le diabete de type 1 a marche lente
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INTRODUCTION
Le diabète de type 1 à marche lente est une nouvelle entité clinique qui se définit par la présence de marqueurs
immunogénétiques spécifiques du diabète de type 1 chez des patients initialement considérés comme des diabètes de
type 2. Cette entité n’apparaît pas dans la classification proposée par le groupe d’experts de l’ADA [1]. L’amélioration
des conditions de dépistage par la réalisation de bilans systématiques ou ciblés dans les populations à risque, conduit à
la découverte du diabète de type 2 à un âge de plus en plus jeune. Ceci pose de toute évidence des problèmes de
classification du fait de chevauchement des tranches d’âge avec le diabète de type 1. Les progrès dans la recherche des
marqueurs immunogénétiques rendent possible actuellement un dépistage sur une large échelle afin d’obtenir une
classification reposant sur des bases physiopathologiques. Les vrais enjeux sont de déterminer si un dépistage précoce
améliorerait la prise en charge et le pronostic de ces patients. Dans cette revue générale, nous examinerons les données
actuelles provenant de différentes études épidémiologiques, de façon à définir des conduites à tenir pour la pratique
quotidienne.
CARACTERISTIQUES CLINIQUES DES DIABETES
DE TYPE 1 A MARCHE LENTE (LADA)
Le LADA se définit par la présence d’anticorps spécifiques du diabète de type 1 [2]. Ce type de diabète partage des
caractéristiques métaboliques avec les diabètes de type 2 notamment la présence d’une insulino-résistance, mais avec un
déficit de la sécrétion d’insuline plus marqué [3]. Les diabètes LADA ont un BMI plus faible avec une moindre
répartition androïde et sont plus jeunes que les diabétiques de type 2 [4]. Il est toutefois difficile d’identifier le diabète
LADA uniquement sur des considérations cliniques. La fréquence du LADA est estimée entre 5 à 10 % des diabétiques
de type 2 (tableau I) en fonction de l’existence d’anticorps anti-glutamate décarboxylase ou anticorps anti-GAD65 [5].
Une étude rapporte une prévalence de plus de 20 %, mais il existait un biais de sélection puisque les sujets concernés
étaient plus jeunes et avaient un indice de masse corporelle normal [8]. La phase précoce de sécrétion d’insuline après
IVGTT est réduite de 40 % chez les apparentés du 1˚ degré de LADA, notamment chez les apparentés avec les allèles
DQB*1 qui confèrent un haut risque de diabète de type 1 [9]. La révélation clinique du diabète LADA est donc moins
brutale que dans les diabètes de type 1, et les agents hypoglycémiants oraux donnent habituellement de bons résultats
cliniques dans les premières années d’évolution. Ceci explique le délai habituel avant la mise en place de l’insuline.
ASPECTS IMMUNOGENETIQUES
TABLEAU I. – PREVALENCE DES AUTOANTICORPS SPECIFIQUES DU DIABETE DE TYPE 1 DANS
DIFFERENTES POPULATIONS DE DIABETES DE TYPE 2
N ICA GAD REFERENCE
% %
3672 6 10 6
1122 9,3
785 7,6 2,8 7
130 34 22 8
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Il existe des marqueurs immunologiques de la destruction des cellules bêta, notamment les anticorps anti-GAD, anti-
IA2 et anti-insuline [10]. Chez les diabétiques de type 1 après 40 ans, la prévalence des anticorps anti-IA2 et anti-
insuline à la découverte du diabète est plus faible [11]. Chez les apparentés du 1˚ degré de diabétiques de type 1, les
anticorps anti-GAD augmentent la valeur prédictive des ICA [12], et des anticorps anti-IA2 [13]. Les anticorps anti-
GAD persistent pendant des années après la découverte d’un diabète de type 1, comme nous l’avons observé chez des
patients avant transplantation pancréatique [14]. Les ICA et les anticorps anti-IA2 disparaissent plus rapidement. Il
semble que les anticorps anti- GAD soient les meilleurs marqueurs du dépistage du LADA, à l’exception d’une étude
ou les ICA étaient plus fréquents [7]. La facilité de la détermination des anticorps anti-GAD, notamment à l’aide de
recueil des échantillons sur taches de sang, impose logiquement ce marqueur dans le test de 1˚ intention. La négativité
habituelle des anticorps anti-IA2 est surprenante. Il reste à déterminer si ces anticorps ont été présents à un moment
donné de l’évolution de ces formes de diabète. Les anticorps anti-IA2 et anti-insuline sont en fait plus fréquemment
observés chez les diabétiques de type 1 avant l’âge de 10 ans et refléteraient une destruction accélérée des cellules bêta.
Des études épidémiologiques permettraient de répondre à ces questions, mais la durée nécessaire du suivi rend leur
faisabilité difficile.
Même si les diabètes LADA ont une augmentation de la fréquence des haplotypes HLA-DQB1*0201/0302 par
rapport aux contrôles, cette fréquence reste inférieure à celle observée dans le diabète de type 1 [4]. De même, les
haplotypes DQB1 protecteurs *0602 ou *0603 sont à une fréquence comparable aux contrôles. Ces différences
génétiques sont peut-être à l’origine des différences d’évolution clinique entre les diabètes LADA et les diabètes de
type 1. La mise en évidence d’anomalies de la sécrétion d’insuline chez les apparentés de LADA [9], suggère
l’implication de régions génétiques situées en dehors du système HLA.
THERAPEUTIQUE
La présence d’anticorps anti-GAD au dépistage de diabète de type 2 a une forte valeur prédictive positive d’une
insulinothérapie future [6]. À l’inclusion des patients dans l’étude UKPDS, les anticorps anti-GAD étaient positifs chez
38 % des patients qui ont nécessité l’insuline dans les 6 ans après l’inclusion contre 5,3 % des sujets anti-GAD négatifs.
Dans le cas du diabète gestationel, la présence de combinaisons d’autoanticorps a aussi une forte valeur prédictive de la
nécessité d’insuline après l’accouchement [15]. Les différentes enquêtes de la CNAM sur les modalités de prise en
charge des diabétiques de type 2 en France indiquent que seulement 10 % d’entre eux étaient traités par insuline. Dans
les études transversales effectuées chez des diabétiques de type 2, la majorité des patients présentant des anticorps anti-
GAD étaient déjà sous insuline. La question fondamentale de pratique quotidienne, et qui n’a pas encore de réponse, est
de déterminer si l’insuline doit être proposée chez ces sujets à titre préventif et non pas sur des considérations méta-
boliques. L’intérêt de l’insulinothérapie préventive a démontré son efficacité dans les modèles expérimentaux [16], et
lors d’une étude pilote chez des apparentés de diabétiques de type 1 ayant un haut risque immunogénétique [17]. Ce
concept fait l’objet d’une large étude prospective dans le cadre du projet DPT-1 [18]. Du fait d’une auto-immunité
moins active, le bénéfice de l’insulinothérapie préventive risque d’être probablement plus important dans le diabète de
type 1 à marche lente que dans le diabète de type 1 classique. De rares études pilotes rapportent un effet bénéfique de
l’insulinothérapie précoce sur les taux de C-peptide [19]. Toutefois, les études prospectives qui devront établir l’intérêt
de l’insulinothérapie précoce devront être nécessairement plus longues, ou inclure un plus grand nombre de sujets.
Les patients LADA sont exposés aux mêmes complications que les diabétiques de type 2 avec le même degré de
risque cardio-vasculaire, même si le BMI est en général plus faible [20]. Le retard à la mise à l’insuline expose ces
sujets aux complications dégénératives du diabète.
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PERSPECTIVES
L’identification du diabète LADA comme nouvelle entité clinique est importante. Tout d’abord le nombre de sujets
concernés équivaut au nombre de patients avec un diabète de type 1. D’autre part, la vitesse de destruction des cellules
bêta, plus lente que dans le diabète de type 1 du sujet jeune, autorise la mise en place de stratégies de prévention.
Actuellement, la plupart des essais cliniques d’immuno-intervention ciblent cette nouvelle catégorie de diabétiques.
L’intérêt d’une insulinothérapie préventive, sous différentes modalités comme une insuline retard ou une couverture
post-prandiale par des analogues de l’insuline d’action rapide, nécessite d’être évalué par des études prospectives
randomisées.
BIBLIOGRAPHIE
1. THE EXPERT COMITTEE ON THE DIAGNOSIS AND THE CLASSIFICATION OF DIABETES MELLITUS. Report of the expert comittee on the diagnosis
and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care, 1998, 21 : S5-S19.
2. TUOMI T, GROOP LC, ZIMMET PZ et al. Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a
non-insulin-dependent onset of disease. Diabetes, 1993, 42 : 359-362.
3. CARLSSON A, SUNDKVIST G, GROOP L, TUOMI T. Insulin and glucagon secretion in patients with slowly progressing autoimmune diabetes
(LADA). J Clin Endocrinol Metab, 2000, 85 : 76-80.
4. TUOMI T, CARLSSON A, LI H et al. Clinical and genetic characteristics of type 2 diabetes with and without GAD antibodies. Diabetes, 1999, 48 :
150-157.
5. ZIMMET PZ, TUOMI T, MACKAY IR et al. Latent autoimmune diabetes mellitus in adults (LADA) : the role of antibodies to glutamic acid
decarboxylase in diagnosis and prediction of insulin dependency. Diabet Med, 1994, 11 : 299-303.
6. TURNER R, STRATTON I, HORTON V et al. UKPDS 25 : autoantibodies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of
insulin requirement in type 2 diabetes. UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet, 1997, 350 : 1288-1293.
7. SEISSLER J, DE SONNAVILLE JJ, MORGENTHALER NG et al. Immunological heterogeneity in type I diabetes : presence of distinct autoantibody
patterns in patients with acute onset and slowly progressive disease. Diabetologia, 1998, 41 : 891-897.
8. BRUNO G, DE SALVIA A, ARCARI R et al. Clinical, immunological, and genetic heterogeneity of diabetes in an Italian population-based cohort
of lean newly diagnosed patients aged 30-54 years. Piedmont Study Group for Diabetes Epidemiology. Diabetes Care, 1999, 22 : 50-55.
9. VAUHKONEN I, NISKANEN L, KNIP M et al. Impaired insulin secretion in non-diabetic offspring of probands with latent autoimmune diabetes.
Diabetologia, 2000, 43 : 69-78.
10. SCHRANZ DB, LERNMARK A. Immunology in diabetes : an update. Diabetes Metab Rev, 1998, 14: 3-29.
11. LOHMANN T, SESSLER J, VERLOHREN HJ et al. Distinct genetic and immunological features in patients with onset of IDDM before and after age
40. Diabetes Care, 1997, 20 : 524-529.
12. THIVOLET CH, TAPPAZ M, DURAND A et al. Glutamic acid decarboxylase (GAD) autoantibodies are additional predictive markers of type 1
(insulin-dependent) diabetes mellitus in high risk individuals. Diabetologia, 1992, 35 : 570-576.
13. VERGE CF, STENGER D, BONIFACIO E et al. Combined use of autoantibodies (IA-2 autoantibody, GAD autoantibody, insulin autoantibody,
cytoplasmic islet cell antibodies) in type 1 diabetes : Combinatorial Islet Autoantibody Workshop. Diabetes, 1998, 47 : 1857-1866.
14. THIVOLET C, ABOU-AMARA S, MARTIN X et al. Serological markers of recurrent beta cell destruction in diabetic patients undergoing pancreatic
transplantation. Transplantation, 2000, 15 ; 69 : 99-103.
15. FUCHTENBUSCH M, FERBER K, STANDL E, ZIEGLER AG. Prediction of type 1 diabetes postpartum in patients with gestational diabetes mellitus
by combined islet cell autoantibody screening : a prospective multicenter study. Diabetes, 1997, 46 : 1459-1467.
16. THIVOLET C, GOILLOT E, BEDOSSA P et al. Insulin prevents adoptive cell transfer of diabetes in the autoimmune NOD mouse. Diabetologia,
1991, 34 : 314-319.
17. KELLER RJ, EISENBARTH GS, JACKSON RA. Insulin prophylaxis in individuals at high risk of type I diabetes. Lancet, 1993, 341 : 927-928.
18. THE DIABETES PREVENTION TRIAL-TYPE 1 DIABETES (DPT-1). Implementation of screening and staging of relatives. DPT-1 Study Group.
Transplant Proc, 1995, 27 : 3377.
19. KOBAYASHI T, NAKANISHI K, MURASE T, KOSAKA K. Small doses of subcutaneous insulin as a strategy for preventing slowly progressive beta-
cell failure in islet cell antibody-positive patients with clinical features of NIDDM. Diabetes, 1996, 45 : 622-626.
20. ISOMAA B, ALMGREN P, HENRICSSON M et al. Chronic complications in patients with slowly progressing autoimmune type 1 diabetes (LADA).
Diabetes Care, 1999, 22 : 1347-1353.
le diabète de type 1 à marche lente
Ch. THIVOLET
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