LES INDICATIONS ET LES TECHNIQUES DE PRÉSERVATION DE LA FERTILITÉ CHEZ L’HOMME ET LE JEUNE GARÇON FORMATION PRESERVATION DE LA FERTILITE EN CANCEROLOGIE 16 NOVEMBRE 2015 ENVIRON 3000 HOMMES CONGÈLENT CHAQUE ANNÉE LEURS SPERMATOZOÏDES DANS LES CECOS AVANT UN TRAITEMENT GONADOTOXIQUE PATHOLOGIES CONCERNÉES • CANCERS • CANCERS TESTICULAIRES (40-50%) • AFFECTIONS NON CANCÉREUSES (<10%) • HODGKIN ET LMNH (15-20%) • PATHOLOGIE RHUMATOÏDES (TRAITEMENTS PAR • AUTRES HÉMOPATHIES (15-20%) • INDICATIONS NÉPHROLOGIQUES • AUTRES CANCERS (10%) • ARTHRODÈSE LOMBAIRE ETC… IMMUNOSUPRÉSSEURS) • AUTRES INDICATIONS UROLOGIQUES • TRAUMATISMES, TORSIONS TESTICULAIRES 1973 – 1er CECOS en France créé par G. David au Kremlin- Bicêtre 1- Amiens 2- Besançon 3- Bordeaux 4- Caen 5- Clermont-Ferrand 6- Dijon 7- Grenoble 8- Lille 9- Lyon 10- Marseille CHU 11- Montpellier 12- Nancy 13- Nantes 14- Nice 15a- Paris Cochin 15b- Jean Verdier 15c- Paris Tenon 16- Reims 17- Rennes 18- Rouen 19- Strasbourg-Mulhouse 20- Toulouse 21- Tours Fédération Française des CECOS réseau de 23 centres www.cecos.org IMPORTANCE DE LA QUALITÉ DE VIE APRÈS CANCER • AMÉLIORATION DE LA SURVIE À 5 ANS • TESTICULE 95% • HODGKIN 87% • PLAN CANCER III : SOINS ONCOLOGIQUES DE SUPPORT • RECOMMANDATIONS ASCO-ASRM-AFSOS –INCA ABM • LES SURVIVANTS DES CANCERS VEULENT ÊTRE PARENTS ET ACCORDENT PLUS D’IMPORTANCE AUX LIENS FAMILIAUX. PRISE EN CHARGE EN ONCOFERTILITÉ Evaluer et repérer • Les risques de stérilité secondaire aux traitements • Les risques mutagènes secondaires au traitement • Le temps disponible pour planifier une préservation de la fertilité (avant démarrage des traitements gonadotoxiques) Informer Accompagner • Impact des traitements sur • Assurer un soutien la fertilité (et sur la psychologique sexualité) (consultation possible au • Préservation de la fertilité CECOS) : balance bénéfice/risque • Dissocier les problèmes • Contraception à prendre de fertilité des problèmes pendant toute la durée du de sexualité traitement • Favoriser la • Port du préservatif sous communication (surtout chimiothérapie (risque de chez les enfants et les passage d’agents via le adolescents) sperme) • Brochures et documents d’information Evolution des Indications d’autoconservation Période 2001 – 2012 (18/23 (18/23 CECOS) 3500 3170 3000 2722 2783 2893 2834 2923 2412 2323 2500 2043 2526 2006 2000 1200 1500 1000 1000 500 0 2001 800 2002 600 400 200 0 Hodglkin 2001 2002 2003 Autres Cancer Hémato. Testicule 2004 2005 2006 Autres Uro. 2007 Indic. Autres Néphro. cancers 2008 2009 2010 Affect. Non Cancer 2011 2012 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 L’AUTOCONSERVATION DE SPERMATOZOÏDES: ASPECTS PRATIQUES GÉNÉRAL PATIENT • RÉALISÉE SUR PLACE DANS UN CENTRE AGRÉE APRÈS CONSULTATION MÉDICALE • VERIFICATION DE L’IDENTITÉ • SÉROLOGIES OBLIGATOIRES : HIV, HÉPATITES B ET C, SYPHILIS. • INTERROGATION ANNUELLE • IDÉALEMENT 2 À 3 RECUEILS, MAIS EN CAS D’URGENCE THÉRAPEUTIQUE, UN SEUL RDV • PAS D’AUTOCONSERVATION APRÈS LE DÉBUT DES CHIMIOTHÉRAPIES (RISQUE MUTAGÈNE SUR L’ADN DU SPERMATOZOÏDE). • CONSENTEMENT « RENOUVELABLE SUR DEMANDE ÉCRITE » • MAINTIEN DE LA CONSERVATION • UTILISATION • DESTRUCTION « SEUL LE DÉPOSANT PEUT DEMANDER LA RESTITUTION OU LA DESTRUCTION » MODALITÉS DE RECUEIL • RDV CECOS 02 31 06 45 06 OU MAIL [email protected] SOUS 24H OU DANS LA JOURNÉE LE VENDREDI. (PAS DE GARDE DE WE) • RECUEIL PAR MASTURBATION DANS PIÈCE DÉDIÉE • POSSIBILITÉ DE RECUEIL AU LIT DU PATIENT, HÉMATOLOGIE, CFB, CAS PARTICULIERS À VOIR AVEC LE BIOLOGISTE: PROCÉDURE MISE EN PLACE. FICHE DE TRAÇABILITÉ L’AUTOCONSERVATI ON DE SPERMATOZOÏDES: ASPECTS TECHNIQUES PRECAUTIONS UNIVERSELLES DE SECURITE • PAILLETTES « HAUTE SÉCURITÉ » • CUVE DE QUARANTAINE • CUVES SPÉCIFIQUES • ACCÈS LOCAUX SÉCURISÉS PAR DIGICODE • SÉCURITÉ AZOTE LES CONDITIONS DE RÉUTILISATION : LES DIFFÉRENTS TECHNIQUES D’AMP FIV Insémination Intra-Utérine > 1 000 000 spermatozoïdes mobiles IIU Insémination Intra-Utérine FIV : Fécondation in Vitro ICSI Intra Cytoplasmic Sperm Injection ICSI DONNÉES D’UTILISATION DES SPERMATOZOÏDES CONGELÉS REVUE DE LA LITTÉRATURE Références Durée suivi Nombre patients % moyen d’utilisation Délai moyen d’utilisation Ragni et al 2003 15 ans 686 5,2 4 ans Kelleher et al 2001 22 ans 833 7,5 Lass et al 2001 11 ans 306 Audrins et al 1999 20 ans Sanger et al 1992 BILAN RÉUTILISATION CECOS FRANCE Anné e Nombr e Patient s Nombre Grossess e Taux Gr % Patients ayant conservé s % moyen Utilisatio n 200 9 339 140 41, 3 2923 11,6 3 ans 3,6 NC 200 8 335 126 37 2893 11,5 258 7,0 NC 200 7 312 122 39 2889 10,8 15 ans 332 3,9 NC 200 6 282 116 41 2712 10,4 Fossa et al 1989 9 ans 53 7,5 NC 200 5 264 86 32, 5 2722 9,7 Rhodes et al 1985 10 ans 24 16,7 NC 200 3 219 56 25, 5 2006 10,9 200 2 304 90 29, 6 2323 13,1 11 LES ENSEIGNEMENTS DE L’ÉTUDE GAMATOX (LYMPHOME) Etude prospective dans 8 CECOS RÉCUPÉRATION DE LA SPERMATOGÉNÈSE % Azoospermie 0 26 27 15 Bujan et al Fertility sterility 201 7 Augmentation de la fragmentation de l’ADN/ groupe contrôle (avant et après traitement) QUEL SUIVI CHEZ L’HOMME APRÈS CRYOCONSERVATION DES SPERMATOZOÏDES ? • CONTRACEPTION DÉS LE DÉBUT DU TRAITEMENT (RISQUES MUTAGÈNES POTENTIELS) • SPERMOGRAMME DE CONTRÔLE UN AN APRÈS LA FIN DU TRAITEMENT • RYTHME DE SURVEILLANCE À DISCUTER AVEC LE PATIENT • SI DÉSIR D’ENFANT, INFORMATION SUR RISQUE : ON PRÉCONISE L’UTILISATION DES PAILLETTES CONGELÉES JUSQU’À 2 ANS APRÈS ARRÊT DES TRAITEMENTS (DISCUSSION AU CAS PAR CAS EN FONCTION DES TRAITEMENTS) TECHNIQUES DE RECOURS EN CAS D’IMPOSSIBILITÉ OU D’ÉCHEC À RÉALISER UN RECUEIL DE SPERME Aide médicale à l’érection •Penser à proposer un traitement de la dysfonction érectile (IPDE5 ou injection intracaverneuse) chaque fois que nécessaire •Un seul type de vibromasseur est utilisable Care®). La plupart des banques de sperme en disposent. Stimulation •Bouger le vibromasseur lentement et légèrement autour du gland du pénis jusqu’à l'orgasme. par vibromasseur •Une électrode d'1 cm de diamètre et placée dans le rectum du patient. Un courant électrique d'intensité croissante stimule les nerfs autour de la prostate et des vésicules séminales, entraînant l'éjaculation du sperme. Stimulation électrique •C'est une intervention très pénible, qui doit être réalisée sous anesthésie générale ou rachianesthésie. L’autre problème est la mauvaise qualité du sperme recueilli. •Les spermatozoïdes peuvent être obtenus par prélèvement direct au niveau de l'épididyme, ou des testicules. Prélèvement chirurgical •Le prélèvement de sperme à l'aiguille dans les testicules (TEFA) donne des résultats assez médiocres, et fait courir un risque d’hématome testiculaire plus important. La technique de référence est le prélèvement chirurgical de spermatozoïdes. Les spermatozoïdes seront congelés pour une utilisation ultérieure en FIV-ICSI. Schmiegelow ML, Sommer P, Carlsen E, Sonksen, Schmiegelow K, Muller JR.: Penile vibratory stimulation and electroejaculation before anticancer therapy in two pubertal boys. J Pediat Hem/Onc 1998; 20:429-430. Hovav Y, Dan-Goor M, Yaffe H, Almagor M. Electroejaculation before chemotherapy in adolescents and young men with cancer. Fertil Steril 2001; 75:811-813. Schover LR, Agarwal A, Thomas AJ. Cryopreservation of gametes in young patients with cancer. J Pediat Hem/Onc 1998; 20:426-428. Chan PT, Palermo GD, Veeck LL, Rosenwaks Z, Schlegel PN. Testicular sperm extraction combined with intracytoplasmic sperm injection in the treatment of men with persistent azoospermia postchemotherapy. Cancer 2001; 92:1632-7. ONCO TESE INDICATIONS • AZOOSPERMIE ET OLIGOSPERMIE SÉVÈRE CHEZ L’ADULTE (3 -18%) • CANCER TESTICULAIRE UNI OU BILATÉRAL TUMEUR GERMINALE (TGCD) ENDUIT SYNDROME DYSGÉNÉSIE TESTICULAIRE (SÉCRÉTIONS FACTEURS) URGENCE CHIRURGICALE • CHIRURGIE AVANT TRAITEMENT • PRÉLÈVEMENT TESTICULAIRE CLASSIQUE (TESE) SUR TESTICULE CONTROLATÉRAL (CANCER DU TESTICULE) OU TESTICULE SAIN (TOUT TYPE Taux deD’INDICATION) spermatozoïdes récupérés en fonction de la technique % • ANÉJACULATION • ECHEC DE RECUEIL JEUNE ADULTE • REFUS CULTUREL DE MASTURBATION Adultes (> 20 ans) n Global EEJ TESE EEJ+TES E 19 58 75 27 100 • SUR TESTICULE POST-ORCHIDECTOMIE (EX Berookhim et al 2014 VIVO) PRÉSERVATION DE TISSU TESTICULAIRE CHEZ LE GARÇON PRÉ-PUBÈRE ET L’ADOLESCENT: PERSPECTIVES EUROPÉENNES Picton et al, Human Reprod 201 PRISE EN CHARGE DU RECUEIL DE SPERME CHEZ L’ADOLESCENT • INFORMATION PAR L’ONCOLOGUE • ENTRETIEN AVEC L’ADOLESCENT SEUL (PAR PSYCHOLOGUE AVANT LE RECUEIL) • CONTEXTE DU RECUEIL (CE QU’IL A COMPRIS ENTENDU, RETENU; POURQUOI IL EST LÀ) • PROJECTION DANS L’AVENIR (COMMENT SE PROJETTE T’IL ? QUEL MÉCANISME DE DÉFENSE ?) • STÉRILITÉ, IMPUISSANCE ET SEXUALITÉ (PRÉCISER METTRE DES MOTS) • MASTURBATION NE PAS BANALISER (RECUEIL, PRATIQUE, EXPÉRIENCE, SA SEXUALITÉ) • ENTRETIEN AVEC LE BIOLOGISTE • INFORMATION SCIENTIFIQUE, SIGNATURE DES CONSENTEMENTS • ENTRETIEN AVEC LES PARENTS PENDANT LE RECUEIL • REFAIRE LE POINT À DISTANCE (RÉSULTATS, SUIVI, QUESTION FERTILITÉ SEXUALITÉ) ADOPREFERTICA PHRC BILAN DES AUTOCONSERVATIONS DE SPERME DE PATIENTS DE MOINS DE 21 ANS ATTEINTS D’UN CANCER DANS 22 CECOS ENTRE 1973 ET 2007. OBJECTIF PRINCIPAL ANALYSE DE LA FAISABILITÉ DU RECUEIL DE SPERME , DE LA QUALITÉ DES PARAMÈTRES SPERMATIQUES ET DE LA QUALITÉ DES PAILLETTES SELON L’ÂGE Daudin et al Fertil Steril 2015 EVOLUTION DU RECRUTEMENT DES 4345 PATIENTS PARAMÈTRES SPERMATIQUES SELON L’ÂGE Numération totale des Spermatozoïdes (x 106) Volume de sperme ml ans ans 21 PRÉSERVATION DE TISSU TESTICULAIRE CHEZ LE GARÇON PRÉ-PUBÈRE ET L’ADOLESCENT: PERSPECTIVES EUROPEENNES Picton et al, Human Reprod 2015 PRÉSERVATION DE TISSU TESTICULAIRE CHEZ L’ENFANT PRÉ-PUBÈRE ET CHEZ L’ADOLESCENT • LA SPERMATOGÉNÈSE PEUT DÉMARRER DANS LES PREMIERS STADES DU DÉVELOPPEMENT PUBERTAIRE (AVANT LA PRODUCTION D’UN ÉJACULAT) 1. PRÉSENCE DE SPERMATOZOÏDES (EXTRACTION COMME ONCO-TESE) 2. ABSENCE DE SPERMATOZOÏDES: CONGÉLATION DE TISSU TESTICULAIRE (AUTRE TECHNIQUE) • PHRC National (19 CECOS/23) • Inclusion 2ans (2010-2012) • Préservation de tissu testiculaire après traitement antinéoplasique avant traitement 2ème ligne (enfant à partir de 2 ans) • Prélèvement ¼ testicule et cryoconservation de fragments (15-20) afin de préserver les cellules souches germinales Préservation actuellement poursuivie dans les centres, PERSPECTIVES DE RÉUTILISATION DES FRAGMENTS TESTICULAIRES: PHASE EXPÉRIMENTALE 1. AUTOTRANSPLANTATION DE CELLULES GERMINALES APRÈS MULTIPLICATION IN VITRO RÉCUPÉRATION DE LA FERTILITÉ CHEZ LA SOURIS (BRINSTER 1994) RISQUES GÉNÉTIQUES ET ÉPIGÉNÉTIQUES (GOOSSENS 2009) , 2. RESTAURATION DE LA FERTILITÉ PAR AUTOTRANSPLANTATION DE TISSU TESTICULAIRE DANS LE TESTICULE (VAN SAEN 2007) OU EN POSITION ECTOPIQUE (SOURIS/PORC/SINGE WYNS 2007 HONORAMOOZ 2004) 3. SPERMATOGÉNÈSE IN VITRO (PREMIÈRES APPROCHES) POSSIBLE JUSQU’AU STADE SPERMATIDE : TECHNIQUE PERMETTANT D’ISOLER LES CELLULES GERMINALES (GREEN 2006-HERMANN2011) ET/OU CULTURES ORGANOTYPIQUES (GÉNÉTIQUE/ ÉPIGÉNÉTIQUE) RISQUE DE REINTRODUCTION DE CELLULES CANCEREUSES A PARTIR DU GREFFON; SUIVI DES JEUNES PATIENTS ACTUELLEMENT BEAUCOUP D’INCONNUS SUR EFFET À LONG TERME D’UNE BIOPSIE: • RISQUE DE LA BIOPSIE CHEZ LES JEUNES PATIENTS NON ÉVALUÉ ? • DYSFONCTION GONADIQUE ? • SUIVI DU DÉVELOPPEMENT PUBERTAIRE (CELLULES LEYDIG RÉSISTANTES) DISCUSSION AVEC TOUS LES JEUNES PATIENTS ET LEUR FAMILLE DES STRATÉGIES DE PRÉSERVATION DE LA FERTILITÉ / 2 ECOLES • TOUTES INDICATIONS • INDICATION QUAND BON PRONOSTIC AVEC RISQUE ÉLEVÉ DE STÉRILITÉ EVOLUTION DES TECHNIQUES , ON PEUT ESPÉRER QUE LES INTERROGATIONS SERONT RÉSOLUES DANS 20 ANS. CE QUE DIT LA LOI • L’ACCÈS À L’INFORMATION POUR LES PATIENTS EST UNE OBLIGATION LÉGALE LÉGALE POUR LES PROFESSIONNELS :« TOUTE PERSONNE DEVANT SUBIR UN TRAITEMENT PRÉSENTANT UN RISQUE D’ALTÉRATION DE SA FERTILITÉ A ACCÈS AUX GAMÈTES ÈTES INFORMATIONS CONCERNANT LES POSSIBILITÉS DE CONSERVATION DE GAM …»*: • RÈGLES DE BONNES PRATIQUES CLINIQUES ET BIOLOGIQUES EN AMP (3/08/2010) • QUEL QUE SOIT SON SEXE, • QUEL QUE SOIT SON ÂGE (ENFANT, ADULTE) • QUELLE QUE SOIT SA SITUATION FAMILIALE (CÉLIBATAIRE, EN COUPLE AVEC OU SANS DÉSIR D’ENFANT) • QUEL QUE SOIT LE PRONOSTIC VITAL, ET LE HANDICAP ÉVENTUEL • AVANT TOUT TRAITEMENT POTENTIELLEMENT STÉRILISANT ET/OU MUTAGÈNE Table V Clinical and research priorities for fertility preservation strategies in boys and adolescents. Clinical priorities for fertility preservation in boys and adolescents 1. Optimization of protocols for the collection and cryopreservation of testicular tissue 2. Optimization of the timing of testicular tissue collection and cryopreservation relative to the onset of gonadotoxic treatments. 3. Optimization of the age range/pubertal status of boys for preservation of testicular tissue 4. Optimization of protocols for the management and transportation of tissue between the procurement site and cryopreservation site 5. Assessment of the need for quality assurance and testing of tissue before and after storage 6. Development of accessible information on fertility preservation in boys and adolescents 7. Assessment of the counselling and support needs for patients and parents before tissue freezing and at the time of fertility restoration Research priorities for fertility preservation in boys and adolescents 1. Evaluation of the effect of pretreatment with gonadotoxic therapies on the efficacy of testicular freezing and autotransplantation and spermatogonial stem cells (SSC) autotransplantation for fertility restoration 2. Optimization of cryopreservation protocols for immature testicular tissue 3. Development of protocols for minimal residual disease testing of testicular tissue 4. Development of protocols for cell sorting method for SSC to exclude cancer cells 5. Optimization of cell expansion protocols for generation of SSC for fertility restoration 6. Optimization of autotransplantation methodologies for testicular tissue and SSCs for use in fertility restoration 7. Development of protocols for the in vitro maturation of SSCs 8. Assessment of the fertilizing capacity of sperm after autologous grafting/transplantation of SCCs or in vitro maturation of SSCs 9. Further evaluation of the genetic and epigenetic stability and hence safety of cryopreserved, cultured and transplanted human SSCs and in vitro-derived sperm