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Les anticancéreux par voie orale Lundi 15 mars 2010, IFSI CHBA Réjane BESSARD, Pharmacienne Clinique Océane Arnaud ULVOAS, Pharmacien Centre Hospitalier Bretagne Atlantique Emmanuel BLOT, Oncologue Médical Eric VUILLEMIN, Oncologue Médical Centre ST Yves/Centre Hospitalier Bretagne Atlantique 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 1 Plan Chimiothérapies cytotoxiques Définition Classification Gestion des effets secondaires Thérapies ciblées Définition Classification Gestion des effets secondaires 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 2 Chimiothérapies cytotoxiques: définition Destruction des cellules Absence de spécificité vis-à-vis des cellules cancéreuses Action aussi sur les cellules normales à prolifération rapide : moelle osseuse, muqueuse digestive, peau, phanères… Non-spécificité Toxicité 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 3 Mécanisme d’action des cytotoxiques Poisons du fuseau Navelbine® NON PHASE DEPENDANTS Agents alkylants -Moutardes azotés (Chloraminophène®, Endoxan®, Alkéran®) - Hexastat® - Témodal® - Myléran® -Natulan® Antimétabolites Xéloda®, UFT® Lanvis® Purinéthol® Fludara®, Hydréa® Agents intercalants Inhibiteurs TOPO I (Hycamtin®) - Inhibiteurs TOPO II (Celltop®, Zavedos®) 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 4 XELODA® cp à 150 et 500 mg (Capécitabine) Cancer colorectal Cancer gastrique Cancer du sein 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 5 XELODA® cp à 150 et 500 mg (Capécitabine) En 2 prises par jour, 30 minutes après la fin du repas - Monothérapie: 1250 mg/m² 2 fois par jour pendant 14j puis arrêt 7j - Association: 800-1000 mg/m² 2 fois par jour pendant 14j puis arrêt 7j Délivrance par les pharmacies d’officine 07/04/2010 6 Les anticancéreux par voie orale NAVELBINE® capsules à 20 et 30 mg (Vinorelbine) Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) Cancer du sein métastatique Mono et polychimiothérapie 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 7 NAVELBINE® capsules à 20 et 30 mg (Vinorelbine) En prise unique, sans mâcher, ni sucer, à la fin d’un repas léger. 60 mg/m² /semaine pendant 3 semaines puis 80 mg/m²/semaine si bonne tolérance hématologique Délivrance par les pharmacies d’officine Conservation au réfrigérateur 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 8 TEMODAL® gélules à 5, 20, 100, 140 et 250 mg (Témozolomide) Glioblastome multiforme nouvellement diagnostiqué en association avec radiothérapie (RT) puis monothérapie (1ère ligne) Gliome malin en récidive ou en progression après traitement standard (monothérapie) 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 9 TEMODAL® gélules à 5, 20, 100, 140 et 250 mg (Témozolomide) En prise unique, sans mâcher ni ouvrir les gélules, à jeun. - 1ère ligne: 75 mg/m²/j + RT pendant 42 j puis monothérapie après 4 semaines de repos: 150 mg/m²/j de J1 à J5 tous les 28 j (1er cycle) 200 mg/m²/j de J1 à J5 tous les 28 j(cycles suivants) - Rechute: 150 à 200 mg/m²/j de J1 à J5 tous les 28 j Délivrance par les pharmacies hospitalières (RETROCESSION) 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 10 CELLTOP® capsules à 25, 50 et 100 mg (Etoposide) Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) Cancer bronchique à petites cellules Tumeurs germinales du testicule Cancers du sein Lymphomes malins Leucémies aigües 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 11 CELLTOP® capsules à 25, 50 et 100 mg (Etoposide) Soit cures de 3 à 5 j tous les 21 à 28 j: 80 à 300 mg/m²/j Soit en continu 21 j par mois: 50 à 100 mg/m²/j Délivrance par les pharmacies d’officine 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 12 Informations sur internet http://www.meddispar.fr http://www.theriaque.org GESTION DES EFFETS SECONDAIRES Temozolomide Médullaire: Neutropénie grade 3 / 4: 8%. Thrombopénie grade 3 / 4: 14%. Pneumocystose: antibio-prophylaxie. CAPECITABINE - Erythrodysesthésie palmo-plantaire: 60 %. -> toxicité limitante. - Diarrhée: 45 %, en règle grade 1 / 2. Nausées grade 1 / 2: 35 %. - Stomatites: 25 %. Rarement: - ataxie. - larmoiement. CAPECITABINE - Médullaire: Neutropénie > grade 2: 2,5 %. Anémie grade 1 / 2: 70 %. - Hépatites cholestatiques et/ou cytolytiques en règle modérées. - rarement: ANGOR ++. VINORELBINE Médullaire: Neutropénies de grade 3 / 4: 40 %. Anémies modérées (grade 1 / 2): 70 %. Nausées-vomissements: grade 1 / 2: > 50 %. grade 3: < 5 %. -> prémédication par SETRON. VINORELBINE Neuro-toxicité: essentiellement neuro-végétative: constipation grade 1 / 2: 11%. Thérapies ciblées Actif sur une cible biologique identifiée Cible impliquée dans la cancérogenèse ou anomalie causale de la maladie cancéreuse Avec en théorie, un effet spécifique, épargnant les cellules normales (=moins de toxicité) TTT utilisé seul ou en plus des autres stratégies thérapeutiques 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 19 Transduction cellulaire Différents niveaux du message de prolifération cellulaire tumorale: Anticorps se liant au ligant (Avastin®) Anticorps se liant au recepteur (Cetuximab®) Inhibiteur enzymatique intracellulaire (Iressa®, tarceva®, Glivec®) cf diapo 25 Inhibiteurs de l’activité Tyrosine Kinase (TKI) Inhibe l’activité TK intracellulaire des récepteurs ou de protéines en inhibant la phosphorylation Petite molécule dont le nom se termine par « -inib » développées par voie orale. 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 21 Principes de thérapie ciblée Action sur les cellules tumorales : Cibles : 1- récepteurs HER/erB 2- protéine Bcr-abl Action sur les cellules endothéliales : Cibles : famille des récepteurs au VEGF = ANTIANGIOGENIQUES Action sur les cellules tumorales et endothéliales : Cible : m-tor 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 22 Principes de thérapie ciblée Action sur les cellules tumorales : Cibles : 1- récepteurs HER/erB 2- protéine Bcr-abl Action sur les cellules endothéliales : Cibles : famille des récepteurs au VEGF = ANTIANGIOGENIQUES Action sur les cellules tumorales et endothéliales : Cible : m-tor 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 23 1-TKI du récepteur HER/Erb Recepteurs HER1 et 2 (=EGFR) impliqués dans la croissance cellullaire Action d’erlotinib (Tarceva®) et gefitinib (Irressa®) en bloquant HER 1 Action de lapatinib (Tyverb®) sur Her 2 Gefitinib IRESSA® 250 mg cp Erlotinib TARCEVA® 25mg,100mg, 150mg cp - Cancer bronchique - Cancer bronchique non à petites cellules non à petites cellules (CBNPC) (CBNPC) - Cancer du pancréas métastatique en association à la gemcitabine. Indications posologie 07/04/2010 250mg / j avec ou sans alimentation CBNPC : 150mg/j pancréas : 100mg/j Les anticancéreux par voie orale Lapatinib TYVERB® 250mg cp Cancer du sein avancé ou métastatique, avec surexpression des récepteurs HER2, en association à la capécitabine (XELODA®). 1250mg / j en 1 prise à heure fixe 25 Principes de thérapie ciblée Action sur les cellules tumorales : Cibles : 1- récepteurs HER/erB 2- protéine Bcr-abl Action sur les cellules endothéliales : Cibles : famille des récepteurs au VEGF = ANTIANGIOGENIQUES Action sur les cellules tumorales et endothéliales : Cible : m-tor 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 26 3- Inhibiteur protéine Bcr-abl GLIVEC® : imatinib - Affinité importante de l’imatinib pour le récepteur KIT (tumeurs stromales gastro-intestinales) Entrée dans la cellule de l’imatinib - Prolifération cellulaire liée à l’activité de la proteine Bcr-abl inhibition par l’imatinib 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 27 Imatinib GLIVEC® 100mg et 400mg cp Indications - Leucémie Myéloïde Chronique - Tumeurs stromales Gastro-intestinales (GIST) - LAL Ph+ - Tumeurs syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou d’une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) posologie 400mg à 800mg /j au cours des repas poso à 800mg : en 2 prises 07/04/2010 Nilotinib TASIGNA® 200 mg cp Dasatinib SPRYCEL® 20, 50 et 70 mg cp - Leucémie Myéloïde Chronique après échec au GLIVEC - Leucémie Myéloïde Chronique après échec au GLIVEC 400mg x2 /j en dehors des repas 100mg /j au cours du repas Les anticancéreux par voie orale 28 Principes de thérapie ciblée Action sur les cellules tumorales : Cibles : 1- récepteurs HER/erB 2- protéine Bcr-abl Action sur les cellules endothéliales : Cibles : famille des récepteurs au VEGF = ANTIANGIOGENIQUES Action sur les cellules tumorales et endothéliales : Cible : m-tor 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 29 Angiogénèse L’angiogénèse est la formation de nouveaux vaisseaux capillaires issus des vaisseaux préexistants E. Lamoglia, institut Curie La tumeur a besoin, pour se développer d’être vascularisée et secrète des facteurs de prolifération endothéliaux (VEGF) En inhibant ces facteurs (ou leur message), on diminue le développement tumoral 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 30 TKI anti-angiogéniques Sorafenib NEXAVAR 200mg cp carcinome hépatocellulaire carcinome rénal avancé Indications posologie 07/04/2010 400mg x 2 / j en dehors des repas ou pendant un repas faible en graisses Les anticancéreux par voie orale Sunitinib SUTENT 12.5mg, 25mg, 50mg tumeurs stromales gastrointestinales (GIST) cancers du rein avancés / métastatiques 50mg/j en 1 prise avec ou sans alimentation 4 / 6 semaines ajustement posologique par palier de 12,5mg selon tolérance 31 Principes de thérapie ciblée Action sur les cellules tumorales : Cibles : 1- récepteurs HER/erB 2- protéine Bcr-abl Action sur les cellules endothéliales : Cibles : famille des récepteurs au VEGF = ANTIANGIOGENIQUES Action sur les cellules tumorales et endothéliales : Cible : m-tor 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 32 inhibiteur M-Tor :Afinitor® M-Tor est présent et intervient dans les messages de prolifération cellulaire des cellules tumorales et endothéliales du cancer du rein Everolimus AFINITOR® 10mg, 5mg cp Indications 07/04/2010 - cancer du rein avancé chez les patients ayant progressé sous ou après une thérapie ciblée anti-VEGF posologie 10mg / j en 1 prise au cours ou en dehors d’un repas réduction de dose à 5mg en cas d'intolérance délivrance rétrocession hospitalière Les anticancéreux par voie orale 34 ATTENTION TKI SUBSTRATS DU CYP3A4 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 35 Gestion des effets secondaires Cancer du sein: Tyverb® Cancer bronchique: Tarceva®, Iressa® Cancer du rein: Sutent®, Nexavar® Afinitor® Carcinome hépato cellulaire: Nexavar® Tumeurs stromales GI: Glivec®, Sutent® 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 36 Gestion des effets secondaires Cancer du sein: Tyverb® Nécessite un contrôle de la FEVG avant et pendant le traitement CI en cas d’insuffisance cardiaque 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 37 Gestion des effets secondaires Cancer du sein: Tyverb® Utilisé en association avec le Xeloda … Diarrhée potentiellement grave si le patient n’a pas été sensibilisé à cet effet secondaire Et si le traitement (Imodium 6 à 12/j) n’a pas été prévu lors de la prescrition initiale Arrêt du Tyverb si la diarhée ne s’améliore pas avec le traitement symptomatique 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 38 Gestion des effets secondaires Cancer du sein: Tyverb® Nausées fréquentes mais rarement intenses et facilement calmées par le primperan Mucite rare 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 39 Gestion des effets secondaires Cancer du sein: Tyverb® Rash cutanés Syndrome “main-pieds” en rapport avec le Xeloda 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 40 Gestion des effets secondaires Cancer bronchique: Tarceva®, Iressa® Rash cutané d’intensité variable Photosensibilisation Ab topiques ou PO Arrêt possible du Tt Tox cutanée liée à l’efficacité ? 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 41 Gestion des effets secondaires Cancer bronchique: Tarceva®, Iressa® Pneumopathie interstitielle: plus chez les asiatiques ? Rare mais potentiellement grave 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 42 Gestion des effets secondaires Cancer bronchique: Tarceva ®, Iressa® Asthénie fréquente, modérée (grade 1 à 2) Diarrhée peu fréquente et généralement peu invalidante 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 43 Gestion des effets secondaires Cancer du sein: Tyverb Cancer bronchique: Tarceva, Iressa Cancer du rein: Sutent, Nexavar Afinitor Carcinome hépato cellulaire: Nexavar Tumeurs stromales GI: Glivec, Sutent 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 44 Gestion des effets secondaires Cancer du rein: Sutent ®, Nexavar ® Asthénie fréquente et parfois intense Anorexie et nausées fréquentes Vomissements rares Diarhée modérée en général Risque d’HTA, à surveiller Hypothyroïdie Insuffisance cardiaque ? 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 45 Gestion des effets secondaires Cancer du rein: Sutent®, Nexavar® Toxicité cutanée : allopécie, eruption erythématopapulleuse ou dermatite seborrhéique du visage, syndrome main-pied, erythème facio-tronculaire, hemorragies sous-unguéales 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 46 Gestion des effets secondaires Cancer du rein: Sutent®, Nexavar® Modifications biologiques: Hémogramme (lympho/neutropénie) Elévation de la lipase, en général asymptomatique TSH Pas de syndrome hémorragique 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 47 Gestion des effets secondaires Cancer du rein: Afinitor® Asthénie très fréquente et souvent intense Rares troubles digestifs, parfois mucite Peu de toxicité cutanée Dyspnée, parfois avec pneumopathie interstitielle pouvant justifier une surveillance radiologique 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 48 Gestion des effets secondaires Cancer du rein: Afinitor® Modifications biologiques: Hémogramme (anémie, lymphopénie) Hypophosphatémie Hyperglycémie et diabète Hyperlipidémie et hypercholestérolémie TSH 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 49 Gestion des effets secondaires Tumeurs stromales GI: Glivec® et Sutent® Hémorragies par perforation digestive En rapport avec l’efficacité anti-tumorale Complication liée au site tumoral Nausées et diarrhées fréquentes 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 50 Gestion des effets secondaires Tumeurs stromales GI: Glivec® Oedemes fréquents, épanchements très rares Toxicité cutanée très fréquente, presque toujours modérée 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 51 Gestion des effets secondaires Tumeurs stromales GI: Glivec® Cytolyse biologique sans insuffisance hépatique Atteinte fréquente de l’hémogramme, en général sans traduction clinique 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 52 Effets secondaires: au total Thérapies ciblées orales des tumeurs solides : Toxicités fréquentes et variées de pathogénie… Très rarement grave ou mortelle Importance de l’information des patients et des prescriptions anticipées 07/04/2010 Les anticancéreux par voie orale 53
