l’essai S2 (105), la durée moyenne (écart type) de la réponse plaquettaire
(nombre de plaquettes ≥ 50 x 109/L sans traitement de secours dans les 8 semaines suivant
l’administration du médicament) durant la période de traitement de 24 semaines a été de
15 semaines (7,5) pour les sujets non splénectomisés et de 12 semaines (7,9) pour les sujets
splénectomisés (consulter le Tableau 12).
Paramètres pharmacocinétiques
Au cours d’un essai de prolongation à long terme mené chez des patients atteints de PTI (n = 20)
recevant NPLATE par voie sous-cutanée hebdomadairement, les paramètres pharmacocinétiques
de NPLATE administré selon le schéma posologique de 3 à 15 μg/kg (consulter le Tableau 10)
ont indiqué que les concentrations sériques maximales observées sont survenues environ 7 à
50 heures après l’administration de la dose (médiane : 14 heures) et les demi-vies ont varié de 1 à
34 jours (médiane : 3,5 jours). Les concentrations sériques variaient d’un patient à l’autre et elles
n'étaient pas proportionnelles à la dose administrée. L’élimination du NPLATE sérique dépend
en partie du récepteur de la TPO sur les plaquettes. Par conséquent, pour une dose donnée chez
un patient, si le nombre de plaquettes est élevé, la concentration sérique sera faible et vice versa.
La relation entre l’exposition (ASC ou C max ) et le nombre de plaquettes avant l’administration
d’une dose n’a pas été linéaire. La relation sur une échelle logarithmique a toutefois été
Monographie de NPLATE
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approximativement linéaire. Dans le cadre d’un autre essai clinique mené chez des patients
atteints de PTI, aucune augmentation des concentrations sériques n’a été constatée après 6 doses
hebdomadaires de NPLATE (3 μg/kg). La possibilité d’augmentation à des doses de NPLATE
plus élevées n’est pas connue.
Tableau 10. Paramètres pharmacocinétiques de NPLATE à la suite de l’administration
sous-cutanée de 2 doses hebdomadaires consécutives aux sujets atteints de PTI et ayant suivi
un traitement hebdomadaire prolongé dans le cadre de l’essai de prolongation à long terme
ASC 0-7 jours
C max
t max
t 1/2
Nombre de
plaquettes
avant
l’administration
de la dose
(pg*h/mL)
(pg/mL)
(heure)
(heure)
(x 109/L)
Sujet
Dose
μg/kg
Sem. 1
Sem. 2
Sem. 1
Sem. 2
Sem. 1
Sem. 2
Sem. 1
Sem. 2
Sem. 1
Sem. 2
1
3
2 970
n.d.
37,8
n.d.
24
n.d.
47
n.d.
304
216
2
4
8 880
9 400
71,8
90,8
36
24
826
207
195
84
3
4
6 240
6 830
45,1
56
23
23
172
102
144
99
4
4
—a
—
—
—
―
―
—
―
194
131
5
4
14 500
7 180
289
124
12
11
24
38
124
151
6
5
18 800
18 900
390
338
12
12
53
131
99
94
7
5
11 700
21 400
192
303
8
24
183
60
131
104
8
5
10 400
4 830
162
52,4
12
24
145
29
102
144
9
5
5 040
5 090
94,3
67,2
11
24
415
51
257
326
10
7
7 290
5 260
105
37,1
7
24
39
153
100
333
11
8
117 000
94 100
1 510
1 310
12
11
67
91
74
74
12
8
13 700
8 660
197
74,2
12
36
115
127
37
115
13
8
12 400
10 400
149
88,5
24
24
70
125
182
214
14
10
66 300
18 300
1 440
159
24
22
78
124
78
152
15
15
305 000
209 000
8 580
7 550
12
12
68
109
5
5
a
Tous les échantillons de ce sujet étaient sous la limite de quantification.
Les données de 5 sujets n’ont pas été incluses, car le profil concentrations/temps n’était pas complet ou la dose a été modifiée;
ASC 0-7 jours = aire sous la courbe du rapport concentrations sériques-temps de NPLATE sur une période de 7 jours; C max =
concentration sérique maximale; t max = délai avant l’obtention de la C max ; t 1/2 = demi-vie (représente probablement le taux
d’absorption dû à la cinétique en bascule); n.d. = donnée non disponible.
ENTREPOSAGE ET STABILITÉ
NPLATE (romiplostim) doit être conservé au réfrigérateur à une température de 2 °C à 8 °C (de
36 °F à 46 °F); le flacon doit être conservé dans sa boîte à l’abri de la lumière avant d’être utilisé.
Ne pas congeler.
Monographie de NPLATE
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FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT
NPLATE (romiplostim) est fourni sous forme de poudre compacte blanche stérile lyophilisée à
reconstituer et renfermant 375 μg ou 625 μg de NPLATE dans un flacon à usage unique.
Chaque flacon de NPLATE à 250 μg contient 375 μg de romiplostim, 1,2 mg de L-histidine,
30 mg de mannitol, 15 mg de sucrose, 0,03 mg de polysorbate 20 et de l’acide chlorhydrique
dilué (pour ajuster le pH).
Chaque flacon de NPLATE à 500 μg contient 625 μg de romiplostim, 1,9 mg de L-histidine,
50 mg de mannitol, 25 mg de sucrose, 0,05 mg de polysorbate 20 et de l’acide chlorhydrique
dilué (pour ajuster le pH).
Chaque flacon possède un bouchon de caoutchouc, un sceau d’aluminium et un capuchon de
plastique amovible.
NPLATE est fourni dans un emballage de distribution contenant 1 flacon.
Monographie de NPLATE
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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES
RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES
Substance pharmaceutique
Nom propre :
romiplostim
Formule
développée :
Résidu N-terminal
Domaine Fc
(228 a.a.)
Bras espaceur de 5 résidus glycine
Domaine de liaison du récepteur
de la thrombopoïétine (14 a. a.)
Bras espaceur de 8 résidus glycine
Domaine de liaison du récepteur
de la thrombopoïétine (14 a. a.)
Résidu C-terminal
ESSAIS CLINIQUES
Aspects démographiques et organisation des essais
L’innocuité et l’efficacité de NPLATE (romiplostim) ont été évaluées dans le cadre de 2 essais
de phase III contrôlés par placebo et menés à double insu ainsi que de 1 essai de phase III, à
répartition aléatoire, contrôlé et ouvert mené chez des adultes atteints de PTI chronique qui
avaient préalablement reçu au moins 1 traitement anti-PTI complet.
Essais contrôlés par placebo
L’essai S1 (212) a été mené auprès de patients non splénectomisés qui avaient présenté une
réponse inadéquate ou une intolérance aux traitements précédents. Ces patients avaient reçu un
nombre médian de 3 traitements anti-PTI (plage de 1 à 7) avant d’entreprendre l’essai. Parmi les
Monographie de NPLATE
Page 43 de 76
traitements préalablement suivis figuraient les corticostéroïdes (90 % de tous les patients), les
immunoglobulines (76 %), le rituximab (29 %), les traitements cytotoxiques (21 %), le danazol
(11 %) et l’azathioprine (5 %). La numération plaquettaire médiane chez ces patients était de
19 x 109/L au moment d’entreprendre l’essai.
L’essai S2 (105) portait sur des patients qui avaient subi une splénectomie et qui présentaient
toujours une thrombocytopénie. Outre le fait qu'ils avaient subi une splénectomie, ces patients
avaient reçu un nombre médian de 6 traitements anti-PTI (plage de 3 à 10) avant le début de
l’essai. Parmi ces traitements figuraient les corticostéroïdes (98 % de tous les patients), les
immunoglobulines (97 %), le rituximab (71 %), le danazol (37 %), les traitements cytotoxiques
(68 %) et l’azathioprine (24 %). La numération plaquettaire médiane chez ces patients était de
14 x 109/L au moment d’entreprendre l’essai.
Dans ces 2 essais contrôlés par placebo, les critères d'admission ont été les mêmes à ceci près
que les patients participant à l’essai S1 n’avaient pas subi de splénectomie, alors que les patients
admis à l’essai S2 étaient réfractaires à la splénectomie. Les patients devaient être âgés d’au
moins 18 ans et avoir reçu un diagnostic de PTI conforme aux lignes directrices de l’American
Society of Hematology (ASH). Les patients devaient avoir déjà suivi au moins 1 traitement
anti-PTI et avoir eu, durant les périodes de sélection et de prétraitement et à 3 reprises en
moyenne, un nombre de plaquettes ≤ 30 x 109/L, sans qu’aucun de ces résultats ne soit
> 35 x 109/L. Au moment de l’admission à l’essai, les patients ne devaient recevoir aucun
traitement anti-PTI, à l’exception des corticostéroïdes, de l’azathioprine ou du danazol
administrés selon une dose et un schéma thérapeutique constants. Un taux d’hémoglobine d’au
moins 9,0 g/dL était exigé en début d’essai, et les patients âgés de plus de 60 ans devaient
présenter des antécédents documentés de PTI chronique avec évaluation de la moelle osseuse à
l’appui du diagnostic. Ont été exclus les patients présentant des antécédents connus de troubles
des cellules souches de la moelle osseuse. Dans le cadre de l’essai S2, la splénectomie devait
avoir été effectuée au moins 4 semaines avant le début de l’essai.
Dans le cadre de l’essai S2, seulement 16,6 % (7/42) des patients traités par NPLATE avaient
subi une splénectomie dans les 6 mois précédant le recrutement, et aucun des patients (0/21) du
groupe placebo n’en avait subi.
Le Tableau 11 fournit un aperçu des données démographiques des patients et des méthodologies
utilisées dans les 2 essais de phase III contrôlés par placebo ainsi que dans l’essai de
prolongation de longue durée.
Essai ouvert (essai S3)
Comparaison de NPLATE et du traitement de référence chez des patients non splénectomisés
atteints de PTI
L'essai S3 (131) était un essai à répartition aléatoire de 52 semaines mené auprès de sujets qui
recevaient NPLATE ou le traitement médical de référence. Le traitement médical de référence,
entre autres l'attente sous surveillance, était choisi et prescrit par le chercheur en fonction des
normes de pratique de l'établissement ou des lignes directrices thérapeutiques. L'essai portait sur
des patients non splénectomisés atteints de PTI et dont la numération plaquettaire
était < 50 x 109/L. NPLATE a été administré par injection sous-cutanée 1 fois par semaine,
Monographie de NPLATE
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d'abord à une dose de 3 µg/kg; la dose a ensuite été ajustée entre 1 et 10 µg/kg durant l'étude de
manière à maintenir la numération plaquettaire entre 50 et 200 x 109/L.
Monographie de NPLATE
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Tableau 11. Aperçu des essais cliniques sur l’efficacité (sujets atteints de PTI)
Numéro et
type
d’essai
Description
Essais pivots contrôlés par placebo
Essai S1
Essai de phase III à double insu (2:1,
(212)1
NPLATE:placebo) portant sur l’innocuité et
l’efficacité du romiplostim chez des
sujets ≥ 18 ans n’ayant pas subi de
splénectomie; stratifiés selon les traitements
anti-PTI administrés concurremment.
Ajustement de la dose pour maintenir le
nombre de plaquettes entre 50 et
200 x 109/L. À la semaine 24,
l’administration du médicament à l’étude a
été suspendue; les sujets étaient considérés
comme ayant terminé l’essai lorsque le
nombre de leurs plaquettes devenait
≤ 50 x 109/L ou à la semaine 36 si le nombre
de leurs plaquettes atteignait > 50 x 109/L.
Essai S2
(105)2
Essai de phase III à double insu (2:1,
NPLATE:placebo) portant sur l’innocuité et
l’efficacité du romiplostim chez des sujets
≥ 18 ans réfractaires à la splénectomie;
stratifiés selon les traitements anti-PTI
administrés concurremment. Ajustement de
la dose pour maintenir le nombre de
plaquettes entre 50 et 200 x 109/L. À la
semaine 24, l’administration du médicament
à l’étude a été suspendue; les sujets étaient
considérés comme ayant terminé l’essai
lorsque le nombre de leurs plaquettes
devenait ≤ 50 x 109/L ou à la semaine 36 si
le nombre de leurs plaquettes atteignait
> 50 x 109/L.
Monographie de NPLATE
Paramètre
d’évaluation
principal
Sujets répartis
aléatoirement,
nombre/
traitement
Âge min.
et max.
(années)
Race et sexe
Schéma posologique
Incidence de la
réponse plaquettaire
durable, définie
comme l’obtention
de ≥ 6 réponses
hebdomadaires au
cours des 8 dernières
semaines sans
traitement de secours
62 sujets :
NPLATE, 41;
placebo, 21
De 21 à 88
Blancs : 49
Noirs : 4
Autres : 5
Asiatiques : 3
Hawaiiens ou autres
habitants des îles du
Pacifique : 1
Hommes : 19
Femmes : 43
Dose hebdomadaire de
1 à 15 μg/kg par voie
s.-c., ajustée selon le
nombre de plaquettes,
pendant 24 semaines
Incidence de la
réponse plaquettaire
durable, définie
comme l’obtention
de ≥ 6 réponses
hebdomadaires au
cours des 8 dernières
semaines sans
traitement de secours
63 sujets :
NPLATE, 42;
placebo, 21
De 26 à 88
Blancs : 53
Noirs : 5
Hispaniques : 3
Asiatiques : 2
Hommes : 25
Femmes : 38
Dose hebdomadaire de
1 à 15 μg/kg par voie
s.-c., ajustée selon le
nombre de plaquettes,
pendant 24 semaines
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Tableau 11. Aperçu des essais cliniques sur l’efficacité (sujets atteints de PTI)
Numéro et
type
d’essai
Description
Essai ouvert
Essai à répartition aléatoire, contrôlé, ouvert
Essai S3
et visant à évaluer l'efficacité et la
(131)3,6
tolérabilité de l'AMG 531 par rapport à
celles du traitement médical de référence, en
traitement de longue durée, chez des sujets
non splénectomisés atteints de purpura
thrombocytopénique idiopathique
(immunitaire)
Monographie de NPLATE
Paramètre
d’évaluation
principal
Deux paramètres
principaux
1. Nombre de sujets
subissant une
splénectomie durant
la période de
traitement de
52 semaines, par
groupes de
traitement
2. Nombre de sujets
dont le traitement
échoue durant la
période de traitement
de 52 semaines, par
groupes de
traitement
Sujets répartis
aléatoirement,
nombre/
traitement
234 sujets :
NPLATE, 157;
traitement de
référence, 77
Âge min.
et max.
(années)
De 18 à 90
Race et sexe
Schéma posologique
Blancs : 206
Hispaniques et latinoaméricains : 14
Noirs et afroaméricains : 6
Asiatiques : 6
Amérindiens et
autochtones
d’Alaska : 1
Autre : 1
Hommes : 103
Femmes : 131
Dose hebdomadaire de
3,0 µg/kg par voie
s.-c., ajustée selon le
nombre de plaquettes,
pendant 52 semaines
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Tableau 11. Aperçu des essais cliniques sur l’efficacité (sujets atteints de PTI)
Numéro et
type
d’essai
Description
Essai de prolongation à long terme
Essai S4
Essai de prolongation ouvert conçu pour
4
évaluer la durabilité des augmentations du
(213)
nombre de plaquettes chez les sujets déjà
parvenus au terme d’un essai sur le
traitement anti-PTI par NPLATE
Monographie de NPLATE
Paramètre
d’évaluation
principal
Incidence des
événements
indésirables, entre
autres : changements
d’importance
clinique dans les
résultats des
épreuves de
laboratoire et
fréquence de la
formation
d'anticorps
Sujets répartis
aléatoirement,
nombre/
traitement
292 sujets :
NPLATE, 291
Âge min.
et max.
(années)
De 19 à 90
Race et sexe
Schéma posologique
Blancs : 246
Noirs : 13
Hispaniques : 21
Asiatiques : 9
Japonais : 1
Amérindiens et
autochtones
d’Alaska : 1
Autochtones d'Hawaï
ou autres
insulaires : 1
Hommes : 108
Femmes : 184
Dose hebdomadaire de
1 à 30 μg/kg par voie
s.-c., ajustée selon le
nombre de plaquettes;
dose maximale
ramenée à 15, puis à
10 μg/kg
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Résultats des essais
Essais contrôlés par placebo (essais S1 et S2)
La même méthodologie a été suivie pour les 2 essais contrôlés par placebo. Des patients âgés
d’au moins 18 ans ont été répartis de façon aléatoire selon un rapport de 2 à 1, en 2 groupes, l’un
devant recevoir NPLATE à raison de 1 µg/kg initialement et l’autre, un placebo. Les patients ont
reçu une injection s.-c. hebdomadaire de NPLATE durant 24 semaines. Les doses ont été
ajustées de manière à maintenir le nombre de plaquettes entre 50 et 200 x 109/L.
Les 2 essais ont évalué l’efficacité du traitement en fonction de l’augmentation de la proportion
de patients traités par le romiplostim qui présentaient une réponse plaquettaire durable (réponse
définie comme un nombre hebdomadaire de plaquettes ≥ 50 x 109/L lors d’au moins 6 mesures
au cours des 8 dernières semaines de traitement et ce, en l’absence de traitement de secours à
n’importe quel moment de la période de traitement), comparativement aux patients recevant le
placebo. La dose hebdomadaire administrée le plus souvent durant les semaines 17 à 24 de ces
essais aux patients ayant subi la splénectomie a varié de 2 à 7 μg/kg (25e et 75e centiles
respectivement; médiane de 3 μg/kg); chez les patients n’ayant pas subi cette intervention, la
dose a varié de 1 à 3 μg/kg (25e et 75e centiles respectivement; médiane 2 μ/kg). Comme le
montre le Tableau 12, le traitement par NPLATE a donné lieu, selon une analyse « en intention
de traiter », à des améliorations significatives comparativement au placebo dans le cadre des
2 essais cliniques et ce, pour tous les paramètres d’évaluation de l’efficacité et chez tous les
patients recrutés.
Après l'arrêt de NPLATE dans les essais S1 et S2, 7 patients ont maintenu une numération
plaquettaire ≥ 50 x 109/L jusqu'à la semaine 36, sans devoir reprendre le traitement par
NPLATE, et n'ont donc pas été inscrits à l'étude de prolongation à long terme.
Monographie de NPLATE
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Tableau 12. Résumé des résultats sur l’efficacité obtenus dans le cadre des essais
contrôlés par placebo
Nombre (%) de patients présentant une
réponse plaquettaire durablea
(IC à 95 %)
Valeur de p
Nombre (%) de patients présentant une
réponse plaquettaire transitoireb
(IC à 95 %)
Nombre moyen de semaines de la
réponse plaquettairec
Écart type
Valeur de p
Nombre (%) de patients ayant eu
besoin de traitements de secoursd
(IC à 95 %)
Valeur de p
Nombre (%) de patients présentant une
réponse plaquettaire durable grâce à
une dose stablee
(IC à 95 %)
Valeur de p
a
b
c
d
e
Essai S1 (212)
Patients n’ayant pas subi de
splénectomie
NPLATE
Placebo
(n = 41)
(n = 21)
Essai S2 (105)
Patients ayant subi une
splénectomie
NPLATE
Placebo
(n = 42)
(n = 21)
25 (61 %)
16 (38 %)
1 (5 %)
(45 - 76 %)
(0 - 24 %)
< 0,0001
11 (27 %)
2 (10 %)
17 (41 %)
(14 - 43 %)
(26 - 57 %)
(1 - 30 %)
15
1
7,5
3,5
< 0,0001
8 (20 %)
13 (62 %)
(9 - 35 %)
(38 - 82 %)
0,001
21 (51 %)
(35 - 67 %)
0 (0 %)
(0 - 16 %)
0,0001
(24 - 54 %)
0 (0 %)
(0 - 16 %)
0,0013
0 (0 %)
(0 - 16 %)
12
0
7,9
0,5
< 0,0001
11 (26 %)
12 (57 %)
(14 - 42 %)
(34 - 78 %)
0,0175
13 (31 %)
0 (0 %)
(18 - 47 %)
(0 - 16 %)
0,0046
Une réponse plaquettaire durable équivaut à un nombre hebdomadaire de plaquettes ≥ 50 x 109/L lors d’au moins 6 mesures
pendant les semaines 18 à 25 des essais et ce, en l’absence de traitement de secours durant cette période ainsi qu’à tout moment
durant la période de traitement.
Une réponse plaquettaire transitoire équivaut à l’atteinte du nombre hebdomadaire de plaquettes lors d’au moins 4 mesures entre les
semaines 2 à 25 des essais, mais sans réponse plaquettaire durable.
Le nombre de semaines de la réponse plaquettaire équivaut au nombre de semaines durant lesquelles le nombre de plaquettes a
été ≥ 50 x 109/L pendant la période des semaines 2 à 25 des essais. Les patients peuvent ne pas avoir présenté de réponse
hebdomadaire dans les 8 semaines suivant l’administration de n’importe quel traitement de secours.
Un traitement de secours est défini comme tout traitement administré en vue d’élever le nombre de plaquettes. Les patients ayant eu
besoin d’un traitement de secours n’ont pas été pris en considération pour la réponse plaquettaire durable. Les traitements de
secours autorisés dans le cadre des essais étaient l'immunoglobuline intraveineuse, les transfusions de plaquettes,
l’immunoglobuline anti-D et les corticostéroïdes. Le fait que les médecins connaissaient la réponse plaquettaire peut avoir eu une
incidence sur les écarts observés dans le cadre des essais cliniques en ce qui concerne la réduction de l’administration des
traitements de secours.
Une dose stable est une dose inchangée à ± 1 µg/kg durant les 8 dernières semaines de traitement.
Monographie de NPLATE
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Dans le cadre des 2 essais de phase III contrôlés par placebo, de 50 à 70 % des patients ont
maintenu un nombre de plaquettes ≥ 50 x 109/L dès la semaine 6 du traitement de 24 semaines.
Dans le groupe placebo, de 0 à 7 % des patients ont pu obtenir une réponse plaquettaire durant
les 6 mois de traitement. La Figure 3 illustre le nombre hebdomadaire médian (1er et 3e quartiles)
de plaquettes chez les sujets traités par NPLATE n’ayant pas subi de splénectomie, tandis que la
Figure 4 et la Figure 5 illustrent le nombre hebdomadaire de plaquettes, sous forme de boîtes à
moustache, de ces mêmes sujets. La Figure 6 illustre le nombre hebdomadaire médian (1er et
3e quartiles) de plaquettes chez les sujets splénectomisés traités par NPLATE, tandis que la
Figure 7 et la Figure 8 illustrent le nombre hebdomadaire de plaquettes, sous forme de boîtes à
moustache, de ces mêmes sujets.
Nombre médian de plaquettes (109/L)
Figure 3. Nombre hebdomadaire médian de plaquettes (1er et 3e quartiles) chez les sujets
n’ayant pas subi de splénectomie
Début
NplateMD, n =
Semaine de l’essai
NplateMD
Tient compte de tous les patients répartis aléatoirement entre les groupes de traitement et exclut les nombres de plaquettes
mesurés dans les 8 semaines suivant l’administration d’un traitement de secours.
Le nombre de plaquettes au début de l’essai correspond à la moyenne des nombres de plaquettes 8 jours et 2 jours avant
l’administration du médicament et au jour 1 avant l’administration de la dose.
Monographie de NPLATE
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Nombre de plaquettes (109/L)
Figure 4. Boîte à moustaches représentant le nombre hebdomadaire de plaquettes chez les
sujets n’ayant pas subi de splénectomie (valeurs aberrantes)
Début
Semaine de l’essai
NplateMD
Tient compte de tous les patients répartis aléatoirement entre les groupes de traitement et exclut les nombres de plaquettes
mesurés dans les 8 semaines suivant l’administration d’un traitement de secours.
Le nombre de plaquettes au début de l’essai correspond à la moyenne des nombres de plaquettes 8 jours et 2 jours avant
l’administration du médicament et au jour 1 avant l’administration de la dose.
Nombre de plaquettes (109/L)
Figure 5. Boîte à moustaches représentant le nombre hebdomadaire de plaquettes chez les
sujets n’ayant pas subi de splénectomie
Début
Semaine de l’essai
NplateMD
Tient compte de tous les patients répartis aléatoirement entre les groupes de traitement et exclut les nombres de plaquettes
mesurés dans les 8 semaines suivant l’administration d’un traitement de secours.
Les moustaches représentent les valeurs inférieures et supérieures adjacentes; l’espace compris entre le bas et le haut de la
boîte représente la plage interquartile.
Le nombre de plaquettes au début de l’essai correspond à la moyenne des nombres de plaquettes 8 jours et 2 jours avant
l’administration du médicament et au jour 1 avant l’administration de la dose.
Monographie de NPLATE
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Nombre médian de plaquettes (109/L)
Figure 6. Nombre hebdomadaire médian de plaquettes (1er et 3e quartiles) chez les sujets
ayant subi une splénectomie
Début
Semaine de l’essai
NplateMD, n =
NplateMD
Tient compte de tous les patients répartis aléatoirement entre les groupes de traitement et exclut les nombres de plaquettes
mesurés dans les 8 semaines suivant l’administration d’un traitement de secours.
Le nombre de plaquettes au début de l’essai correspond à la moyenne des nombres de plaquettes 8 jours et 2 jours avant
l’administration du médicament et au jour 1 avant l’administration de la dose.
Nombre de plaquettes (109/L)
Figure 7. Boîte à moustaches représentant le nombre hebdomadaire de plaquettes chez les
sujets ayant subi une splénectomie (valeurs aberrantes)
Début
Semaine de l’essai
NplateMD
Tient compte de tous les patients répartis aléatoirement entre les groupes de traitement et exclut les nombres de
plaquettes mesurés dans les 8 semaines suivant l’administration d’un traitement de secours.
Le nombre de plaquettes au début de l’essai correspond à la moyenne des nombres de plaquettes 8 jours et 2 jours avant
l’administration du médicament et au jour 1 avant l’administration de la dose.
Monographie de NPLATE
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Nombre de plaquettes (109/L)
Figure 8. Boîte à moustaches représentant le nombre hebdomadaire de plaquettes chez les
sujets ayant subi une splénectomie
Début
Semaine de l’essai
NplateMD
Tient compte de tous les patients répartis aléatoirement entre les groupes de traitement et exclut les nombres de plaquettes
mesurés dans les 8 semaines suivant l’administration d’un traitement de secours.
Les moustaches représentent les valeurs inférieures et supérieures adjacentes; l’espace compris entre le bas et le haut de la
boîte représente la plage interquartile.
Le nombre de plaquettes au début de l’essai correspond à la moyenne des nombres de plaquettes 8 jours et 2 jours avant
l’administration du médicament et au jour 1 avant l’administration de la dose.
Le nombre de plaquettes de chaque sujet varie davantage au fil du temps que ne le montre le
tracé des médianes (1er et 3e quartiles), particulièrement chez les patients dont le nombre de
plaquettes ne peut être stabilisé.
NPLATE a été administré seul ou en association avec d’autres traitements anti-PTI comme les
corticostéroïdes, l’azathioprine ou le danazol.
Les patients ayant subi une splénectomie avaient reçu un plus grand nombre de traitements
antérieurs, étaient plus nombreux à recevoir un traitement anti-PTI concomitant au début des
essais et ont eu tendance à avoir besoin d’une dose plus élevée de NPLATE pour obtenir une
réponse. Ils ont aussi semblé présenter une plus grande variabilité de réponse à NPLATE que les
patients n’ayant pas subi de splénectomie.
Essai ouvert (essai S3)
Des patients non splénectomisés (≥ 18 ans) ont été répartis au hasard selon un rapport de 2:1 et
ont reçu NPLATE ou un traitement médical de référence pour le PTI si leur numération
plaquettaire était < 50 x 109/L ou chutait à < 50 x 109/L durant ou après une réduction
progressive ou un arrêt, l’un ou l’autre indiqué sur le plan clinique, du traitement courant pour le
PTI. NPLATE a été administré par injection sous-cutanée 1 fois par semaine, à une dose initiale
de 3 µg/kg; la dose a ensuite été ajustée, au besoin, jusqu'à un maximum de 10 µg/kg durant
l'étude de manière à maintenir la numération plaquettaire entre 50 et 200 x 109/L.
Sur les 157 sujets affectés au hasard au traitement par NPLATE, la durée médiane de l'exposition
a été de 52,0 semaines (plage de 2 à 53). La dose hebdomadaire médiane de NPLATE a été de
3 µg/kg (25e et 75e centiles : 3 et 5).
Monographie de NPLATE
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Tableau 13. Données démographiques
(ensemble des données analysées)
Groupe d'âge en années, n (%)
18 - 29
30 - 39
40 - 49
50 - 59
60 - 69
70 - 79
≥ 80
≥ 65
≥ 75
Âge (années)
n
Moyenne
Écart type
Médiane
1er et 3e quartiles
Min. - max.
Sexe, n (%)
Femmes
Hommes
Race, n (%)
Blancs
Noirs ou afro-américains
Hispaniques ou latino-américains
Asiatiques (p. ex., Chinois, Bangladais, Indiens, Pakistanais)
Japonais
Amérindien ou autochtone d'Alaska
Autochtone d'Hawaï ou autre insulaire du Pacifique
Autochtone
Autre
Poids (kg)
n
Moyenne
Écart type
Médiane
1er et 3e quartiles
Min. - max.
TDR
(N = 77)
NPLATE
(N = 157)
Total
(N = 234)
9 (11,7)
8 (10,4)
14 (18,2)
10 (13,0)
15 (19,5)
14 (18,2)
7 (9,1)
29 (37,7)
13 (16,9)
20 (12,7)
18 (11,5)
21 (13,4)
28 (17,8)
30 (19,1)
30 (19,1)
10 (6,4)
54 (34,4)
29 (18,5)
29 (12,4)
26 (11,1)
35 (15,0)
38 (16,2)
45 (19,2)
44 (18,8)
17 (7,3)
83 (35,5)
42 (17,9)
77
54,7
19,3
57,0
42,0, 70,0
18 - 86
157
54,8
18,8
58,0
42,0, 70,0
18 - 90
234
54,7
18,9
57,0
42,0, 70,0
18 - 90
46 (59,7)
31 (40,3)
85 (54,1)
72 (45,9)
131 (56,0)
103 (44,0)
69 (89,6)
0 (0,0)
5 (6,5)
1 (1,3)
0 (0,0)
1 (1,3)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (1,3)
137 (87,3)
6 (3,8)
9 (5,7)
5 (3,2)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
206 (88,0)
6 (2,6)
14 (6,0)
6 (2,6)
0 (0,0)
1 (0,4)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (0,4)
74
81,7
22,9
77,0
67,3, 90,5
45 - 183
155
81,5
19,4
77,5
68,2, 94,0
49 - 143
229
81,6
20,6
77,0
68,2, 92,0
45 - 183
TDR = traitement de référence
L’analyse a porté sur les données de tous les sujets répartis aléatoirement entre les groupes de traitement.
Les pourcentages sont basés sur N.
Monographie de NPLATE
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Tableau 14. Antécédents de traitement du PTI
(ensemble des données analysées)
Années écoulées depuis le diagnostic de PTIa
n
Moyenne
Écart type
Médiane
1er et 3e quartiles
Min. - max.
Nombre de traitements antérieurs du PTIb, n (%)
1
2
3
≥4
TDR
(N = 77)
NPLATE
(N = 157)
Total
(N = 234)
77
4,566
5,669
2,260
0,400, 6,540
0,01 - 33,22
157
4,304
6,135
2,080
0,460, 5,340
0,02 - 44,22
234
4,390
5,974
2,090
0,450, 5,890
0,01 - 44,22
17 (22,1)
28 (36,4)
16 (20,8)
16 (20,8)
47 (29,9)
53 (33,8)
35 (22,3)
22 (14,0)
64 (27,4)
81 (34,6)
51 (21,8)
38 (16,2)
TDR = traitement de référence
L’analyse a porté sur les données de tous les sujets répartis aléatoirement entre les groupes de traitement.
Les pourcentages sont basés sur N.
a
Les années sont calculées comme suit : (date de la répartition aléatoire - date du diagnostic de PTI)/365,25. Les dates de
diagnostic du PTI partielles sont fixées au 15 du mois s'il ne manque que le jour et au 1er juillet s'il manque le mois et le jour.
b
Les traitements du PTI comprennent, entre autres : corticostéroïde, anticorps anti-D, gammaglobuline i.v., vincristinevinblastine, danazol, cyclophosphamide, azathioprine et rituximab.
Tableau 15. Antécédents médicaux et chirurgicaux
(ensemble des données analysées)
Sujets ayant des antécédents relatifs à l'une des catégories suivantes :
Organe des sens
Appareil cardiovasculaire
Peau
Système endocrinien et métabolisme
Appareil digestif
Appareil génito-urinaire et reproducteur
Système sanguin et lymphatique
Foie et vésicule biliaire
Système immunitaire
Appareil musculosquelettique
Système nerveux et santé mentale
Rein
Appareil respiratoire
Autre
TDR
(N = 77)
n (%)
NPLATE
(N = 157)
n (%)
Total
(N = 234)
n (%)
11 (14,3)
46 (59,7)
18 (23,4)
34 (44,2)
42 (54,5)
31 (40,3)
28 (36,4)
21 (27,3)
12 (15,6)
41 (53,2)
30 (39,0)
10 (13,0)
26 (33,8)
38 (49,4)
28 (17,8)
81 (51,6)
34 (21,7)
61 (38,9)
79 (50,3)
63 (40,1)
39 (24,8)
32 (20,4)
21 (13,4)
82 (52,2)
49 (31,2)
21 (13,4)
51 (32,5)
62 (39,5)
39 (16,7)
127 (54,3)
52 (22,2)
95 (40,6)
121 (51,7)
94 (40,2)
67 (28,6)
53 (22,6)
33 (14,1)
123 (52,6)
79 (33,8)
31 (13,2)
77 (32,9)
100 (42,7)
TDR = traitement de référence
L’analyse a porté sur les données de tous les sujets répartis aléatoirement entre les groupes de traitement.
Les pourcentages sont basés sur N.
Les sujets peuvent avoir des antécédents dans plusieurs catégories; toutefois, dans chaque catégorie, ils ne sont comptés qu'une
fois.
Monographie de NPLATE
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Les intervalles médians jusqu'à la splénectomie et l'échec thérapeutique n'ont pas été atteints.
Selon les analyses de l'efficacité réalisées a posteriori, les estimations du taux de splénectomie ou
de décès à la fin du traitement d’après la méthode de Kaplan-Meier sont de 42,1 % dans le
groupe qui a reçu un traitement de référence et de 2,1 % dans le groupe traité par NPLATE. Les
estimations, selon la méthode de Kaplan-Meier, du taux d'échec thérapeutique ou de décès à la
fin du traitement sont de 28,5 % dans le groupe qui a reçu un traitement de référence et de 4,8 %
dans le groupe traité par NPLATE. Toutefois, les données révèlent qu'une proportion des patients
ayant reçu le traitement de référence (19 patients; 24,7 %) n'ont fait l'objet d'aucune intervention
thérapeutique durant toute l'étude, et que des déséquilibres quant aux caractéristiques des patients
et à l'utilisation des médicaments de secours ont été observés entre les 2 groupes. Pour ces motifs
et en raison du caractère ouvert de cet essai et de l'ajout d'analyses de l'efficacité a posteriori, les
données devraient être interprétées avec prudence.
Saignements chez les sujets présentant des nombres de plaquettes variables (nombres de
plaquettes instables)
Dans le cadre des essais pivots, 9 sujets (7 %) ont présenté une augmentation ou une diminution
extrême du nombre de leurs plaquettes dans un court laps de temps; ces sujets ont souvent eu
besoin de multiples traitements de secours et de nombreux ajustements de leur dose de NPLATE.
Afin de quantifier et de caractériser ces sujets, la définition de « sujet dont le nombre de
plaquettes est variable » a été élaborée rétrospectivement. Elle désignait tout sujet ayant présenté,
durant le traitement de 25 semaines, au moins 5 variations (à la baisse ou à la hausse) de son
nombre de plaquettes de l’ordre d’au moins 100 x 109/L au cours d’une même semaine, tout en
franchissant la valeur de 50 x 109/L; consulter les rubriques Effets indésirables du médicament
observés au cours des essais cliniques et Saignements chez les sujets présentant un nombre de
plaquettes variable (nombre de plaquettes instable).
Arrêt des traitements anti-PTI administrés en concomitance
Dans le cadre des 2 essais à double insu de phase III contrôlés par placebo, les patients recevant
déjà des traitements anti-PTI selon une posologie constante ont été autorisés à continuer à
recevoir ces traitements (c.-à-d. corticostéroïde, danazol ou azathioprine) tout au long de l’essai.
Au total, 21 patients n’ayant pas subi de splénectomie et 18 patients ayant subi cette intervention
ont reçu des traitements anti-PTI concomitants (essentiellement des corticostéroïdes) au début de
l’essai. De ces patients, 67 % de ceux ayant subi une splénectomie qui recevaient NPLATE ont
pu arrêter le traitement anti-PTI administré concurremment avant la fin de la période de
traitement et 36 % de ceux n’ayant pas subi cette intervention qui recevaient NPLATE ont pu
faire de même. Le Tableau 16 présente le nombre de patients participant aux essais S1 (212) et
S2 (105) qui, à la semaine 25 (fin du traitement), avaient pu arrêter le traitement anti-PTI qu’ils
recevaient au début de l’essai .
Monographie de NPLATE
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Tableau 16. Traitements anti-PTI utilisés en concomitance
Essai S1
Patients n’ayant pas subi de
splénectomie
Essai S2
Patients ayant subi une
splénectomie
NPLATE
(n = 41)
Placebo
(n = 21)
NPLATE
(n = 42)
Placebo
(n = 21)
Nombre de patients qui recevaient un
traitement concomitant en début
d’essai
11
10
12
6
Nombre (%) de patients qui avaient
cessé leur traitement concomitant à la
semaine 25a, b, c,
4 (36 %)
3 (30 %)
8 (67 %)
0 (0 %)
a
Le pourcentage a été calculé selon le nombre de patients recevant un traitement anti-PTI concomitant en début d’essai.
Dans le cas d’un retrait prématuré de l’essai, le dernier résultat obtenu pour le traitement anti-PTI concomitant pris en début
d’essai a été retenu.
c
Dans le cas de l’administration concurrente, en début d’essai, de multiples traitements anti-PTI, tous les traitements doivent
avoir été abandonnés.
b
Le fait que les médecins connaissaient la réponse plaquettaire peut avoir eu une incidence sur les écarts observés dans le cadre
des essais cliniques en ce qui concerne la réduction de la dose des médicaments concomitants.
Recours aux traitements de secours
Le recours aux traitements de secours (c.-à-d. corticostéroïde, immunoglobuline par voie
intraveineuse, transfusion de plaquettes et immunoglobuline anti-D) à la discrétion du médecin
traitant était permis en présence de saignements et de purpura exsudatif ou si le pronostic vital du
patient était compromis. La fréquence totale du recours aux traitements de secours a été
considérablement plus élevée dans le groupe de patients recevant le placebo que dans le groupe
de ceux traités par NPLATE, qu’ils aient subi une splénectomie préalable ou non (consulter le
Tableau 17 et le Tableau 18).
Monographie de NPLATE
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Tableau 17. Fréquence du recours aux traitements de secours (sujets n’ayant pas subi de
splénectomie)
NPLATE
Placebo
(N = 41)
n (%)
(N = 21)
n (%)
8 (19,5)
13 (61,9)
IMMUNOGLOBULINE ANTI-D
0 (0,0)
1 (4,8)
CYCLOSPORINEa
1 (2,4)
0 (0,0)
DEXAMÉTHASONE
3 (7,3)
1 (4,8)
IMMUNOGLOBULINE HUMAINE ANTI-RH
2 (4,9)
3 (14,3)
IMMUNOGLOBULINE HUMAINE NORMALE
1 (2,4)
4 (19,0)
IMMUNOGLOBULINES
3 (7,3)
3 (14,3)
MÉTHYLPREDNISOLONE
1 (2,4)
0 (0,0)
SUCCINATE SODIQUE DE
MÉTHYLPREDNISOLONE
1 (2,4)
1 (4,8)
PLAQUETTES, SANG HUMAIN
1 (2,4)
2 (9,5)
PREDNISONE
3 (7,3)
4 (19,0)
0 (0,0)
1 (4,8)
Sujets ayant reçu un traitement de secours
RITUXIMAB
a
a
Entorse au protocole – Le protocole des essais interdisait l’administration de cyclosporine et de rituximab à titre de traitement
de secours.
L’analyse a porté sur les données de tous les sujets répartis aléatoirement entre les groupes de traitement.
Les pourcentages ont été obtenus à partir de toutes les données analysées.
Les traitements de secours étaient définis comme tout traitement administré dans le but d’obtenir une augmentation du nombre
de plaquettes.
Tous les traitements de secours administrés durant les 24 semaines de traitement des essais ont été inclus.
Monographie de NPLATE
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Tableau 18. Fréquence du recours aux traitements de secours (sujets ayant subi une
splénectomie)
NPLATE
Placebo
(N = 42)
n (%)
(N = 21)
n (%)
11 (26,2)
12 (57,1)
AZATHIOPRINE
0 (0,0)
1 (4,8)
TRANSFUSION DE SANG (PRODUITS DÉRIVÉS)
1 (2,4)
0 (0,0)
DEXAMÉTHASONE
1 (2,4)
2 (9,5)
IMMUNOGLOBULINE HUMAINE NORMALE
2 (4,8)
2 (9,5)
IMMUNOGLOBULINES
5 (11,9)
9 (42,9)
SUCCINATE SODIQUE DE MÉTHYLPREDNISOLONE
1 (2,4)
1 (4,8)
PLAQUETTES, SANG HUMAIN
4 (9,5)
4 (19,0)
SULFOBENZOATE SODIQUE DE PREDNISOLONE
1 (2,4)
0 (0,0)
PREDNISONE
4 (9,5)
5 (23,8)
Sujets ayant reçu un traitement de secours
L’analyse et les pourcentages sont basés sur les données de tous les sujets répartis aléatoirement entre les groupes de
traitement.
Les traitements de secours étaient définis comme tout traitement administré dans le but d’obtenir une augmentation du nombre
de plaquettes.
Tous les traitements de secours administrés durant les 24 semaines de traitement des essais ont été inclus.
Le fait que les médecins connaissaient la réponse plaquettaire peut avoir eu une incidence sur les
écarts observés dans le cadre des essais cliniques en ce qui concerne la réduction de la dose des
médicaments concomitants et l’administration des traitements de secours.
Essai de prolongation à long terme sur le traitement anti-PTI (essai S4)
L’essai S4 (213) était une étude de prolongation de longue durée ouverte dont l’objectif
secondaire était d’évaluer la durabilité de l’augmentation du nombre de plaquettes chez des
sujets qui avaient mené à terme un essai antérieur sur le traitement du PTI par NPLATE (y
compris les essais de phase III). À raison de 1 fois par semaine, ces patients ont reçu par voie
s.-c. une dose de départ correspondant à la dose de NPLATE qu’ils recevaient à la fin du
traitement de l’essai précédent (sujets qui avaient reçu NPLATE) ou une dose de départ de
1 µg/kg (sujets qui avaient reçu un placebo). Les sujets admis à l’étude de prolongation qui
avaient cessé de prendre le médicament à l’étude depuis plus de 24 semaines ont commencé à
une dose de départ de 1 µg/kg.
Les sujets qui ont participé à l’essai de prolongation à long terme ont continué de recevoir le
traitement 1 fois par semaine; des ajustements posologiques en fonction de la numération
plaquettaire ont été effectués au besoin. La capacité d’autoadministration de NPLATE des sujets
qui ont présenté une réponse et qui recevaient une dose stable depuis au moins 3 semaines a été
évaluée par les médecins. Les sujets capables de s’autoadministrer NPLATE sous supervision
clinique ont obtenu la permission de s’administrer eux-mêmes le médicament, à la discrétion du
médecin. Le suivi mensuel de ces patients a été maintenu.
Monographie de NPLATE
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En tout, 292 sujets adultes ayant préalablement mené à terme un essai sur NPLATE ont été
sélectionnés pour participer à l’essai de prolongation S4 (213), et 291 sujets ont reçu au moins
1 dose de NPLATE. Dans la troisième semaine après l'administration de NPLATE, la majorité
des sujets (73 %) avaient obtenu une réponse plaquettaire (numération plaquettaire ≥ 50 x 109/L
sans médicament de secours au cours des 8 dernières semaines). Les réponses se sont
généralement maintenues pendant le reste de l'étude, la durée médiane du traitement par
NPLATE étant de 78 semaines (plage de 1 à 277 semaines).
En tout, 156 des 282 sujets adultes (55,3 %) ont été capables de maintenir leur dose à plus ou
moins 2 µg/kg de la dose la plus fréquente après la période initiale d'ajustement posologique
(12 semaines). La fréquence globale d'utilisation d’un médicament de secours par les sujets
adultes a été de 33,3 %. Environ 13 % (37/291) des sujets adultes recevaient un traitement
concomitant pour le PTI lorsqu'ils ont commencé à participer à cette étude. De ces derniers, 20
(54,1 %) avaient cessé leur traitement concomitant à la fin de l'étude. Chez les 38 sujets (13 %)
qui ont subi une biopsie de moelle osseuse, aucune présence de collagène de type I n'a été
constatée; toutefois, le nombre de sujets ayant subi une biopsie de moelle osseuse est faible et la
coloration trichrome du collagène de type I n'a pas été effectuée de manière systématique sur les
échantillons.
Compte tenu du fait que cet essai comportant un seul groupe a été mené en mode ouvert et que la
population incluse dans l’essai était hétérogène en ce qui a trait aux critères d’admission, aux
caractéristiques de la maladie présentées au début de l’essai, aux antécédents de traitement, à la
prise de médicaments concomitants, à la dose de NPLATE reçue et à la durée du traitement, il
faut faire preuve de prudence en interprétant les données sur l’efficacité et l’innocuité à long
terme de NPLATE.
PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE
Pharmacodynamique
NPLATE (romiplostim) stimule la production de plaquettes en se liant au récepteur de la
thrombopoïétine et en activant ce dernier, lequel transmet ensuite un signal d’activation aux
voies de transcription intracellulaire, mimant le mécanisme de production de la thrombopoïétine
endogène . NPLATE ne possède toutefois aucune séquence d’acides aminés en commun avec la
TPOe.
TOXICOLOGIE
Carcinogenèse et mutagenèse
Les effets carcinogènes et les effets mutagènes possibles de NPLATE (romiplostim) n’ont fait
l’objet d’aucune étude.
Altération de la fécondité
NPLATE n’a eu aucun effet sur la fécondité des rats ayant reçu des doses de 6 à 10 fois
supérieures à la dose la plus élevée que l’on prévoit administrer à l’humain.
Monographie de NPLATE
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Toxicité pour l’appareil reproducteur
(Consulter le Tableau 19.) Dans le cadre d’études de toxicité développementale réalisées chez le
rat et le lapin, aucun signe d’effet néfaste pour le fœtus n’a été observé lors de l’exposition à des
doses de NPLATE 11 fois (rats) et 82 fois (lapins) plus élevées que la dose maximale de
10 μg/kg indiquée chez l’humain (consulter la section Posologie et administration). Chez les
souris exposées à des doses 5 fois plus élevées que la dose maximale indiquée chez l’humain, il y
a eu une diminution du poids corporel des mères ainsi que des signes de perte accrue du fœtus
après l’implantation.
Une étude développementale réalisée chez les rats, qui englobait les phases pré- et post-natale, a
montré une légère augmentation du taux de mortalité des ratons durant la phase périnatale lors de
l’exposition à des doses 11 fois plus élevées que la dose maximale indiquée chez l’humain.
NPLATE traverse la barrière placentaire des rates aux doses pertinentes sur le plan clinique ou
aux doses plus élevées.
Toxicologie et pharmacologie animales
Dans le cadre d’une étude de toxicité répétée d’une durée de 4 semaines chez les rats, NPLATE a
entraîné une hyperostose et une myélofibrose à des doses similaires aux doses cliniques ainsi
qu’à des doses supérieures à ces dernières. Ces états pathologiques avaient disparu après une
période de récupération post-thérapeutique de 4 semaines (consulter le Tableau 19). Aucune
étude à long terme sur le traitement par NPLATE n’a été réalisée chez les rats; par conséquent, il
n’a pas été établi si la myélofibrose est réversible après un traitement prolongé chez cette espèce.
Monographie de NPLATE
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Tableau 19. Résumé des études de toxicologie portant sur NPLATE
Titre
Espèce et posologie
(n)
Méthodologie
Résultats significatifs et conclusions
Étude sur une dose unique
Étude ponctuelle après l’administration d’une
dose unique à des rats Sprague-Dawley
(Single-dose Acute Study in Sprague-Dawley
Rats)
Rats Sprague-Dawley
n = 20 (5 animaux par
groupe) :
0, 100, 300 et
1 000 µg/kg par voie
s.-c.
Dose unique (jour 1);
nécropsie le jour 16
NPLATE a été généralement bien toléré, mais a semblé
entraîner une légère réduction du gain pondéral à toutes les
doses chez les rates. Un rat du groupe à 100 µg/kg a été
retrouvé sans vie au jour 9 peu de temps après le moment du
prélèvement sanguin. L’examen à l’œil nu durant la nécropsie
n’a révélé aucune anomalie pouvant être associée à NPLATE.
Plusieurs changements cliniques pathologiques ont été
observés dans les tissus des rats à toutes les doses
administrées; des changements microscopiques ont été décelés
dans les groupes à 300 µg/kg et à 1 000 µg/kg, mais ils
correspondaient à ceux qui étaient attendus en regard de
l’activité pharmacologique de NPLATE et n’ont pas été jugés
indésirables.
Rats CD
n = 130 (65 rats de
chaque sexe et 10 ou
15 de chaque sexe par
groupe, tel qu’il est
indiqué dans la
colonne
Méthodologie) :
0, 10, 30 et 100 µg/kg
par voie s.-c.;
100 µg/kg par voie
i.v.; 3 f.p.s. durant
4 sem.
1 groupe additionnel
de 12 animaux de
chaque sexe pour les
évaluations
toxicocinétiques
1 groupe additionnel
10 rats de chaque sexe
par groupe
Nécropsie après 1 mois
de traitement
5 rats de chaque sexe par
groupe (groupes à 0 et à
100 µg/kg seulement)
Nécropsie après 1 mois
de traitement suivi de
1 mois de récupération
Il y a eu des décès dans tous les groupes, mais ceux-ci ont été
plus fréquents dans le groupe à 100 µg/kg. Les résultats
pharmacodynamiques ont été semblables pour les doses
élevées administrées par les voies s.-c. et i.v. Au total,
6 animaux des groupes satellites qui ont eu besoin de plus de
soins et qui ont présenté plus de saignements secondaires ont
été retrouvés sans vie. Les décès sont survenus environ
2 semaines après le début de l’étude, au moment où le nombre
maximal de plaquettes devait être atteint. Le nombre de
plaquettes des animaux des groupes à 100 µg/kg
(administration s.-c. et i.v.) retrouvés sans vie était de 3 à
4 fois la normale. Dans les groupes ayant reçu une dose
élevée, 4 rats ont présenté des signes de réponse
pharmacologique exagérée s’étant manifestée par une
hématopoïèse extramédullaire, une hyperplasie à
mégacaryocytes et une mégacaryocytose touchant les
poumons, le foie ou la rate, ou les trois. Une hyperostose du
fémur et du sternum et une myélofibrose ont été observées à la
nécropsie pratiquée à la fin du traitement. Le fémur, le
sternum et la moelle osseuse des animaux ayant bénéficié
Études sur des doses répétées
Étude de toxicité et de toxicocinétique suivant
l’administration de NPLATE à des rats par voie
s.-c. ou i.v. durant 4 semaines suivies d’une
période de récupération de 4 semaines
(Four-week Subcutaneous or Intravenous
Toxicity and Toxicokinetic Study With NPLATE
in Rats With a 4-week Recovery Period)
Monographie de NPLATE
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Tableau 19. Résumé des études de toxicologie portant sur NPLATE
Titre
Espèce et posologie
(n)
Méthodologie
de 20 animaux de
chaque sexe pour
l’étude de
l’agrégation
plaquettaire
Étude sur la toxicité de NPLATE administré à
des singes Rhésus par voie s.-c. ou i.v. durant
4 semaines suivies d’une période de
récupération de 4 semaines
(Four-week Toxicity Study of NPLATE
Administered by Subcutaneous or Intravenous
Injection to Rhesus Monkeys, With a 4-week
Recovery Period)
Monographie de NPLATE
Singes Rhésus
n = 38 (19 singes de
chaque sexe et 3 ou 5
de chaque sexe par
groupe, tel qu’il est
indiqué sous
Méthodologie) :
0 µg/kg (s.-c. et i.v.);
500 et 1 000 µg/kg
(s.-c.); 5 000 µg/kg
(s.-c. et i.v.); 3 f.p.s.
durant 4 sem.
Résultats significatifs et conclusions
d’une période de récupération ne présentaient aucun signe
d’anomalie. Au jour 10, le nombre de plaquettes des rats qui
avaient reçu NPLATE avait été multiplié par un facteur de 2 à
4. Toutes les altérations associées à NPLATE ont disparu ou
n’étaient plus décelables chez les rats qui avaient bénéficié
d’une période de récupération. NPLATE n’a eu aucun effet
sur l’agrégation plaquettaire.
3 singes de chaque sexe
par groupe
Nécropsie après 1 mois
de traitement
2 singes de chaque sexe
par groupe (0 µg/kg et
5 000 µg/kg par voie
s.-c. seul.)
Nécropsie après 1 mois
de traitement suivi de
1 mois de récupération
Aucun singe n’est décédé durant l’étude. Aucun changement
n’a été observé dans le poids corporel, la vision, les tracés de
l’ECG et les résultats d’analyse d’urine. Les changements
observés dans le sang avec NPLATE ont été semblables à
ceux observés dans le cadre d’études antérieures sur des
composés du même type administrés à des singes Rhésus et
reflétaient l’activité de NPLATE. Tous les singes qui ont reçu
NPLATE ont présenté une augmentation du nombre de leurs
plaquettes en fonction de la dose reçue. Des diminutions du
volume plaquettaire moyen non liées à la dose ont été
observées à compter du jour 14. L’examen microscopique des
plaquettes dans les frottis de sang périphérique a révélé des
plaquettes de grande taille au jour 14 chez tous les singes qui
recevaient NPLATE ainsi qu’au jour 28 chez la plupart d’entre
eux. Le nombre de plaquettes et le volume plaquettaire moyen
sont revenus aux valeurs de départ durant la période de
récupération. Constats découlant de l’augmentation du nombre
de plaquettes : réduction des indices globulaires; augmentation
de la concentration de la lacticodéshydrogénase (LDH)
sérique, du nombre de mégacaryocytes dans la moelle osseuse
et de l’agrégation plaquettaire. Le traitement a été associé à
une infiltration accrue de cellules mononuclées au point
d’injection. Tous les changements liés à NPLATE ont disparu
ou n’étaient plus décelables après la période de récupération.
Des kystes folliculaires ovariens ont été observés à une
fréquence supérieure à celle attendue chez les femelles qui ont
reçu NPLATE. Il a été jugé que les lésions ovariennes étaient
probablement d’origine physiologique ou développementale,
mais il n’a pas été possible d’exclure tout lien avec NPLATE.
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Tableau 19. Résumé des études de toxicologie portant sur NPLATE
Titre
Espèce et posologie
(n)
Méthodologie
Étude sur la toxicité de doses répétées de
NPLATE administrées par voie s.-c. à des
macaques de Buffon femelles et à des singes
Rhésus femelles durant 4 semaines
(Four-week Repeated Dose Toxicity Study of
Subcutaneous NPLATE Administered to Female
Cynomolgus and Rhesus Monkeys Followed by
a 4-week Recovery Period)
Macaques de Buffon
femelles
n = 32 (6 ou
8 femelles par
groupe, tel qu’il est
indiqué dans la
colonne
Méthodologie) :
0, 100, 300, 500 et
5 000 µg/kg par voie
s.-c.; 3 f.p.s. durant
4 sem.
Singe Rhésus
femelles
n = 16 (8 femelles par
groupe) :
0 et 5 000 µg/kg par
voie s.-c.; 3 f.p.s.
durant 4 sem.
Nécropsie de 4 animaux
par groupe après 1 mois
de traitement
(exception : n = 5 dans le
groupe à 5 000 µg/kg);
nécropsie de 2 animaux
par groupe après 1 mois
de traitement suivi d’une
période de récupération
de 1 mois (exception :
n = 3 dans le groupe à
5 000 µg/kg)
Nécropsie de 5 animaux
par groupe après 1 mois
de traitement; nécropsie
de 3 animaux par groupe
après 1 mois de
traitement suivi d’une
période de récupération
de 1 mois
Constats dans les ovaires : follicules de De Graaf, follicules
secondaires, corps jaune et corps jaune vacuolé observés tant
dans les groupes témoins que dans les groupes traités par
NPLATE; tous ces constats ont été jugés découler d’un cycle
physiologique normal. Une guenon du groupe à 100 µg/kg a
présenté un tératome à l’ovaire gauche, mais ce cas s’est
révélé anecdotique et sans aucun lien avec NPLATE. Aucun
autre changement ayant une portée toxicologique n’a été
observé.
Étude toxicologique de doses répétées de
NPLATE administrées par voie s.-c. à des
macaques de Buffon durant 3 et 6 mois
(Three- and 6-Month Toxicology Study of
Repeated Administration of Subcutaneous
NPLATE in Cynomolgus Monkeys)
Macaques de Buffon
n = 64 (8 animaux de
chaque sexe par
groupe) : 0, 500,
1 000 et 5 000 µg/kg
par voie s.-c.;
toutes les semaines
durant 3 ou 6 mois
Nécropsie de 3 animaux
de chaque sexe par
groupe à la semaine 13
Nécropsie de 3 animaux
de chaque sexe par
groupe à la semaine 26
Nécropsie de 2 animaux
de chaque sexe par
groupe à la semaine 34
Aucun animal n’est décédé durant l’étude. Aucun signe
clinique ni aucun changement dans le poids corporel, la
quantité de nourriture absorbée, les tracés de l’ECG et la
vision n’ont été observés en rapport avec NPLATE. NPLATE
a produit une thrombocytose évidente dans le sang
périphérique, une mégacaryopoïèse de la moelle osseuse des
sujets des groupes à 1 000 et à 5 000 µg/kg, et une
mégacaryocytose dans les ganglions sous-maxillaires des
sujets du groupe à 1 000 µg/kg. Le nombre de plaquettes a
augmenté jusqu’à environ 4 fois la valeur de départ et le
volume plaquettaire moyen a diminué. Les résultats
concordaient avec les effets de NPLATE. Une légère
infiltration périvasculaire de cellules mononuclées a été
observée aux points d’injection. La dose de NPLATE sans
effet nocif observable (DSENO) durant l’étude a été de
Monographie de NPLATE
Résultats significatifs et conclusions
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Tableau 19. Résumé des études de toxicologie portant sur NPLATE
Titre
Espèce et posologie
(n)
Méthodologie
Résultats significatifs et conclusions
5 000 µg/kg. La toxicocinétique de NPLATE a été linéaire aux
doses de 500 à 5 000 µg/kg et semblable chez les mâles et les
femelles. Aucune accumulation notable n’a été observée avec
l’administration hebdomadaire des doses de NPLATE durant
une période maximale de 26 semaines.
Études sur la toxicité pour la reproduction et le développement
Étude sur la fertilité après l’administration de
NPLATE par voie s.-c. à des rats SpragueDawley
(Fertility Study of Subcutaneous NPLATE in
Sprague-Dawley Rats)
Rats Sprague-Dawley
n = 240 (30 animaux
de chaque sexe par
groupe) :
0, 10, 30 et 100 µg/kg
administrés 3 f.p.s.
par voie s.-c.
Mâles : traitement
instauré 4 sem. avant le
début de la cohabitation
et se terminant le jour
précédant la nécropsie;
nécropsie des mâles
réalisée après la
nécropsie de toutes les
femelles
Femelles : traitement
instauré 2 sem. avant le
début de la cohabitation
et se terminant le jour
précédant la nécropsie;
nécropsie réalisée entre
le 14e et le 16e jour de
gestation ou 14 à
16 jours après la fin de la
cohabitation
Le poids corporel moyen, le gain pondéral et la quantité de
nourriture consommée ont été moins élevés dans les groupes à
30 et à 100 µg/kg. Tous les mâles qui ont reçu NPLATE ont
présenté un nombre de plaquettes supérieur à celui des
témoins, et celui des femelles des groupes 30 et 100 µg/kg a
connu une augmentation. Une hypertrophie de la rate a été
observée dans les groupes à 30 et à 100 µg/kg. NPLATE n’a
eu aucun effet sur la fertilité. La dose la plus faible à laquelle
des effets indésirables ont été observés a été de 30 µg/kg
(effets sur le poids corporel et la quantité de nourriture
consommée). La dose de NPLATE sans effet nocif observable
durant l’étude a été de 10 µg/kg.
Étude visant à déterminer les effets de
l’administration s.-c. de NPLATE sur le
développement embryo-fœtal chez la souris
(Study to Determine the Effects of Subcutaneous
Administration of NPLATE on Embryo-fetal
Development in Mice)
Souris CD-1
(femelles accouplées)
n = 40 (8 femelles par
groupe) :
0, 3, 10, 30 et
100 µg/kg
administrés par voie
s.-c.
Dose administrée aux 6e,
9e, 12e et 15e jours de
gestation
Euthanasie pratiquée le
18e jour de gestation
Aucune souris n’est décédée durant l’étude. Dans l’ensemble,
le gain pondéral des souris gestantes du groupe à 100 µg/kg a
été de 9 % inférieur à celui du groupe témoin du jour 0 au
jour 18. La réduction du gain pondéral la plus marquée par
rapport aux animaux du groupe témoin a été de 53,8 %; elle a
été enregistrée des 6e au 9e jours de gestation dans le groupe à
100 µg/kg. Il n’y a eu aucune répercussion sur le poids des
souris gestantes et les gains de poids jusqu’à la dose de
30 µg/kg. Sur 8 souris gestantes, 7 ont mis au monde au moins
1 fœtus en vie dans chaque groupe de dose. Il y a eu un plus
Monographie de NPLATE
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Tableau 19. Résumé des études de toxicologie portant sur NPLATE
Titre
Espèce et posologie
(n)
Méthodologie
Résultats significatifs et conclusions
grand nombre de résorptions dans les groupes à 3 et à
100 µg/kg (1,5 et 2,3 fois de plus, respectivement, que dans les
groupes témoins). La plupart des résorptions se sont produites
tôt dans la gestation. La taille moyenne des portées de ratons
vivants dans le groupe à 100 µg/kg a été de 16 % inférieure à
celle des groupes témoins. Le placenta de toutes les souris a
semblé normal. Des augmentations du nombre de plaquettes
en lien avec la dose ont été observées. La dose de
NPLATE sans effet nocif observable sur les souris et le
développement des embryons a été de 30 µg/kg.
Étude de détermination de la dose d’AMP2 et
des effets de son administration s.-c. sur le
développement embryo-fœtal et le transfert
placentaire chez des rats Sprague-Dawley
(A Dose Range-finding Study to Determine the
Effects of Subcutaneous Administration of
AMP2 on Embryo-fetal Development and
Placental Transfer in Sprague Dawley Rats)
Rats Sprague-Dawley
(femelles accouplées)
n = 25 (5 femelles par
groupe) :
0, 10, 30, 60 et
100 µg/kg par voie
s.-c.
Groupes additionnels
de 15 femelles (0, 10,
30 et 100 µg/kg) pour
l’évaluation des
paramètres
toxicocinétiques et de
la présence
d’anticorps
Doses administrées
les 7e, 9e, 11e, 13e,
15e, 17e et 19e jours
de gestation
Euthanasie pratiquée le
22e jour de gestation
NPLATE n’a eu aucun effet sur la mortalité des rates
gestantes, les constats cliniques, le poids corporel des rates
gestantes, la quantité de nourriture consommée, les constats de
l’examen macroscopique, l’état gestationnel, le poids de
l’utérus gravide, le nombre de corps jaunes, le nombre et le
type d’implantations, le sexe des fœtus, le poids des fœtus et
les résultats de l’examen des fœtus hors de l’abdomen. Des
concentrations de NPLATE liées à la dose ont été mesurées
dans le sang maternel, le sang fœtal et le liquide amniotique.
NPLATE a produit une augmentation du nombre de plaquettes
des rates gestantes et de leurs fœtus. La dose de NPLATE sans
effet nocif observable a été de 100 µg/kg, tant chez les rates
gestantes que chez leurs fœtus.
Étude visant à déterminer les effets de
l’administration s.-c. de NPLATE sur le
développement des embryons et des fœtus de
rates Sprague-Dawley
(Study to Determine the Effects of Subcutaneous
Administration of NPLATE on Embryo-fetal
Development in Sprague-Dawley Rats)
Rats Sprague-Dawley
(femelles accouplées)
n = 100 (25 femelles
par groupe) :
0, 10, 30 et
100 µg/kg par voie
s.-c.
Doses administrées
les 7e, 9e, 11e, 13e,
15e, 17e et 19e jours
de gestation
Euthanasie pratiquée le
22e jour de gestation
NPLATE n’a eu aucun effet sur la mortalité des rates
gestantes, les constats cliniques, le poids corporel des rates
gestantes, la quantité de nourriture consommée, les constats de
l’examen macroscopique, l’état gestationnel, le poids de
l’utérus gravide, le nombre de corps jaunes, le nombre et le
type d’implantations, le sexe des fœtus et le poids des fœtus.
Aucune anomalie touchant l’extérieur du corps, les tissus
mous ou le squelette des fœtus et pouvant être liée à NPLATE
n’a été constatée. La dose de NPLATE sans effet nocif
observable a été de 100 µg/kg, tant chez les rates gestantes que
Monographie de NPLATE
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Tableau 19. Résumé des études de toxicologie portant sur NPLATE
Titre
Espèce et posologie
(n)
Méthodologie
Résultats significatifs et conclusions
chez leurs fœtus.
Étude de l’effet de NPLATE 531 d’Amgen sur
le développement d’embryons et de fœtus de
lapins blancs de Nouvelle-Zélande
(Embryo-fetal Development Study of AMG
NPLATE 531 in New Zealand White Rabbits)
Lapins blancs de
Nouvelle-Zélande
(femelles accouplées)
n = 25 (5 femelles par
groupe) : 0, 10, 30, 60
et 100 µg/kg
administrés par voie
s.-c.
Groupes additionnels
de 3 femelles (0, 10,
30 et 100 µg/kg) pour
l’évaluation des
paramètres
toxicocinétiques
Doses administrées
les 7e, 9e, 11e, 13e,
15e, 17e et 19e jours
de gestation
Euthanasie pratiquée
le 30e jour de
gestation
NPLATE n’a eu aucun effet sur la mortalité des rates
gestantes, les constats cliniques, le poids corporel des rates
gestantes, les constats de l’examen macroscopique, l’état
gestationnel, le poids de l’utérus gravide, le nombre de corps
jaunes, le nombre et le type d’implantations, le sexe des fœtus,
le poids des fœtus et les résultats de l’examen des fœtus hors
de l’abdomen. La variation totale du poids corporel ajusté pour
tenir compte du poids de l’utérus gravide a été statistiquement
moindre chez les lapines du groupe à 100 µg/kg que chez
celles du groupe témoin. La quantité moyenne de nourriture
consommée a aussi été sporadiquement plus faible dans ce
groupe. Un fœtus d’une lapine du groupe à 100 µg/kg a
présenté des malformations (gastroschisis, ectrodactylie,
aplasie ectodermique), mais celles-ci n’avaient aucun lien avec
NPLATE. Le nombre de plaquettes des lapines de ce groupe a
été de 1 à 1,5 fois supérieur à celui des lapines témoins; celui
des fœtus, de 0,8 à 1,9 fois supérieur à celui des fœtus
témoins. La fréquence globale de la formation d’anticorps
anti-NPLATE a été de 44,4 % et celle de la formation
d’anticorps anti-TPO, de 0 %. Aucune accumulation n’a été
observée à la suite de l’administration de doses tous les 2 jours
aux lapines gestantes. Chez ces dernières, l’augmentation de la
C max et de l’ASC a été à peu près proportionnelle à la dose.
Étude sur le développement prénatal et
postnatal des ratons et sur les fonctions
maternelles des rates après l’administration de
NPLATE par voie s.-c.
(Study of the Prenatal and
Postnatal Development and Maternal Function
in Rats After Subcutaneous Injection of
NPLATE)
Rats Sprague-Dawley
(femelles)
n = 176 (44 femelles
par groupe) : 0, 10,
30 et 100 µg/kg par
voie s.-c.
Doses administrées tous
les 2 jours à compter du
6e jour de gestation
jusqu’au 20e ou 21e jour
après la naissance des
ratons
Évaluation du
comportement
fonctionnel et de la
fonction de
l’accouplement chez la
À la fin de la période post-natale, 4 femelles de la
génération F0 sont décédées : 3 ont été retrouvées sans vie,
peu de temps après le prélèvement de sang et une autre, le
lendemain. Étant donné que toutes ces femelles présentaient
un nombre de plaquettes élevé (de 3 à 5 fois celui des femelles
témoins), il est possible que ces décès aient été le résultat d’un
événement (par exemple, un stress engendré par des
manipulations et des prélèvements sanguins multiples) associé
à une thrombocytose grave et à une viscosité sanguine accrue.
Aucun autre effet notable sur les signes vitaux, le poids
corporel ou la quantité de nourriture consommée n’a été
Monographie de NPLATE
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Tableau 19. Résumé des études de toxicologie portant sur NPLATE
Titre
Espèce et posologie
(n)
Méthodologie
génération F1
Monographie de NPLATE
Résultats significatifs et conclusions
observé. Le nombre de plaquettes moyen des femelles de la
génération F0 qui n’ont pas produit d’anticorps anti-NPLATE
a été d’environ 4 fois celui des femelles témoins. Le nombre
de plaquettes moyen des femelles qui ont produit des anticorps
neutralisants anti-NPLATE a été semblable à celui des
femelles témoins. Parmi les femelles qui ont reçu NPLATE,
de 67 à 79 % ont produit des anticorps anti-NPLATE.
Le temps de gestation moyen des femelles qui ont reçu
NPLATE, sans égard à la dose, a été un peu plus long que
celui des femelles témoins, à savoir 22 et 21 jours. Le taux de
naissance vivante a été moindre dans le groupe à
100 µg/kg/jour (de 92,7 à 95 % contre 99 % dans le groupe
témoin) et le pourcentage de ratons mort-nés a été supérieur
(de 4 à 7,3 % contre 0,5 % dans le groupe témoin). Aucun
effet notable n’a été observé sur la taille de la portée de ratons
vivants et la viabilité de ces ratons à compter du jour suivant le
jour de la naissance. Aucun changement morphologique ou
comportemental chez la progéniture des rates qui ont reçu
NPLATE, ni aucune différence notable des paramètres de
développement physique et fonctionnel, jusqu’à la maturité
sexuelle, y compris la fertilité et la fonction reproductive dans
son ensemble, n’ont été associés au médicament.
Une hypertrophie splénique a été constatée chez la majorité
des femelles de la génération F0 du groupe à 100 µg/kg ainsi
que chez 1 de ces femelles affectées au groupe à 30 µg/kg.
Aucune autre différence pouvant être associée à NPLATE n’a
été observée à la nécropsie ni en ce qui a trait au poids des
organes reproducteurs.
La durée de la gestation a été légèrement plus longue chez les
femelles de la génération F0 à toutes les doses de NPLATE.
Aucune dose de NPLATE sans effet nocif observable sur la
gestation des femelles de la génération F0 n’a été établie dans
le cadre de cette étude. Cependant, compte tenu du taux de
mortalité périnatale légèrement plus élevé des ratons dont les
mères avaient reçu 100 µg/kg de NPLATE, la dose sans effet
nocif observable sur le développement physique et fonctionnel
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Tableau 19. Résumé des études de toxicologie portant sur NPLATE
Titre
Espèce et posologie
(n)
Méthodologie
Résultats significatifs et conclusions
prénatal et postnatal de la progéniture a été établie à 30 µg/kg.
Autres études – Innocuité pharmacologique
Étude des effets pharmacologiques d’une dose
unique de NPLATE administrée par voie s.-c.
sur le système nerveux central de rats SpragueDawley
(Study of the Pharmacologic Effects of a Single
SC Dose of NPLATE on Central Nervous
System of Sprague-Dawley Rats)
Rats Sprague-Dawley
n = 64 (8 rats de
chaque sexe par
groupe) pour l’étude
de toxicologie
principale
n = 16 (2 rats de
chaque sexe par
groupe) pour l’étude
de toxicocinétique
0, 10, 30 et 100 µg/kg
par voie s.-c.
Évaluation cardiovasculaire chez des macaques
de Buffon ayant reçu l’AMP2 en bolus par
injection i.v.
(Cardiovascular Evaluation of AMP2 in
Cynomolgus Monkeys Via Bolus Intravenous
Injection)
Monographie de NPLATE
Macaques de Buffon
n = 12 (3 mâles par
groupe) :
0, 500, 1 000 et
5 000 µg/kg par voie
i.v.
Mesure de signes
fonctionnels avant
l’administration de
NPLATE, 12 et
48 heures après son
administration, puis
8 jours après
l’administration de la
dose
Prélèvement de sang à
divers moments de
l’étude aux fins
d’analyses
toxicocinétiques
Administration d’une
dose unique; aucune
nécropsie pratiquée
Il n’y a eu aucun décès durant l’étude. La mesure des signes
fonctionnels n’a permis d’observer aucun changement associé
à NPLATE. Aucun effet n’a été observé sur la température
corporelle et l’activité motrice. Dans le groupe à 10 µg/kg, la
concentration de NPLATE n’a pas atteint le seuil quantifiable.
L’étude n’a pas permis de produire des profils
toxicocinétiques suffisamment caractérisés en raison de
l’échantillonnage restreint utilisé.
Aucun changement indésirable dans les signes cliniques, le
poids corporel et les paramètres cardiovasculaires pouvant être
associé à NPLATE n’a été observé. Le nombre de plaquettes a
augmenté de 1,8, de 1,6 et de 2,5 fois par rapport aux valeurs
de départ dans les groupes à 500, à 1 000 et à 5 000 µg/kg,
respectivement. Le nombre de plaquettes des animaux du
groupe à 5 000 µg/kg a été significativement (p ≤ 0,01)
différent de celui des animaux témoins les jours 7 et 10.
Aucun changement dans la tension artérielle, le débit
cardiaque et la température corporelle, ni aucune altération de
la morphologie, de la fréquence et des intervalles cardiaques
décelable à l’ECG n’ont pu être attribués à NPLATE.
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Tableau 19. Résumé des études de toxicologie portant sur NPLATE
Titre
Espèce et posologie
(n)
Méthodologie
Résultats significatifs et conclusions
Autres études – Réactivité croisée des tissus
Études préliminaires sur la réactivité croisée de
tissus humains et de tissus de macaques de
Buffon sélectionnés et d’une lignée de cellules
mégacaryoblastiques suivant l’administration
d’AMP2
(Preliminary Studies of AMP2 Cross-Reactivity
Testing on Selected Human and Cynomolgus
Monkey Tissues and a Human
Megakaryoblastic Cell Line)
Tissus humains, tissus
de macaques et
cellules cultivées
In vitro
1 à 50 µg/mL
Les résultats des nombreuses épreuves réalisées ont indiqué
que les méthodes immunohistochimiques disponibles n’étaient
pas suffisantes pour détecter la liaison du ligand de NPLATE
marqué à l’isothiocyanate de fluorescéine à son récepteur tant
dans les tissus humains et de macaques que dans les cellules
cultivées.
Autres études – Immunogénicité
Induction de la formation d’anticorps
anti-AMP2 chez la souris
(Induction of Anti-AMP2 Antibodies in Mice)
Monographie de NPLATE
Souris BDF 1
n = 315 femelles
Voir les doses
administrées sous
Méthodologie
Mesure des anticorps et
du nombre de
plaquettes dans le
cadre des expériences
ci-dessous :
Doses de 0, de 50 et de
100 µg/kg administrées
par voie s.-c. à
intervalles d’environ
21 jours durant
4 cycles
Dose unique de
50 µg/kg administrée
par voie s.-c.
Doses de 50, de 100, de
500 et de 1 000 µg/kg
administrées par voie
s.-c. à intervalles
d’environ 21 jours durant
6 cycles après
l’administration d’une
première dose de
50 µg/kg par voie s.-c.
Les souris ont produit des anticorps qui se sont liés à NPLATE
1 ou 2 semaines après la première exposition. Les interactions
sériques les plus fortes se sont produites avec le peptide
mimant l’action de la thrombopoïétine. Le nombre de
plaquettes des souris qui ont reçu NPLATE a augmenté après
le premier cycle. Une réduction de l’efficacité de NPLATE
administré à faibles doses a été constatée au cours des études
sur l’exposition subséquente au médicament. Il n’y a eu aucun
cas de thrombocytopénie chez les souris qui ont reçu
NPLATE. L’augmentation de la dose a permis de compenser
l’effet de la présence des anticorps et n’a produit aucun
résultat inattendu.
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RÉFÉRENCES
1. Essai no 20030212 mené par Amgen : A Randomized, Placebo-controlled Study Evaluating
the Efficacy and Safety of AMG 531 Treatment of Thrombocytopenic Subjects with Immune
(Idiopathic) Thrombocytopenic Purpura (ITP) Prior to Splenectomy (S1)
2. Essai no 20030105 mené par Amgen : A Randomized, Placebo-controlled Study Evaluating
the Efficacy and Safety of AMG 531 Treatment of Thrombocytopenic Subjects with Immune
(Idiopathic) Thrombocytopenic Purpura (ITP) Refractory to Splenectomy (S2)
3. Essai no 20060131 mené par Amgen : A Randomized, Controlled, Open-label Study
Evaluating the Efficacy and Tolerability of AMG 531 versus Medical Standard of Care
(SOC) as Chronic Therapy for Non-splenectomized Subjects with Immune (Idiopathic)
Thrombocytopenia Purpura (S3).
4. Essai no 20030213 mené par Amgen : An Open Label Study Evaluating the Safety and
Efficacy of Long-Term Dosing of AMG 531 in Thrombocytopenic Subjects with Immune
(Idiopathic) Thrombocytopenic Purpura (ITP) (S4).
5. Silverstein MD, Heit JA; Mohr DN, et al. Trends in the Incidence of Deep Vein Thrombosis
and Pulmonary Embolism: A 25-Year Population-Based Study. Arch Intern Med
1998;158:585-593.
6. Kuter MD, David J, Rummel MD, Mathias, et al. Romiplostim or Standard of Care in
Patients with Immune Thrombocytopenia. N Engl J Med 2010;363:1889-1899.
7. Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic
immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet
2008;371:395-403.
Monographie de NPLATE
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE
CONSOMMATEUR
Chaque emballage renferme 1 flacon de 625 ou de
375 microgrammes de poudre à diluer pour obtenir une solution
injectable.
Pr
NplateMD
(romiplostim)
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une
« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de
la vente au Canada de NPLATE (romiplostim) et s’adresse tout
particulièrement aux consommateurs. Le présent dépliant n’est
qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements
pertinents au sujet de NPLATE. Pour toute question au sujet de ce
médicament, communiquez avec votre médecin ou votre
pharmacien.
•
NPLATE peut être utilisé chez des patients qui présentent
un cancer du sang ou des cellules sanguines
précancéreuses, état appelé syndrome myélodysplasique
(SMD), uniquement dans le cadre d’études de recherche
clinique. NPLATE peut aggraver l’état de ces patients et
causer prématurément leur décès.
•
Des saignements graves peuvent survenir durant le
traitement par NPLATE; c’est pourquoi les patients doivent
être surveillés étroitement tout au long de celui-ci. Il se peut
que des traitements de secours, y compris des transfusions
de plaquettes, se révèlent nécessaires, en particulier chez les
patients dont le nombre de plaquettes est instable.
•
À l’arrêt du traitement par NPLATE, le nombre de
plaquettes peut chuter à un niveau plus faible qu’avant le
traitement (thrombocytopénie). Une telle chute peut
entraîner des saignements graves, voire fatals.
AU SUJET DE CE MÉDICAMENT
La raison d’utiliser ce médicament :
NPLATE est une protéine utilisée pour traiter les patients atteints
de purpura thrombocytopénique idiopathique (PTI) dont le
nombre de plaquettes sanguines est faible. Le PTI est une maladie
dans laquelle le système immunitaire détruit les plaquettes
sanguines dans l’organisme.
Les plaquettes sanguines sont des cellules du sang qui aident
l’organisme à assurer la coagulation sanguine et à arrêter le
saignement de blessures. Les personnes dont le nombre de
plaquettes est trop faible se font facilement des bleus et peuvent
saigner longtemps lorsqu’elles se blessent. Un nombre de
plaquettes excessivement faible peut entraîner des saignements
graves susceptibles de mettre la vie en danger.
Les effets de ce médicament :
Votre médecin vous a prescrit NPLATE pour stimuler votre
moelle osseuse (la partie des os qui fabrique les cellules du sang)
à produire davantage de plaquettes. Ce traitement devrait aider à
prévenir les bleus et les saignements.
Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce
médicament :
Le traitement par NPLATE doit être prescrit et surveillé
uniquement par des professionnels de la santé compétents.
NPLATE ne doit être utilisé que par des patients atteints de PTI
dont le degré de thrombocytopénie et l’état de santé augmentent le
risque de saignement.
NPLATE ne doit pas être utilisé pour tenter de normaliser le
nombre de plaquettes.
Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT de
prendre NPLATE si :
•
vous prenez ou avez récemment pris d’autres médicaments, y
compris tout médicament en vente libre;
•
vous avez ou avez eu l'un des problèmes de santé suivants :
N’UTILISEZ PAS NPLATE si :
o
problème de foie,
•
o
problème de rein,
o
caillot sanguin;
•
vous être allergique (ou hypersensible) au romiplostim ou à
tout autre ingrédient de NPLATE;
vous êtes allergique à tout autre produit fabriqué à l’aide de la
technologie de l’ADN recombinant à partir de la bactérie
Escherichia coli.
L’ingrédient médicinal de ce médicament :
L’ingrédient médicinal de NPLATE est le romiplostim.
Les ingrédients non médicinaux importants de ce
médicament :
Les autres ingrédients de NPLATE sont la L-histidine, le
mannitol (E421), le sucrose, le polysorbate 20 et l’acide
chlorhydrique dilué.
Les formes posologiques de ce médicament :
NPLATE est produit sous forme de poudre de couleur blanche qui
doit être diluée pour obtenir une solution injectable et est présenté
dans un flacon.
Monographie de NPLATE
•
vous êtes enceinte, croyez l’être ou prévoyez le devenir;
NPLATE n’a fait l’objet d’aucune évaluation chez la femme
enceinte.
Nous invitons les femmes qui deviennent enceintes pendant le
traitement par NPLATE à s'inscrire au Programme de surveillance
des grossesses d'Amgen. Pour l'inscription, les patientes ou leur
médecin doivent composer le 1-866-512-6436.
Il n’est pas conseillé aux femmes qui allaitent de prendre
NPLATE, car il n’a pas été établi si ce dernier passe ou non dans
le lait maternel. Nous invitons les femmes qui allaitent pendant le
traitement par NPLATE à s’inscrire au Programme de
surveillance de l’allaitement d’Amgen. Pour l’inscription, les
patientes ou leur médecin doivent composer le 1-866-512-6436.
L’usage à long terme de NPLATE peut entraîner des altérations
de la moelle osseuse. Ces altérations peuvent provoquer la
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
formation de cellules sanguines anormales ou amener l’organisme
à produire un moins grand nombre de cellules sanguines.
Lorsqu’elles sont bénignes, on dit de ces altérations qu’elles
constituent une « augmentation de la réticuline ». On ne sait pas si
cette augmentation peut se transformer en un état plus grave
appelé « fibrose ». La forme bénigne de ces altérations peut ne
causer aucun problème de santé, mais la forme grave peut
entraîner des problèmes liés au sang susceptibles de mettre la vie
en danger. Certaines anomalies dans les résultats des analyses de
sang peuvent indiquer que de telles altérations sont survenues
dans la moelle osseuse. En présence d’éventuels résultats
anormaux de ces analyses, votre médecin déterminera s’il doit
demander une analyse de votre moelle osseuse ou cesser votre
traitement par NPLATE.
Si le nombre de vos plaquettes n’a pas augmenté après quelques
semaines de traitement par NPLATE, votre médecin pourrait
décider de vous faire passer des analyses de sang plus poussées. Il
pourrait aussi décider de mettre fin à votre traitement s’il juge que
vous n’y répondez pas adéquatement.
Il est probable que le nombre de vos plaquettes redevienne faible
(thrombocytopénie) et que vous ayez de nouveau des saignements
si vous cessez de prendre NPLATE. Vous devrez vous soumettre
à des analyses de sang régulières, y compris à la numération de
vos plaquettes. Le cas échéant, votre médecin discutera avec vous
des précautions à prendre.
Un nombre de plaquettes très élevé accroît le risque de formation
de caillots sanguins. Vous pourriez subir de graves complications
ou mourir par suite de la formation de certains types de caillots
sanguins, comme les caillots qui se logent dans les poumons ou
qui provoquent une crise cardiaque ou un accident vasculaire
cérébral. Si vous souffrez d'une maladie du foie chronique, des
caillots sanguins pourraient se loger dans les veines de votre foie,
ce qui pourrait perturber le fonctionnement de votre foie. Votre
médecin ajustera votre dose de NPLATE de manière à s’assurer
que le nombre de vos plaquettes n’augmente pas trop.
Votre médecin déterminera la dose appropriée de NPLATE que
vous devriez recevoir. Si vous recevez une dose trop forte de
NPLATE, vous pourriez ne pas avoir de symptômes physiques;
par contre, votre taux de plaquettes dans le sang pourrait atteindre
un niveau trop élevé, ce qui pourrait accroître le risque de caillots
sanguins. Si vous recevez une dose trop faible de NPLATE, vous
pourriez ne pas avoir de symptômes physiques; par contre, votre
taux de plaquettes dans le sang pourrait devenir trop bas, ce qui
pourrait accroître le risque de saignement. Par conséquent, lorsque
le médecin croit que vous avez reçu une dose trop forte ou trop
faible de NPLATE, il est recommandé de surveiller les signes ou
les symptômes d'effets secondaires et d'administrer un traitement
approprié dans les plus brefs délais.
NPLATE doit être prescrit uniquement à des patients âgés d’au
moins 18 ans.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Les interactions de NPLATE avec d’autres médicaments n’ont
fait l’objet d’aucune évaluation.
Vous devez informer votre médecin de tout médicament que vous
prenez avant de commencer à prendre NPLATE.
Monographie de NPLATE
UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT
Le traitement doit être prescrit et surveillé uniquement par des
professionnels de la santé compétents.
NPLATE est administré au moyen d’une injection sous la peau
(sous-cutanée). Il faut veiller tout particulièrement à prélever du
flacon la quantité adéquate de NPLATE.
Dose initiale :
Au début du traitement, NPLATE vous sera administré 1 fois par
semaine à raison de 1 microgramme par kilogramme de votre
poids corporel.
Votre médecin vous indiquera la quantité de NPLATE que vous
devrez prendre. NPLATE doit être injecté 1 fois par semaine pour
maintenir le nombre de plaquettes à un niveau acceptable.
Votre médecin demandera des analyses régulières de votre sang
afin de mesurer le nombre de vos plaquettes et, selon les résultats
de ces analyses, il pourra modifier la dose du médicament que
vous devrez prendre.
Le médecin continuera de surveiller le nombre de vos plaquettes
après que celui-ci se soit stabilisé, et la dose du médicament que
vous devrez prendre pourrait être modifiée de nouveau afin de
maintenir de façon durable le nombre de vos plaquettes à un
niveau acceptable.
Avertissez votre professionnel de la santé si des bleus ou des
saignements se produisent pendant votre traitement par NPLATE.
Surdose :
En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec un
professionnel de la santé, l’urgence d’un centre hospitalier ou
le centre antipoison de votre région, même en l’absence de
symptômes.
NPLATE est un médicament très puissant et la dose administrée
représente un petit volume de solution. Par conséquent, il se peut
qu’un volume incorrect soit administré.
Si vous avez reçu une dose de NPLATE supérieure à celle que
vous auriez dû recevoir, communiquez immédiatement avec votre
professionnel de la santé.
La surdose de NPLATE peut se manifester par une augmentation
du nombre de plaquettes au-delà de la plage normale. Votre
professionnel de la santé pourrait effectuer des analyses sanguines
additionnelles pour surveiller le nombre de vos plaquettes et
ajuster votre dose de NPLATE.
Dose oubliée :
Si vous n’avez pas reçu une dose prévue de NPLATE, votre
médecin vous indiquera à quel moment vous devrez recevoir la
prochaine dose.
Arrêt du traitement par NPLATE :
Si vous cessez de prendre NPLATE, il est probable que le nombre
de vos plaquettes chute de nouveau sous la normale
(thrombocytopénie). En outre, si vous prenez un médicament pour
empêcher la formation de caillots de sang (un anticoagulant ou un
antiplaquettaire), vous courrez un plus grand risque de
saignements graves ou fatals. En cas de saignement grave,
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
communiquez immédiatement avec votre médecin, car vous
pourriez avoir besoin d’être suivi de près et de recevoir un
traitement de secours.
•
faible nombre de plaquettes (thrombocytopénie) à l’arrêt du
traitement par NPLATE,
•
nombre de plaquettes très élevé (thrombocytémie),
Reconstitution de NPLATE :
•
douleur aux épaules,
NPLATE est un produit stérile à usage unique qui ne contient
aucun agent de conservation.
•
picotement ou engourdissement des mains et des pieds
(paresthésie),
Lors de la préparation de NPLATE, il faut calculer avec soin la
dose à administrer et reconstituer le produit avec la quantité
appropriée d'eau stérile pour injection.
•
indigestion (dyspepsie).
La poudre NPLATE à 500 microgrammes pour solution injectable
doit être mélangée à 1,2 mL d’eau stérile pour injection.
La poudre NPLATE à 250 microgrammes pour solution injectable
doit être mélangée à 0,72 mL d’eau stérile pour injection.
La poudre ne doit pas être mélangée à de la solution saline ni à de
l’eau bactériostatique. NPLATE doit être reconstitué dans des
conditions d’asepsie. L’eau pour injection doit être injectée
lentement dans le flacon de NPLATE. Le flacon peut être remué
doucement ou inversé pour dissoudre la poudre, mais il ne doit
pas être agité vigoureusement. En général, la dissolution de la
poudre NPLATE nécessite moins de 2 minutes. La solution
obtenue doit être inspectée avant d’être administrée. Elle doit être
limpide et incolore et ne contenir aucune particule. Si tel n’est pas
le cas, elle ne doit pas être administrée.
Le produit reconstitué doit être administré dans les 24 heures
parce qu'il ne contient aucun agent de conservation. Le produit
reconstitué peut rester à la température ambiante (25 °C) ou être
réfrigéré à une température allant de 2 °C à 8 °C pour une période
maximale de 24 heures avant son administration. Le produit
reconstitué doit être conservé à l'abri de la lumière.
Toute portion inutilisée du produit et tout matériel utilisé avec
celui-ci doivent être mis au rebut conformément aux exigences
locales.
Autres effets secondaires :
•
apparition d’une maladie rare caractérisée par des périodes de
douleur à type de brûlure, de rougeur et de chaleur localisées
aux pieds et aux mains (érythromélalgie);
•
réactions de type allergique (hypersensibilité), comme une
enflure du visage, du cou et/ou des mains (œdème de
Quincke).
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
PROCÉDURES À SUIVRE
Symptôme ou effet
Consultez votre Téléphonez à votre
médecin
médecin
Seulement
pour les
effets
secondaires
graves
Fréquent
(plus de
1 patient
sur 100)
Dans
tous
les
cas
Faible nombre de
plaquettes
(thrombocytopénie)
à l’arrêt du
traitement par
NPLATE
√
Si vous cessez de
prendre NPLATE, le
nombre de vos
plaquettes peut
revenir au nombre
que vous aviez avant
de commencer ce
traitement. Les
symptômes de PTI
que vous aviez avant
de commencer à
prendre NPLATE
peuvent se
manifester de
nouveau, y compris
les saignements.
Communiquez
immédiatement avec
votre médecin si
vous cessez de
prendre NPLATE ou
si vos symptômes
réapparaissent.
Augmentation de la
quantité de fibres
dans la moelle
osseuse (réticuline)
√
Cet état peut
seulement être
diagnostiqué par
votre médecin au
moyen de tests
spéciaux. Le cas
échéant, il
déterminera si vous
pouvez poursuivre
votre traitement par
PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES
EFFETS SECONDAIRES
Comme tous les médicaments, NPLATE peut causer des effets
indésirables.
Effets secondaires très fréquents de NPLATE (observés chez plus
de 1 patient sur 10) :
•
douleur aux articulations (arthralgie),
•
douleur ou faiblesse musculaire (myalgie),
•
douleur aux mains et aux pieds (extrémités),
•
mal de tête,
•
étourdissements,
•
douleur abdominale,
•
trouble du sommeil (insomnie).
Effets secondaires fréquents de NPLATE (observés chez plus de
1 patient sur 100, mais chez moins de 1 patient sur 10) :
•
quantité accrue de fibres dans la moelle osseuse (réticuline),
Monographie de NPLATE
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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT
EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET
PROCÉDURES À SUIVRE
Symptôme ou effet
Consultez votre Téléphonez à votre
médecin
médecin
Seulement
pour les
effets
secondaires
graves
Dans
tous
les
cas
NPLATE ou s’il faut
envisager une autre
solution.
Nombre de
plaquettes très élevé
(thrombocytose)
Mal de tête
√
√
Vous pourriez
présenter des
symptômes
indiquant que vous
avez un caillot
sanguin. Ces
symptômes peuvent
comprendre, mais
sans s’y limiter : un
mal de tête, des
picotements des
mains ou des pieds,
une enflure ou une
rougeur sur une
région du corps
comme le mollet. Si
tel est le cas,
communiquez
immédiatement
avec votre médecin.
Un mal de tête peut
être un symptôme
de la présence d’un
caillot sanguin.
DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES
SOUPÇONNÉS
Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés
associés à l'utilisation des produits de santé au Programme
Canada Vigilance de l'une des 3 façons suivantes :
• En ligne à www.santecanada.gc.ca/medeffet
• Par téléphone, en composant le numéro sans frais
1-866-234-2345
• En remplissant un formulaire de déclaration de
Canada Vigilance et en le faisant parvenir :
o par télécopieur, au numéro sans frais 1-866678-6789
o par la poste au :
Programme Canada Vigilance
Santé Canada
Indice postal 0701D
Ottawa (Ontario)
K1A 0K9
Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de
déclaration de Canada Vigilance ainsi que les lignes
directrices concernant la déclaration d'effets
indésirables sont disponibles sur le site Web de
MedEffetMD Canada à
www.santecanada.gc.ca/medeffet.
REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la
gestion des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre
professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne
fournit pas de conseils médicaux.
POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS
Pour obtenir ce document et la monographie complète du produit
rédigée à l’intention des professionnels de la santé, communiquer
avec le promoteur, Amgen Canada Inc., au
1-866-502-6436.
Amgen Canada Inc. a rédigé ce dépliant.
Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout
effet inattendu ressenti lors de la prise de NPLATE, veuillez
communiquer avec votre médecin.
Dernière révision : 1er mars 2016
COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT
NPLATE doit être conservé hors de la portée et de la vue des
enfants.
NPLATE doit être conservé au réfrigérateur (à une température
allant de 2 °C à 8°C). Il ne doit pas être congelé.
NPLATE doit être conservé dans son emballage original, à l’abri
de la lumière.
NPLATE ne doit pas être utilisé après la date de péremption
indiquée sur l’emballage et le flacon. La date de péremption
correspond au dernier jour du mois indiqué.
Aucun médicament ne doit être jeté dans un évier ou une toilette,
ni dans les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien de
quelle façon vous devez vous débarrasser de tout médicament
dont vous n’avez plus besoin.
Monographie de NPLATE
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