Maladie de Parkinson et syndromes parkinsoniens en psychiatrie
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JIM.fr 13 octobre 2014 Maladie de Parkinson et syndromes parkinsoniens en psychiatrie : place de l’imagerie moléculaire Maladie de Parkinson et syndromes parkinsoniens en psychiatrie : place de l’imagerie moléculaire Dr Philippe Tellier1, Dr Patrick Le Coz2 1.Service de Médecine Nucléaire, Espace Artois Santé, 62 000 Arras. 2. Service de Neurologie, Centre Hospitalier, 62 000 Arras. Figure 1 : Tomoscintigraphie cérébrale au DaTSCAN. Coupes transverses. Aspect normal. Striatums symétriques. Bruit de fond cérébral extrastriatal faible. La maladie de Parkinson idiopathique (MPI) et les syndromes parkinsoniens (SP) méritent une place de choix dans la pratique psychiatrique courante, sans doute plus que d’autres processus neurodégénératifs, tels la maladie d’Alzheimer, qui relèvent plus de la pratique neurologique. Ainsi, les troubles neuropsychiatriques qui accompagnent ou révèlent la MPI, indépendamment des désordres moteurs classiques, peuvent poser de réels problèmes diagnostiques. L’évolution de la maladie n’est d’ailleurs pas avare en symptômes psychiatriques qui méritent d’être bien connus, car le psychiatre peut être sollicité avant le neurologue. La MPI du sujet jeune, pour rare qu’elle soit, entre parfaitement dans ce cadre. Sur un autre plan, force est de reconnaître que certains médicaments peuvent induire des syndromes parkinsoniens iatrogènes (SPI) sévères dont le diagnostic étiologique n’est pas évident, tant l’intrication des phénomènes complique la tâche du clinicien, notamment chez le sujet âgé. Face à des situations cliniques volontiers complexes, les investigations paracliniques qui ont fait leurs preuves sont peu nombreuses. En pratique, il faut savoir recourir à l’imagerie moléculaire, non en première intention, mais comme toujours, quand les méthodes diagnostiques classiques conduisent à l’impasse. Dans le domaine de la neurologie nucléaire en pleine expansion, certains médicaments radiopharmaceutiques offrent cette possibilité, qu’il s’agisse de l’ioflupane marqué à l’iode 123, émetteur monophotonique, ou encore de la dopa, marquée par le fluor 18, émetteur de positons. Il importe de bien connaître les performances, les limites et les indications de ces techniques nouvelles qui dépassent désormais le cadre de la neurologie pour s’immiscer dans la pratique psychiatrique. Les manifestations neuropsychiatriques de la maladie de Parkinson Les manifestations neuropsychiatriques sont des plus fréquentes au cours de la MPI, même à ses stades les plus précoces. Outre le déficit cognitif qui peut être considéré à part, la gamme apparaît large : dépression, anxiété, apathie, fatigue, voire troubles psychotiques. Ces symptômes peuvent d’ailleurs Merci de ne pas diffuser ce PDF. Reproduction réalisée avec l'autorisation du CFC. dominer le tableau clinique et parfois l'inaugurer. Ils émaillent l’évolution de la maladie chez la plupart des patients, à des degrés divers, dès qu’elle est installée, pour aboutir, dans certains cas, à ceux de la démence parkinsonienne qui ne seront pas abordés ici. Le diagnostic positif de cette maladie a été longtemps considéré comme facile, si l’on se réfère aux formes typiques où les signes cardinaux sont présents, qu’il s’agisse du tremblement de repos, de la bradykinésie, de l’akinésie ou encore de la rigidité. En pratique, les tableaux atypiques sont bien plus fréquents qu’il n’y paraissait, au point que des erreurs diagnostiques seraient constatées dans 15 à 20 % des cas, que ce soit par excès ou par défaut. Les formes débutantes de la MPI sont, à cet égard, les plus trompeuses, au travers des signes non moteurs, qu’ils soient psychiatriques, neurologiques ou neurovégétatifs. Il faut rappeler que la MPI frappe environ 150 000 sujets en France et que, chaque année, 8000 nouveaux cas sont diagnostiqués. Dépression Dépression et anxiété sont observées dans 30 % à 40 % des cas, volontiers mais inconstamment associées aux fluctuations de la motricité. Ces deux symptômes peuvent en effet précéder de plusieurs années l’installation du SP ou de la MPI, au point d’être intégrés dans les troubles dits non moteurs qui signent l’entrée dans la maladie, à l’instar de l’anosmie, pour ne citer qu’un exemple. Certes, ils peuvent être liés au retentissement psychologique de la MPI, notamment la dépression, mais leur pathogénie semble complexe. Tout prête à penser qu’elle impliquerait au moins en partie les voies de la transmission dopaminergique, sérotoninergique et noradrénergique. C’est ce que suggèrent certaines études post-mortem en démontrant que le dysfonctionnement dopaminergique trouve des relais dans le lobe temporal médial et les régions orbitofrontales. Sur le plan clinique, la dépression se caractérise par des troubles de l’humeur et une anhédonie, une anorexie, des perturbations du sommeil, une baisse de la libido, un ralentissement psychomoteur, des plaintes mnésiques et une chute du tonus, autant de symptômes non spécifiques qui peuvent interférer avec ceux de la maladie elle-même. Des idées suicidaires, un sentiment de dévalorisation ou de culpabilité seraient moins fréquents. Anxiété Au cours de la MPI, l’anxiété se manifeste le plus souvent par des attaques paniques, un syndrome d’anxiété généralisée, voire des phobies simples ou complexes. Il est évident que le diagnostic de phobie sociale ne s’applique pas aux formes sévères de la MPI qui sont la cause de tels comportements. L’apathie et la fatigue sont considérées comme deux symptômes non moteurs de la maladie qui trouveraient leur origine dans le dysfonctionnement dopaminergique et les perturbations de certaines connexions sous-corticales frontales. Là encore, leur manque de spécificité doit être souligné. La prévalence de l’apathie dépend des troubles associés, qu’il s’agisse d’un déficit cognitif ou encore de la dépression. En l’absence de ces derniers, la prévalence de l’apathie serait comprise entre 4 % et 30 %. Elle se caractérise par une baisse de l’intérêt et de la motivation dans les comportements orientés, une indifférence, une moindre persévérance et un émoussement des affects. La sévérité des troubles moteurs, le handicap physique, la dose de L-dopa, et l’ancienneté de la MPI ne sont que très partiellement corrélés à l’apathie. Fatigue et apathie La fatigue qui est l’un des symptômes les plus impliqués dans le handicap concerne plus d’un parkinsonien sur trois, sa prévalence variant cependant entre 32 % et 58%, selon les sources. Elle est épisodique ou chronique, mais précoce, au point de précéder, dans certains cas, l’apparition des signes moteurs, mais elle ne fait que s’accentuer au fil de l’évolution en s’associant à la dépression, aux troubles cognitifs ou encore à la somnolence. Ce symptôme peut être au premier plan et s’avérer indépendant des troubles moteurs. La fatigue mentale est plus tributaire de l’intensité ou de la multiplication des tâches qui exigent une attention soutenue que des fonctions supérieures en ellesmêmes L’apathie, d’installation plus tardive semble plus dépendre de l’altération des fonctions d’exécution. Elle concerne à la fois le comportement, la cognition et l’état émotionnel, au point d’être l’une des principales manifestations comportementales de la MPI installée. Elle peut certes résulter d’un état dépressif, mais elle constitue souvent un syndrome isolé plus corrélé à la sévérité des troubles cognitifs qu’à la gravité de l’atteinte motrice, au point d’être considérée comme un facteur prédisposant à la démence. Merci de ne pas diffuser ce PDF. Reproduction réalisée avec l'autorisation du CFC. Troubles psychotiques Les symptômes psychotiques incluent les troubles de la perception essentiellement visuelle, telles les hallucinations, les illusions et les impressions d’une présence parfois familières. Des troubles de la pensée à type d’idées délirantes sont également possibles. Les symptômes psychotiques peuvent être légers ou sévères, groupés ou isolés et leur prévalence pourrait globalement atteindre 50 %. Ils peuvent s’accompagner de désordres affectifs ou comportementaux qui, dans les formes graves, peuvent nécessiter à persister et à progresser, dès qu’ils apparaissent. Les hallucinations visuelles qui sont les mieux documentées incluent typiquement des personnages familiers ou non, plus rarement des animaux ou des objets. Elles sont souvent complexes et assez stéréotypées d’un patient à l’autre, d’apparition et de disparition brutales, d’une réalité saisissante… pour l’intéressé et angoissante pour l’entourage. Elles surviennent plutôt la nuit ou dans la pénombre. D’autres formes à tendance délirante peuvent avoir une connotation paranoïaque ou paranoïde. Les manifestations psychotiques sont plus souvent rapportées par l’entourage que par le patient. Leur pathogénie complexe résulte de l’intersection de facteurs intrinsèques et extrinsèques, qu’il s’agisse de l’âge, des troubles de la perception visuelle et spatiale, de l’ancienneté d’une maladie parfois méconnue, de la coexistence d’une démence. Ces troubles psychotiques sont rarement révélateurs d’une MPI, sauf dans les formes du sujet jeune qui forment une entité clinique rare et spécifique. Il n’empêche que la MPI peut avoir été négligée ou être passée inaperçue, au point que le psychiatre, face à un tableau clinique équivoque où tout ne semble pas être purement psychiatrique, doit penser à ce diagnostic et rechercher des signes neurologiques en sa faveur. Certes, la clinique doit rester reine, mais elle a ses limites. Au besoin, l’imagerie moléculaire est à la portée du clinicien, notamment quand l’incertitude diagnostique est à la fois nécessaire et suffisante pour justifier son intervention dans l’aide à la décision médicale. Formes du sujet jeune Elles méritent d’être traitées à part, du fait de leurs particularités. Elles frappent des sujets âgés de 30 à 54 ans. Leur prévalence, selon une grande étude transversale étatsunienne, serait de 414,9 pour 100 000 sujets souffrant d’un handicap. L’homme est plus souvent concerné que la femme (48,9 % versus 34,7 %). Par rapport aux témoins de cette population (plus de 3 millions de participants), les troubles suivants sont apparus plus fréquents, en termes d’odds ratio (OR) : 1) dépression (1,89) ; 2) démence (7,73) ; 3) addictions (3,00) ; 4) hospitalisations pour psychose (3,36) ; 5) troubles de la personnalité ou impulsivité (4,56) ; 6) dysfonctionnement psychosocial (3,85). Il faut cependant lire entre les lignes : ces données épidémiologiques ne permettent pas de conclure que la MPI du sujet jeune diffère de la forme du sujet âgé sur le plan symptomatique et non pronostique, cela s’entend. En revanche, il est clair que ces patients ont plus de chances d’être pris en charge par le psychiatre que par le neurologue. Il faudra donc savoir évoquer le diagnostic de MPI, face à un tableau clinique qui peut s’avérer sinon déroutant, du moins atypique sur le plan neuropsychiatrique. Les syndromes parkinsoniens iatrogènes (SPI) La MPI est la principale cause de syndrome parkinsonien. Juste après elle, en termes de prévalence, viennent les SPI induits par certains médicaments psychotropes au sens large du terme, tout particulièrement chez le sujet âgé. Ces SPI sont trompeurs au point d’être encore trop souvent imputés à une MPI, avec les conséquences d’un traitement antiparkinsonien inutile à la clé. Leurs signes cliniques sont très voisins, au point que le diagnostic différentiel ne saurait reposer sur eux. Les SPI peuvent d’ailleurs s’accompagner de déficits neurologiques sévères qui vont interférer avec les activités de la vie quotidienne comme le ferait une MPI et ceux-ci sont capables de perdurer, même longtemps après l’arrêt du médicament en cause. Le plus souvent, ce sont les antipsychotiques classiques qui sont incriminés, mais d’autres classes thérapeutiques sont en lice, qu’il s’agisse des modulateurs de la motricité gastro-intestinale, de certains antagonistes calciques, des antipsychotiques atypiques ou encore de certains antiépileptiques, notamment l’acide valproïque. Des médicaments prescrits à titre Merci de ne pas diffuser ce PDF. Reproduction réalisée avec l'autorisation du CFC. symptomatique en tant qu’anti-émétisants ou antivertigineux peuvent être en cause et l’exemple du métoclopamide est le plus classique, le sujet âgé en étant la victime désignée. Classiquement, les signes neurologiques, en cas de SPI, sont volontiers bilatéraux et symétriques et il n’existe pas de tremblement au repos. Cependant, près d’une fois sur deux, le tableau clinique n’est pas celui-ci, car les signes sont unilatéraux et le tremblement de repos est bel et bien là, de sorte que tout en impose pour une MPI. Sur le plan pathogénique, le SPI est lié à une inhibition pharmacologique des récepteurs dopaminergiques post-synaptiques. D’un point de vue épidémiologique, il est difficile de connaître avec précision l’incidence et la prévalence des SPI. Au sein de la population générale étatsunienne, leur prévalence serait comprise entre 1,7 % et 2,7 % (versus 3,3 % à 4,5 % pour la MPI). Cependant, dans près de 7 % des cas, le diagnostic initial de MPI serait remis en question pour aboutir in fine à celui de SPI. Le principal facteur de risque du SPI est l’âge, car les concentrations intracérébrales de dopamine diminuent avec l’âge, tandis que la dégénérescence des cellules de la substance noire guette. Des facteurs génétiques interviennent probablement pour expliquer l’inégalité face à ce risque au travers des gènes codant pour les voies de signalisation du GABA. Les neuroleptiques sont le plus souvent en cause, mais la plupart des antipsychotiques atypiques, contrairement à toute attente, font partie de la liste, même s’ils moins souvent impliqués, du fait d’un mécanisme d’action différent qui varie cependant d’un médicament à l’autre. Seules la clozapine et la quetiapine sont très rarement impliquées et il en est de même pour un autre médicament utilisé en psychiatrie, le lithium. A côté du SPI, d’autres manifestations cliniques rentrent dans la catégorie des effets indésirables, qu’il s’agisse des dystonies aiguës, des troubles dyskinétiques ou encore de l’akathisie. Le SPI apparaît dans les jours ou les semaines qui suivent le début du traitement, mais, ce délai peut parfois atteindre des mois. Il peut persister, voire s’aggraver à long terme, une fois le médicament supposé en cause suspendu et cette éventualité n’est pas exceptionnelle. Le SPI est plus fréquent chez la femme et le sujet âgé. Tous les antipsychotiques ont un puissant effet inhibiteur sur les récepteurs D2 post-synaptiques, notamment au sein du système limbique où ils vont réduire la transmission dopaminergique. C’est la base neurochimique de leur activité thérapeutique. Au cours des SPI, plus de 80 % des dits récepteurs sont occupés par les neuroleptiques et c’est à partir de ce seuil qu’apparaissent les symptômes révélateurs. Le diagnostic de SPI doit être évoqué devant les critères suivants : 1) mise en évidence d’un syndrome extrapyramidal ; 2) pas d’antécédent de MPI ; 3) début des symptômes au cours du traitement incriminé. Le pronostic des SPI peut être déterminé à partir de l’évolution clinique : 1) récupération complète et durable sans suite ; 2) persistance des symptômes qui restent stables ; 3) aggravation ; 4) rémission complète, mais réapparition des symptômes tardivement par rapport à l’arrêt du traitement. Seul le premier cas de figure relève d’un SPI «pur». Les cas 3 et 4 peuvent parfaitement correspondre aux stades précliniques d’une authentique MPI. Le cas 2 peut témoigner de lésions irréversibles des récepteurs dopaminergiques possiblement induites par les médicaments, mais il ne s’agit que d’une hypothèse à vérifier. Place de l’imagerie moléculaire : 123I- ioflupane et 18F-dopa Deux médicaments radiopharmaceutiques sont actuellement en lice : d’une part, la dopa, marquée par le fluor 18 qui est le précurseur de la dopamine, d’autre part, l’ioflupane marqué par l’iode 123 qui est un marqueur des transporteurs de ce neurotransmetteur, appelés DaT (dopamine active Transporters). Merci de ne pas diffuser ce PDF. Reproduction réalisée avec l'autorisation du CFC. La dopa est transformée en dopamine par une dopa-décarboxylase présente dans les terminaisons dopaminergiques présynaptiques dont la dégénérescence est caractéristique de la MPI. La baisse de la captation de la L-dopa est beaucoup mieux corrélée à la sévérité des troubles moteurs de la MPI, qu’au tremblement dont la pathogénie est plus complexe. La 18F-Dopa impose de recourir à une caméra à positons et son coût est actuellement prohibitif : rares sont les centres de médecine nucléaire qui pratiquent cette technique. Les DaTs sont des protéines membranaires logées dans les terminaisons des neurones dopaminergiques présynaptiques. La dopamine libérée dans la fente synaptique est en grande partie (80 %) recaptée par ces transporteurs sélectifs, le reste intervenant dans la transduction du signal à l’échelon post-synaptique. De ce fait, les DaTs constituent une cible moléculaire privilégiée pour explorer les maladies qui affectent la voie nigro-striée. L’ioflupane (DaTSCAN) qui permet justement de «tracer» ces transporteurs est plus largement utilisé que la 18F-dopa (en dépit de son coût élevé quoique moindre). Ce radiotraceur est en effet utilisable avec une gamma-caméra tomographique conventionnelle, l’acte relevant de la tomoscintigraphie d’émission monophotonique largement répandue dans tous les centres de médecine nucléaire. Le DaTSCAN a été mis sur le marché en 2000 en France, plus récemment aux Etats-Unis (2011). Sa première indication a été le diagnostic étiologique d’un tremblement, sachant que ce signe est volontiers révélateur d’une MPI ou d’un SP. C’est sur cette base que s’est développé ce médicament radiopharmaceutique qui a fait ses preuves en termes de performances diagnostiques au travers de nombreuses évaluations. Le diagnostic de la maladie à corps de Lewy figure également dans les indications du DaTSCAN, au même titre que la distinction entre MPI (ou les SP dits atypiques, tels l’atrophie multisystémique, l’ophtalmoplégie supranucléaire progressive, ou encore la dégénérescence corticobasale) et SPI. A titre d’exemple, la valeur prédictive négative d’une telle exploration jugée normale est proche de 100 %, quand il s’agit d’éliminer une MPI. L’examen qui dure 15 à 30 minutes implique l’immobilité absolue du patient. Il est réalisé 3 à 4 heures après l’injection du produit. Son interprétation repose sur des critères visuels, donc subjectifs, en général couplés à des critères semi-quantitatifs. La sémiologie scintigraphique est relativement simple et stéréotypée, du moins en théorie : • Images normales (Fig 1, 2, 3) : striatums symétriques, bruit de fond cérébral extrastriatal faible. • MPI (Fig 4, 5 et 6) : asymétrie des striatums, plus ou moins marquée selon le stade évolutif, sachant que les putamens sont les premiers à être altérés par le processus neurodégénératif ; élévation du bruit de fond cérébral extrastriatal. A noter que les anomalies sont détectables dès le stade précoce de la MPI sous la forme, par exemple, d’une amputation de la partie distale d’un putamen (fig 4) • SPI pur : images normales (Fig 1, 2 et 3) • SPI révélant une MPI suspectée devant la persistance du SP, malgré l’arrêt des neuroleptiquess: hypofixation marquée des putamens (Fig 7). • SP révélateur d’une maladie à corps de Lewy évoluée : quasi-disparition des striatums. Le bruit de fond cérébral extrastriatal est très élevé et, de fait, seuls les noyaux caudés sont faiblement visibles. Merci de ne pas diffuser ce PDF. Reproduction réalisée avec l'autorisation du CFC. Figures 2 et 3 : Tomoscintigraphie cérébrale au DaTSCAN. Analyse semi-quantitative. Estimation des index de fixation relatifs des noyaux caudés et des putamens (versus région occipitale « de référence). Aspect visuellement normal. Index situés dans l’intervalle de normalité. Figure 4 : Tomoscintigraphie cérébrale au DaTSCAN. Coupes transverses. Amputation d’une partie du putamen gauche. Maladie de Parkinson idiopathique (MPI) débutante avec cliniquement tremblement de repos de la main droite. Figure 5 : Tomoscintigraphie cérébrale au DaTSCAN. Aspect évocateur de MPI évoluée. Amputation du putamen droit. Hypofixation sévère du putamen gauche. Asymétrie des noyaux caudés. Seul le noyau caudé droit « fixe » normalement le radiotraceur. Cliniquement : Tremblement de repos prédominant à gauche. Merci de ne pas diffuser ce PDF. Reproduction réalisée avec l'autorisation du CFC. Figure 6 : Tomoscintigraphie cérébrale au DaTSCAN. Aspect de syndrome parkinsonien franc. Elévation marquée du bruit de fond cérébral extrastriatal. Les striatums sont quelque peu noyés dans ce bruit de fond, notamment les putamens. Les noyaux caudés sont mieux visibles, mais les index de fixation sont très abaissés. Cliniquement, suspicion de maladie à corps de Lewy avec syndrome akinéto-hypertonique unilatéral. Figure 7 : Tomoscintigraphie cérébrale au DaTSCAN. Aspect pathologique évocateur de MPI. Hypofixation marquée des putamens. Noyaux caudés normofixants. Diagnostic initial : syndrome parkinsonien iatrogène, mis en doute devant la persistance des symptômes 6 mois après l’arrêt des neuroleptiques. Figure 8 : Tomoscintigraphie cérébrale au DaTSCAN. Maladie à corps de Lewy évoluée associée à un syndrome parkinsonien sévère. Seuls les noyaux caudés sont faiblement visibles, le bruit de fond extrastriatal étant très élevé. Disparition des putamens. L’imagerie moléculaire pourrait contribuer à préciser le pronostic de ces SPI et les facteurs associés, mais force est de constater qu’aucune étude de cohorte prospective ne permet de défendre une telle approche dont le rapport coût/efficacité reste à établir. En pratique, ces techniques d’imagerie sont indiquées au cas par cas, pour débrouiller une situation complexe qui met en échec les stratégies diagnostiques courantes, tout en posant un problème clinique ou thérapeutique réel. Merci de ne pas diffuser ce PDF. Reproduction réalisée avec l'autorisation du CFC. En bref Les syndromes parkinsoniens, plus que la MPI, peuvent s’inscrire, à plus d’un titre, dans la pratique psychiatrique courante. En effet, nombre de classe thérapeutiques utilisées dans cette spécialité sont à même d’induire des syndromes extrapyramidaux qui peuvent en imposer pour une authentique MPI ou un SP atypique. Les manifestations psychiatriques des processus neurodégénératifs sont en outre loin d’être exceptionnelles et la MPI illustre cette généralité. La clinique doit certes rester reine, que ce soit en psychiatrie ou en neurologie. Elle peut cependant être mise en échec par certaines configurations symptomatiques déroutantes : l’imagerie moléculaire s’avère alors précieuse, dès lors qu’elle est utilisée à bon escient dans le cadre de l’aide à la décision médicale. Références Bajaj N, Hauser RA, Grachev D. Clinical utility of dopamine transporter single photon emission CT (DaT-SPECT) with (123I) ioflupane in diagnosis of parkinsonian syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84:1288-95. Cummings JL, Henchcliffe C, Schaier S et coll. The role of dopaminergic imaging in patients with symptoms of dopaminergic system neurodegeneration. Brain. 2011 ; 134 (Pt II):3146-66. Jasinska-Myga B, Putzke JD, Wider C et coll. Depression in Parkinson’s Disease. Can J Neurol Sci. 2010; 37 : 61– 66. Khoo TK , Yarnall AJ , Duncan GW et coll The spectrum of nonmotor symptoms in early Parkinson disease. Neurology. 2013; 15 :276–281. Kupsch AR, Bajaj N, Weiland F et coll. 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