MedQual Juin 2007 Les nouveaux médicaments en parasitologie I. Contre le paludisme : Aujourd hui, comme pour les antirétroviraux ou les antituberculeux, l usage d association d antipaludiques de mode d action différents est largement recommandé afin de limiter l extension des résistances. RIAMET® Artéméther-Luméfantrine (Comprimés 20 mg/120 mg) Artemisia annua est une armoise, utilisée depuis près de 2000 ans en médecine traditionnelle chinoise comme fébrifuge et antihémorroïdaire. Son activité antipaludique n a été démontrée qu au début des années 1970 et suivie par l isolement de son principe actif, le quinghaosu ou artémisinine dont dérive l artéméter. Cette famille de molécules est la seule pour laquelle aucune résistance n a encore été confirmée. - Les dérivés de l artémisinine, grâce à leur rapidité d action, pourraient remplacer la quinine dans le traitement de l accès pernicieux. Un effet de réduction de la transmission du paludisme est espéré, du fait d une action partielle sur la forme de transmission à l anophèle : les gamétocytes. - La luméfantrine appartient à la même classe thérapeutique que l halofantrine, et commence sa carrière avec un niveau négligeable de résistance. Elle présente une action plus durable (1/2 vie de 5 jours en moyenne). Nouveauté : le choix par pratiquement tous les pays d endémie du paludisme de traiter l accès palustre simple par une bithérapie comprenant un dérivé d artémisinine, souvent l artéméter + luméfantrine. Renseignements administratifs : Liste I/ Réservé à l usage hospitalier/ Prescription restreinte Renouvellement d AMM française le 21/11/2005 Actuellement, non distribué en France, sans date de commercialisation fournie par le laboratoire Novartis. L association Artéméther-Luméfantrine est disponible dans d autres pays d Europe et dans tous les pays d endémie. Indication : Traitement de l accès palustre non compliqué à Plasmodium falciparum chez l adulte, chez l enfant à partir de 12 ans ou à partir de 35kg. Posologie : L administration se fait au cours du repas. La dose totale sera administrée en 6 prises de 4 comprimés répartis sur une durée totale de 3 jours (0, 8, 24, 36, 48, 60 heures). Effets indésirables : Céphalées, troubles du sommeil, asthénie, vertiges, étourdissement, éruption cutanée, prurit, anorexie, nausées, vomissements, douleurs abdominales. Contre-indication : Hypersensibilité à l artéméther, à la luméfantrine ou à l un des excipients. Paludisme compliqué, trouble cardiaque (bradycardie, arythmie, insuffisance cardiaque ), traitement concomitant par un médicament inhibiteur du cytochrome CYP3A4 (tel que l'érythromycine, le kétoconazole, l'itraconazole, la cimétidine, les inhibiteurs des protéases du VIH), traitement concomitant par un médicament métabolisé par le cytochrome CYP2D6 (tel que la flécaïnide, le métoprolol, l'imipramine, l'amitriptyline, la clomipramine), anomalies du ionogramme sanguin, tels que hypokaliémie ou hypomagnésémie. Page 1 sur 5 MedQual Juin 2007 MALARONE® Atovaquone-Proguanil (Comprimés 250 mg/100mg, comprimé pédiatrique 62,5mg/25mg) L atovaquone possède un large spectre d activité contre les protozoaires. En effet, elle est active sur Plasmodium, Leishmania, Pneumocystis jiroveci et Toxoplasma gondii. Au début des années 1990, le besoin urgent de traitement contre les infections opportunistes chez le sidéen assure son développement rapide. Utilisée seule dans le paludisme, les échecs thérapeutiques sont apparus rapidement chez un tiers des sujets traités, certains liés à l émergence de parasites résistants. Pour contrer ces résistances, le Proguanil, très bien toléré a été choisi pour potentialiser l action de l Atovaquone. Cette association est mise sur le marché en France en 1999, pour le traitement de Plasmodium falciparum chez l adulte. En 2001, l Autorisation de Mise sur le Marché est étendue au traitement prophylactique et depuis 2003 une forme pédiatrique est disponible. Très bien tolérée, la MALARONE® est devenue un des traitements de choix des accès palustres simples à Plasmodium falciparum. Nouveauté : L émergence de parasites résistants à l atovaquone-proguanil est fréquente, mais le risque actuel de sa dispersion est négligeable, le coût élevé de la Malarone® dissuade son usage chez les résidents de zones impaludées. Renseignements administratifs : Liste I Non remboursé par la Sécurité sociale La seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie est la suivante « Traitement prophylactique du paludisme des sujets assurés sociaux de Guyane non résidents des zones impaludées et effectuant un séjour unique ou occasionnel inférieur à 3 mois en zone d endémie palustre guyanaise. » Indication : Traitement curatif et préventif de paludisme à Plasmodium falciparum. Posologie : Traitement curatif : - Adulte et enfants >12 ans - 4 cps en une prise unique/ jour pendant 3 jours consécutifs à 24 heures d intervalle. A prendre au cours d un repas gras Traitement préventif : - Adulte et enfant > 40 Kg - 1 cp/prise/j - La veille du départ jusqu à 7 jours suivant la sortie de la zone à risque. Durée maximale du traitement : 3 mois. Effets-indésirables : Fièvre, céphalée, nausées, vomissements, douleurs abdominales. Précaution d emploi : En l absence d étude spécifique l utilisation chez la femme enceinte n est envisageable que si nécessaire. Par précaution, il est préférable de ne pas administrer cette association au cours de la conception et pendant le 1er trimestre de grossesse. II. Contre la Leishmaniose Viscérale : AMBISOME® Amphotéricine B Liposomale 50 mg (poudre pour suspension de liposomes pour perfusion) L Amphotéricine B liposomale (AMBISOME®) est un antifongique systémique très coûteux, efficace sur les mycoses à Aspergillus et Candida. Elle est indiquée dans le traitement de la leishmaniose viscérale. Beaucoup mieux tolérée que l amphotéricine B (FUNGIZONE®) elle présente une moindre toxicité rénale. L amphotéricine B liposomale est un macrolide polyénique, qui est vectorisé dans des liposomes unilamellaires de diamètres inférieur à 100nm, ce qui permet d utiliser des concentrations plus élevées d amphotéricine B, d où une meilleur réduction de la charge parasitaire par rapport à la FUNGIZONE®. Page 2 sur 5 MedQual Juin 2007 Renseignements administratifs Liste I Médicament soumis à prescription hospitalière Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %. Collect. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus de la T2A. Mécanisme d action de l amphotéricine B : Les liposomes, éléments particulaires, sont en partie filtrés au niveau du foie et de la rate, permettant une accumulation sélective d amphotéricine B dans ces organes où sont principalement localisées les leishmanies. Une fois au contact de la membrane du parasite, l amphotéricine B se lie aux stérols, et en particulier l ergostérol présent chez les leishmanies et les champignons. Cette liaison est à l origine de la formation de pores dans la membrane entraînant la fuite d ions puis la mort cellulaire. Posologie : - Patients immunocompétents et enfant : la dose cumulative recommandée est de 18 à 24 mg/kg en 6 perfusions : une perfusion par jour pendant 5 jours consécutifs et une 6e perfusion le 10e jour. - Patients immunodéprimés : 4 mg/kg/j sur 5 jours consécutifs, suivi d une administration à J10, J17, J24, J31 et J38. Mode et voie d administration : Ambisome® doit être administré en perfusion intraveineuse stricte de 30 à 60 minutes. Si le patient ressent une gêne au cours de cette perfusion, la durée de la perfusion peut être prolongée. La concentration recommandée pour la perfusion intraveineuse est comprise entre 0,2 mg/ml et 2 mg/ml d'Ambisome. Après reconstitution, ce médicament ne doit normalement pas être conservé plus de 24 heures à une température comprise entre de + 2°C et + 8°C. Effets indésirables : Fièvre, frissons, hypokaliémie, nausées, vomissements, diarrhée, céphalées, troubles rénaux et hépatiques. Contre-indications Hypersensibilité connue à l'amphotéricine B ou à tout autre constituant. IMPAVIDO® Miltéfosine (Gélules 50 mg) : La miltéfosine, une alkylphosphocholine, est la première molécule active par voie orale dans les leishmanioses viscérales, elle dispose d une ATU en France depuis 2005. Outre son activité par voie orale, la milfétosine est active sur les formes de la maladie résistantes aux dérivés de l Antimoine, habituellement utilisé en première intention. Renseignements administratifs ATU nominative. Médicament orphelin pour l indication orpheline : « traitement de la leishmaniose viscérale ». Dispensation dans les pharmacies à usage intérieur d établissements hospitaliers. Dispensation à usage intérieur. Indications Ce médicament est indiqué dans la leishmaniose chez des patients atteints de la forme viscérale ou de la forme cutanée. Mécanisme d action et Perspectives : Son mécanisme d action n est pas encore élucidé, mais la miltéfosine interfère avec le métabolisme des phospholipides parasitaires et provoque l apoptose chez les leishmanies. La miltéfosine est active sur les modèles expérimentaux de leishmaniose chez des animaux immunodéprimés, ce qui montre que son action est indépendante du système immunitaire. De plus, il a été mis en évidence en Amérique du sud, une activité de la milfétosine sur la leishmaniose cutanée, selon un traitement identique à celui employé contre la leishmaniose viscérale. Ces données laissent entrevoir des perspectives intéressantes dans le traitement des patients co-infectés par la leishmaniose et le VIH. Page 3 sur 5 MedQual Juin 2007 Posologie : A la fois chez l adulte et chez l enfant : 2,5 mg/kg/j sur une période de 28 jours. Précaution d emploi : La milfétosine est déconseillée chez la femme enceinte, elle a parfois présenté des effets tératogènes et embryotoxiques sur les modèles animaux. III. Contre la Cryptosporidiose et la Giardose : ALINIA® nitazoxanide (suspension buvable à 100 mg/ml et comprimés 500 mg) Le nitazoxanide est un protozoocide qui est actif sur les diarrhées provoquées par Crypyosporidium parvum et Giardia intestinalis chez les adultes et les enfants immunocompétents. Ce traitement est commercialisé aux Etats-Unis depuis 2002, en France le nitazoxanide a fait l objet d une ATU en 2005. Par ailleurs, l administration de nitazoxanide pendant 3 jours réduit de manière significative la durée d une diarrhée sévère à rotavirus chez les enfants, l infection à rotavirus étant une cause de mortalité infantile dans les pays en voie de développement. Renseignements administratifs ATU nominative. Dispensation à usage intérieur dans les établissements de santé. Mécanisme d action : Après administration par voie orale, le nitazoxanide est rapidement hydrolysé en un métabolite actif, le désacéthylnitazoxanide. Son activité protozoocide repose en grande partie sur son interaction avec le pyruvate ferreux oxydoréductase, enzyme impliquée dans les réactions de transfert d électrons du métabolisme énergétique anaérobie. Posologie : Adulte : 1cp, 2 fois par jour pendant 3 jours au cours d un repas. Enfant : 1 à 3 ans : 5 ml par administration, 2 prises par jour espacées de 12 heures pendant 3 jours. 4 à 11 ans : 10 ml par administration en 2 prises quotidiennes espacées de 12 heures pendant 3 jours. La suspension buvable doit être prise avec de la nourriture. Effets indésirables : Douleurs abdominales, nausées, diarrhée, vomissements, maux de tête IV. Contre la Fasciolose : EGATEN® triclabendazole (Comprimés de 250 mg) Le triclabendazole est un antihelminthique dérivé du benzimidazole, qui a fait l objet d une AMM en France en 2002. Le triclabendazole est le traitement curatif de premier choix des fascioloses dues aux douves Fasciola hepatica et Fasciola gigantea chez l adulte et l enfant de plus de 6 ans. Renseignements administratifs Liste I Non remboursé par l assurance maladie Posologie : Dose unique de 10 mg/kg après le repas. Si l infestation est sévère, une deuxième dose de 10 mg/kg peut être envisagée chez l adulte et l adolescent de plus de 15 ans dans les 12 à 24 heures suivantes. Page 4 sur 5 MedQual Juin 2007 Interactions médicamenteuses : Troubles possibles du rythme ventriculaire avec : cisapride, pimozide, quinidine Risque d ergotisme et de nécrose des extrémités avec : ergotamine, dihydroergotamine Précautions d emploi : Patients souffrant d un allongement de l espace QT, ou chez les patients souffrant d un déficit en glucose-6phosphate déshydrogénase car il y a un risque d hémolyse avec le triclabendazole. L élimination massive des douves mortes par les voies biliaires peut provoquer un ictère et des douleurs qui justifient un traitement antispasmodique dans la semaine qui suit le traitement. Effets indésirables : Douleurs abdominales, ictère et manifestations cutanées urticariennes, souvent associés à l élimination du parasite. Perspectives d avenir : Actuellement, cinq médicaments antipaludiques sont en cours d évaluation : étaquine, pipéraquine, ferroquine, trioxane, bisthiazolium. Sources : La Revue du Praticien. 57, 31 janvier 2007 www.Thériaque.org www.vidal.fr Page 5 sur 5