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Immunité et cancers: Nouvelles thérapies en oncologie digestive? Pr Christophe Borg Institut Régional de Cancérologie-Franche Comté UMR 1098 INSERM/EFS/UFC contact: [email protected] Introduction Les acteurs de la réponse immunitaire contexte Commentaires : leçons à retenir de l’histoire médicale In 1796 Edward Jenner infects a boy with cow pox to protect against small pox (before germ theory of disease) Activation des lymphocytes T Rappels Présentation des antigènes Activation des lymphocytes T T CD8 T CD4 Apprêtement des antigènes GANGLION T CD4 Maturation des DCs Cellule dendritique (DC) Antigènes tumoraux Capture des antigènes Cellule tumorale Cellule normale T CD8 T CD4 Réponses cellulaires T effectrices CD40 CD40L T CD8 Infiltration lymphocytaire intratumorale et lyse T CD8 Cellule dendritique activée NK CMH II LT CD4 naif Peptide TCR La majorité des immunothérapies développées ciblaient les T CD8 SITE TUMORAL 4 Les réponses immunitaires mémoires Introduction Présentation des antigènes Activation des lymphocytes T T CD8 T CD4 Apprêtement des antigènes GANGLION T CD4 Maturation des DCs Cellule dendritique (DC) Antigènes tumoraux Capture des antigènes T CD8 T CD4 Réponses cellulaires T effectrices T CD8 Infiltration lymphocytaire intratumorale et lyse T CD8 NK Cellule tumorale Cellule normale SITE TUMORAL 5 Rappels Réponse immunitaire mémoire et cancers PardollD Nat Rev Can 2012 Introduction Le système immunitaire a t-il un impact sur l’incidence ou le pronostic des cancers Lymphopénie et cancer La suppression des lymphocytes augmente l’incidence des cancers Registre des patients suivis pour une transplantation rénale. Lymphopénie et cancer Une lymphopénie CD4 est un facteur prédictif de neutropénie fébrile et de décès toxique. Facteur indépendant en analyse multivariée pour (213 patients): - Le risque de neutropénie fébrile : OR 2.9 (1.5-5.9); p=0.001 - Le risque de décès toxique: OR 7.7 (1.6-35); p=0.007 Une lymphopénie CD4 est un facteur influençant la survie Metastatic carcinoma Borg C & Blay JY Cancer 2004. Lymphoma Peron J & Blay JY Eur J Cancer 2013. Infiltrats Lymphocytaires L’infiltration de lymphocytes mémoires est associée au risque de survenue de métastases dans les CRC Infiltrats Lymphocytaires L’infiltration de lymphocytes mémoires est associée au risque de survenue de métastases dans les CRC Introduction Le système immunitaire est il impliqué dans l’efficacité de nos chimiothérapies? Contexte A. Importance des lymphocytes T CD4: introduction B. Le système immunitaire contribue à l’efficacité des traitements anti-tumoraux C. Immunogenic cell death Rôle des polymorphismes impliqués dans l’immunogénicité des chimiothérapies Is there an influence of immunity on chemotherapy effectiveness in colorectal cancers? Oxaliplatin but not irinotecan is effective in association to 5 fluorouracile in colorectal cancer patients. A. Oxaliplatin B. Irinotecan 2. PETACC 3 study: E Van Custem Journal of Clinical Oncology 2009 1: Andre et al., N Engl J Med 2004; 350:2343-2351 3. ACCORD 02 trial. M. Ychou Annals of oncology 2009 Introduction Développement de l’arsenal thérapeutique immunologique ? Cancers de l’estomac Les cancers liés à HPV Les cancers associés à une instabilité génique Rappels Rôle de CTLA4 et PD1 dans la régulation de l’activation lymphocytaire T PardollD Nat Rev Can 2012 CONTEXTE Blocage de la voie PD1-PDL-1/PDL-2 Topalian et al NEJM june 2012 Immunomodulation Blocage de la voie PD1-PDL-1/PDL-2 Résultats • n= 296 patients • Octobre 2008 à Février 2012 104 MELANOME 122 CBNPC 34 Cancer du rein 17 Cancer de prostate résistant à la castration 19 CCR Topalian et al NEJM june 2012 Blocage de la voie PD1-PDL-1/PDL-2 Immunomodulation Efficacité Tumeur Dose (mg/kg) Mélanome CBNPC Rein N pts RO (RC/RP) Nbre pts SD ≥ 24 semaines Nbre pts 0,1–10 94 26 (28%) 6 (6%) 1–10 76 14 (18%) 5 (7%) 1 ou 10 33 9 (27%) 9 (27%) - 236 patients ayant commencé le traitement ont été évalués pour la réponse - 20/31 réponses ont duré ≥ 1 an chez des patients suivi au-delà de 1 an: réponse DURABLE - Aucune RO n’a été observée dans les 19 cancers colorectaux ou les 13 CPRC Topalian et al NEJM june 2012 Immunomodulation Les anticorps anti-PD1/anti-PD-L1: Développement d’un test compagnon Immunomodulation Blocage de la voie PD1-PDL-1/PDL-2 Tolérance • 14% de grade 3-4 : pneumopathie, diarrhée • 5% : arrêt du ttt pour EI • - ES plus fréquents: Diarrhée Asthénie Anorexie Rash cutanée Fièvre Auto-immunité: Vitiligo, Hépatite, inflammation colique, thyroïdite. Topalian et al NEJM june 2012 Immunomodulation Blocage de la voie PD1-PDL-1/PDL-2 Robert C et al NEJM 2015 Immunomodulation Blocage de la voie PD1-PDL-1/PDL-2 2 years in bladder cancers Robert C et al NEJM 2015 Immunomodulation Blocage de la voie PD1-PDL-1/PDL-2 Immunomodulation Anti-PD1: Perspective dans les cancers gastriques Pembrolizumab (MK-3475) • Ac-anti PD-L1 / L2 • Approuvé dans le mélanome Cancer gastrique : • Surexpression PD-L1 / PDL2 aux USA Etude de phase 1b »Cancer gastrique avancé »Avec surexpression PD-L1 / PD-L2 »Prétraités par ≥ 1 ligne(s) »Pembrolizumab 10 mg/kg IV / 2 semaines K. Muro et al.; LBA15PP_ESMO 2014 Immunomodulation Anti-PD1: Perspective dans les cancers gastriques Essai KEYNOTE – 012 65 avec surexpression de PDL1/2 RO : 30,8% Contrôle de la maladie : 43,6% Tolérance : • Tox G ≥ 3 : 3 patients (7,7%) dont 1 DC par pneumopathie • Profil général acceptable - Asthénie (12%), - Hypothyroïdie (13%), - Anorexie (10%)… 39 inclus Deux tiers : ≥ 2 lignes de chimio Maximum Percent Change From Baseline in Tumor Size (RECIST v1.1, Investigator Review) 100 80 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100 Change from Baseline in Sum of Longest Diameter of Target Lesion, % 162 patients 41% of patients experienced a decrease in tumor burden Au total : Preuve d’efficacité thérapeutique du pembrolizumab dans le cancer gastrique Etude de phase 2 prévue en 2015 K. Muro et al.; LBA15PP_ESMO 2014 Mécanisme ? A new area for cancer immunotherapy A new area for cancer immunotherapy Rôle des néo-antigènes!!! Immunomodulation Un rôle dans les cancers du colon MSI? Llosa NJ et al. Cancer discovery octobre 2014 vaccins Les vaccins vaccins Objectif : « stimuler chez le patient la multiplication de lymphocytes spécifiques de tumeur vaccin Expansion in vivo de lymphocytes T spécifiques d’antigène de tumeur Talimogene laherparepvec (T-VEC) description Modification Rationale Deletion of ICP34.5 (neurovirulence factor) • Provides tumor selective replication Deletion of ICP47 • Prevents ICP47 from blocking antigen presentation (enhances antitumor immune response) Early/increased US11 • Increases replication of ICP34.5-deleted HSV Insertion of human GM-CSF gene • Enhances antitumor response New HSV-1 strain: JS1 • Improves tumor cell lysis ICP34.5 ICP34.5 ICP47 JS1/ICP34.5/ICP47-/hGM-CSF pA 1 hGM-CSF CMV Liu BL, et al. Gene Therapy. 2003;10:292-303. CMV hGM-CSF pA T-VEC is an oncolytic immunotherapy with unique local and systemic mechanisms of action Local Effect: Tumor Cell Lysis 2 Mechanism of Action 1 Live attenuated virus 2 Selective viral replication and lysis in cancer cells 3 Spread through the tumor accompanied by viral replication and lysis 4 T-cell activation by antigen-presenting dendritic cell 5 Systemic immune response leads to death of distant cancer cells and protection against relapse 3 1 Systemic Effect: Tumor-Specific Immune Response 4 5 Source: Amgen T-VEC Global Brand Team, Feb 2012 36 [TITLE] Presented By Robert Hans Ingemar Andtbacka, MD at 2013 ASCO Annual Meeting [TITLE] Presented By Robert Hans Ingemar Andtbacka, MD at 2013 ASCO Annual Meeting [TITLE] Presented By Robert Hans Ingemar Andtbacka, MD at 2013 ASCO Annual Meeting [TITLE] Presented By Robert Hans Ingemar Andtbacka, MD at 2013 ASCO Annual Meeting [TITLE] Presented By Robert Hans Ingemar Andtbacka, MD at 2013 ASCO Annual Meeting [TITLE] Presented By Robert Hans Ingemar Andtbacka, MD at 2013 ASCO Annual Meeting ||| 100% Events / N (%) | T-VEC 189 / 295 (64) GM-CSF 101 / 141 (72) 80% Kaplan-Meier Percent « For internal use only, only use by RML’s. Property of Amgen. Diffusion and reproduction prohibited ». Primary Overall Survival Median (95% CI) in Months 23.3 (19.5, 29.6) 18.9 (16.0, 23.7) HR = 0.79 (95% CI: 0.62, 1.00) Unadjusted Log-rank P = 0.051 60% | | | | 40% Difference % (95% CI) Survival T-VEC GM-CSF 20% 0% 12-mo 73.7% 69.1% 4.6 (-4.7, 13.8) 24-mo 49.8% 40.3% 9.5 (-0.5, 19.6) 36-mo 38.6% 30.1% 8.5 (-1.2, 18.1) 48-mo 32.6% 21.3% 11.3 (1.0, 21.5) || ||| || |||| |||| ||||| |||| |||||| | | | | |||||| |||| | || ||||| | ||| ||||||||| |||||| || | | || | ||||| | | |||| | | || | | | | | || ||| | | | ||| | ||| || | | | ||| | 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 295 141 269 124 230 100 187 83 159 63 145 52 125 46 95 36 66 27 36 15 16 5 2 0 0 Patients at risk: T-VEC GM-CSF 43 Presented by: Howard L. Kaufman, MD 0 [TITLE] Presented By Robert Hans Ingemar Andtbacka, MD at 2013 ASCO Annual Meeting Transfert adoptif Le transfert adoptif de lymphocytes (Adoptif cell transfert, ACT) Transfert adoptif Premiers essais cliniques ACT « Adoptive T cell therapy for cancer is a form of transfusion therapy consisting of the infusion of various mature T cell subsets with the goal of eliminating a tumor and preventing its recurrence » Premier essai de transfert de TIL chez l’homme dans le mélanome malin avant l’identification des antigènes tumoraux Science, 2002 Steven ROSENBERG 46 Transfert adoptif Reprogrammation des lymphocytes T TCR transgénique Restifo et al. Nat Rev Immunol 2012 47 transfert adoptif de lymphocytes T: La reprogrammation génique des lymphocytes T A new area for cancer immunotherapy transfert adoptif de lymphocytes T: La reprogrammation génique des lymphocytes T transfert adoptif de lymphocytes T: La reprogrammation génique des lymphocytes T transfert adoptif de lymphocytes T: La reprogrammation génique des lymphocytes T
