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Privée de cholestérol, la tumeur de la prostate fera moins la maligne Le cholestérol est un facteur de risque associé au cancer de la prostate. Ainsi, réduire l’apport en cholestérol au niveau de la tumeur semble être une voie thérapeutique prometteuse. Pour cela, nous nous intéressons aux LXRs qui sont des protéines connues pour contrôler la quantité de cholestérol. Le contexte Le cancer de la prostate est le plus fréquent chez l’homme ainsi que la troisième cause de décès par cancer. L’âge moyen de diagnostic est de 72 ans mais certains hommes sont atteints plus précocement. Ce cancer se développe à partir de cellules qui se multiplient de manière incontrôlée et restent au sein même de l’organe pendant un temps relativement long. Quand la maladie s’aggrave, les cellules cancéreuses vont coloniser d’autres organes en formant des métastases principalement au niveau des os et du cerveau. Cellules normales Cancer localisé 1) Schéma de l’évolution du cancer Mise à part la chirurgie, l’approche médicamenteuse la plus utilisée est le traitement anti-hormonal qui consiste à priver les cellules cancéreuses d’hormones* nécessaires à leur croissance. Cependant, ces cellules développent une résistance à ce traitement, on parle alors d’échappement thérapeutique. Les traitements utilisés ensuite sont principalement la radiothérapie et la chimiothérapie visant à bloquer la multiplication des cellules et provoquer leur mort. Ces traitements présentent toutefois des complications telles que des troubles urinaires ou de l’érection. Plusieurs facteurs de risque à la fois génétiques, liés à l’âge et environnementaux sont associés à ce cancer. L’équipe du Pr. Jean-Marc Lobaccaro s’intéresse plus particulièrement à l’influence des habitudes alimentaires et notamment la consommation importante en cholestérol*. En effet, le cholestérol semble être un acteur clé dans le cancer de la prostate. Le cholestérol aiderait les cellules cancéreuses à survivre et à se développer. Il semble donc fondamental de réduire l’apport en cholestérol au niveau de la tumeur. Les LXRs, de nouveaux acteurs dans la lutte contre le cancer de la prostate? Les récepteurs nucléaires* LXRs (Liver X Receptors) sont des protéines qui contrôlent la quantité de cholestérol dans l’ensemble de l’organisme. Ainsi, ils stimulent des protéines qui d’un côté empêchent le cholestérol d’entrer dans la cellule et de l’autre côté favorisent sa sortie. Leur action vise donc à diminuer la quantité de cholestérol dans la cellule ce qui en fait des molécules d’intérêt thérapeutique. Ainsi, plusieurs études montrent que l’activation des LXRs provoque une diminution de la croissance des tumeurs chez la souris. Notre laboratoire a pu démontrer que des molécules pharmacologiques qui activent les LXRs provoquent l’arrêt de la multiplication et la mort des cellules cancéreuses. Par ailleurs, des souris qui ne possèdent pas de LXRs et nourries avec un régime mimant l’alimentation riche en cholestérol, développent les premières étapes du cancer de la prostate. Ces résultats suggèrent ainsi que les LXRs protègent la prostate de la mise en place du cancer en contrôlant la quantité de cholestérol dans la cellule. • Quand les LXRs sont absents LXRs Multiplication des cellules de la prostate • Quand les LXRs sont activés LXRs Mort des cellules cancéreuses 2) Rôle bénéfique des LXRs dans le cancer Un modèle de souris pertinent Notre projet vise à apporter de nouvelles Pten informations sur les LXRs dans un modèle de souris développant un cancer de la prostate proche de celui retrouvé chez l’homme. Ces souris présentent une modification génétique provoquant la perte de la proteine Pten. Or lorsqu’elle est présente, cette protéine a un rôle de garde-fou empêchant les cellules de « dériver ». La perte de Pten est retrouvée très fréquemment dans les tumeurs de la prostate chez l’homme, ce qui rend ce modèle de souris très proche dans l’évolution de la maladie de la situation des patients. Nous avons ainsi pu observer que les LXRs sont mobilisés dans les différentes étapes du cancer. Il s’agit maintenant de comprendre la cause et les conséquences de cette mobilisation. Plusieurs stratégies sont en cours d’étude sur ces souris: • Quand les LXRs sont activés LXRs Pten Observe-t-on un recul du cancer? • Quand les LXRs sont absents Pten LXR Observe-t-on une aggravation du cancer? 3) Résumé des stratégies d’étude L’activation des LXRs par une molécule pharmacologique dans les souris modèles de cancer de la prostate est actuellement en cours. Les premiers résultats concernant l’absence des LXRs dans ce modèle de souris, semblent montrer une aggravation du développement de la tumeur avec des cellules qui se multiplient plus et l’apparition potentielles de métastases pulmonaires. La présence des LXRs exerce bien un effet bénéfique dans le cas des tumeurs prostatiques. L’homme et la souris: même combat? Quid des LXRs chez l’homme? A ce jour, aucune donnée n’est disponible sur les LXRs chez l’homme. La comparaison de plusieurs études réalisées sur des tumeurs prostatiques humaines montre que certaines molécules contrôlées par les LXRs sont modifiées. Il est donc important de vérifier si les LXRs sont modifiés chez l’homme. Si c’est le cas, cela confirmera l’intérêt de cibler les LXRs pour lutter contre le cancer de la prostate. A plus long terme, un traitement médicamenteux pourrait être envisagé. De plus, l’intérêt des tumeurs pour le cholestérol n’est pas limité à la prostate. Cette approche thérapeutique s’ouvre donc vers d’autres cancers comme le sein , le colon et le glioblastome. Besoin d’un petit éclairage? Hormone: substance active circulant dans le sang et exerçant un rôle de messager chimique. Cholestérol: lipide présent dans la plupart des tissus jouant un rôle central dans la structure des cellules. Il est fabriqué par l’organisme majoritairement dans le foie et peut être apporté par des aliments tels que les œufs, le beurre, le lait entier… Récepteurs nucléaires: protéines qui nécessitent d’être activées pour exercer leur action dans le noyau des cellules sur leurs différents gènes cibles. Julie DUFOUR UMR CNRS 6293 INSERM U1103 Rôle des récepteurs des oxystérols LXRs dans le cancer de la prostate dans un modèle de souris présentant une invalidation du suppresseur de tumeur pten dans l’épithélium prostatique
