Rapport final du CSST « inhibiteurs de la FAAH

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RapportduComitéScientifiqueSpécialiséTemporaire(CSST)«Inhibiteursdela
FAAH(FattyAcidAmideHydrolase)»surlescausesdel’accidentsurvenuàRennes
lorsd’unessaicliniquedePhase1enjanvier2016.
1.Avantpropos
Le CSST «inhibiteurs de la FAAH» a été mis en place par le Directeur Général de
l’AgenceNationaledeSécuritéSanitaireduMédicamentetdesproduits de santé
(ANSM), à la suite de l’accident survenu le 10 janvier 2016 à Rennes lors de l’essai
cliniquedePhase1,premièreadministrationàl’homme,delamoléculeBIA10‐2474.
Les missions du CSST, scientifiques, étaient, sur la base des données mises à leur
dispositionetdel’expertisedesesmembres:
‐ D’analyser les mécanismes d’action et l’éventuelle toxicité des substances qui,
comme le BIA 10‐2474, sont censées agir, directement ou indirectement, viale
systèmeendocannabinoïde.
‐ Deformuleret,sipossible,hiérarchiserdeshypothèsespermettantd’expliquerla
toxicitéobservéechezplusieursvolontairesdel’essaimenéàRennesparBiotrial.
‐ D’édicter, le cas échéant, des recommandations générales visantàrenforcerla
sécuritédesvolontaires,notammentlorsdesétudesdepremièreadministration
àl’homme(Phase1).
LamissionduCSSTs’est,depuissamiseenplace(25janvier2016)jusqu’aurendude
sonrapport(18avril2016),organiséeselontroismodes:
‐ Un travail d’expertise individuelle, menée par chacun de ses membres, sur les
différentsdocumentsmisàleurdispositionetlalittératureafférente.
‐ Deuxréunions«ouvertes»d’unejournée(15févrieret24mars2016)aucours
desquellesces expertisesétaientrapportées.Unerencontreavecle Laboratoire
Bialaégalementeulieule18mars2016.Cestroisréunionssesonttenuesdans
leslocaux del’ANSM, enprésence dedeuxinspecteursdel’Inspection Générale
des Affaires Sociales, IGAS (Christine d’Autume et Gilles Duhamel).Parailleurs,
unreprésentantdel’EMA(AgenceEuropéenneduMédicament)assistait,entant
qu’observateur,aux réunionsdu 15février(Hans‐GeorgEichler)etdu24mars
(Jean Marc Vidal); deux représentantes de l’Agence Portugaise du Médicament
(Ana Catarina Fonseca et Isabel Vieira) ont également participé, en tant
qu’observatrices,àcettedernièreréunion.
‐ Unephased’échangesetderédactioncollectiverestreinteauxseulsmembresdu
CSST,ayantaboutiàl’approbationdesdeuxversions(intermédiaireetfinale)du
présentrapport.
Cetteorganisationapermisderéserverladiscussiondespointsclefsdel’expertise,de
sesconclusionsetdesrecommandationsquiendécoulentauxseulsmembresduCSST,
indépendammentdel’organisateur(ANSM) etdesobservateurs(inspecteursgénéraux

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del’IGAS,représentantsdesagenceseuropéenneetportugaise).Cettephaserestreintea,
deloin,représentélaplusgrandepartiedutravailduCSST.
LamissiondesexpertsduCSST,bienqu’elleaitreprésentéunesommedetravail
importante (estimée à plus de 600 heures au total), n’avait nullement vocation à se
substitueràuneinspection.Acetitre,lesconclusionsduprésentrapportnesauraient
préjugerdecellesdesenquêtesadministrativesetjudiciairesactuellementencours.
Concernantlesdocumentssourcesutilisés,notonsenpréambuleque la Brochure
Investigateur du BIA 10‐2474, rédigée par le Laboratoire Bial, comporte des
imperfections de traduction, erreurs de retranscription, notamment dans les tables et
figures.Ceciest,enplusieursendroits,denatureàgénérerdesambiguïtésetdifficultés
decompréhension,ycomprisvis‐à‐visd’informationsimportantes(voirauchapitre6).
Ceciméritaitd’êtresignalécarlaBrochureInvestigateurestundocumentréférentpour
l’évaluationd’unproduitdesantéainsiquerappelé,entreautres,parl’Arrêtédu19mai
2006 («relatifaucontenuetauxmodalitésdeprésentationd’unebrochurepour
l’investigateurd’unerecherchebiomédicaleportantsurunmédicamentàusagehumain»).
Enfin,bienqueleCSSTaitétémisenplacesurdécisionduDirecteurGénéraldel’ANSM,
etait bénéficiédusoutienlogistiquedecetteAgence,leCSSTamené,durantlesdeux
mois et demi de son existence, ses travaux et investigations en totale indépendance,
notammentvis‐à‐visdel’ANSM,duLaboratoireBial,ducentreBiotrial,desvolontaires
ayantparticipéàl’essai,deleursfamillesetdeleursdéfenseurs.
L’ensembledesexpertsduCSST,onttravaillédemanièrebénévoledurantlatotalitéde
leurmission.
Larédactiondesdiversesversionsduprésentrapportontétésoumises aux seuls
expertsduCSSTetlesnombreuxéchangesnécessairesàsafinalisationetàl’obtention
d’un consensus sur les points‐clefs du dossier ont toujours étérestreintsàcette
configuration.
2.CompositionduCSST
BernardBégaud(PharmacologieMédicale.UniversitéetCHUdeBordeaux.CRINSERM1219),Marie
GermaineBousser (HôpitalLariboisière,AssistancePubliquedesHôpitauxdeParis,UniversitéParis‐
Diderot),PascalCohen(MédecineInterne,HôpitalCochin,Paris),BertrandDiquet(Pharmacologie
MédicaleetToxicologie.DépartementMédecineUFRSanté.UniversitéetCHUd’Angers),PierreDuprat
(Docteur Vétérinaire, Docteur en toxicologie, European College of Veterinary Pathologists) Walter
Janssens (Agence Fédérale des Médicaments et des Produits de Santé, Belgique), Michel Mallaret
(PharmacologieClinique,CentreRégionaldePharmacovigilanceetd’InformationsurleMédicament,CHU
de Grenoble), Guy Mazué (Docteur Vétérinaire), Joëlle Micallef (Pharmacologie Médicale, Aix
MarseilleUniversitéetCHUdeMarseille,UMRCNRS7289InstitutdesNeurosciencesTimone), Claude
Monneret (Directeur de Recherche émérite au CNRS, Président de l’Académie de Pharmacie), Jean
Louis Montastruc (PharmacologieMédicaleetClinique.FacultédeMédecineetCHUdeToulouse),
Laurent Venance (Centre Interdisciplinaire de Recherche en Biologie, Collège deFrance,INSERM
U1050,CNRSUMR7241,LabexMemolife,Paris).

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3.Contexte
LamoléculeBIA10‐2474desLaboratoiresBial(Portela&Ca,Portugal)appartientàla
familledesinhibiteursde laFAAH,enzymedégradantl’anandamide,biolipideagissant
commemédiateurdanslesystèmeditendocannabinoïde.
Plusd’unedizained’inhibiteursdecetypesont,ouontdéjàété, développés, aucun
n’ayant, à ce jour, été commercialisé; pour beaucoup, en raison d’une efficacité jugée
décevante.Cesinhibiteursappartiennent,auplanchimiestructurale,essentiellementà
deuxfamilles:
‐ Les molécules possédant une fonction urée:URB524et597etcomposés
développés notamment par Sanofi‐Aventis, Astellas, Bristol‐Myers Squibb et
Janssen&Janssen.
‐ Les molécules possédant une fonction carbamate,développéesnotammentpar
Sanofi‐Aventis,Vernalis,PfizeretBial.
LarecherchedansledomainedesinhibiteursdelaFAAHaétéportéepardesespoirs
importants et des perspectives d’indications thérapeutiques très diverses: douleur,
vomissements, anxiété, troubles de l’humeur, maladie de Parkinson, chorée de
Huntington,diversesindicationscardiovasculaires,pourn’enciterquequelquesunes.
Pour le produit Bial, la Brochure Investigateur indique que le BIA 10‐2474 a été
développé «envuedutraitementd’affectionspourlesquellesilyauraitavantageà
majorerlesconcentrationsdecannabinoïdesendogènes».
L’indication semblant avoir été privilégiée, du moins dans un premier temps, est la
douleurdetypeneuropathique;ceciaétéconfirméparleLaboratoireBiallorsdeson
audition,le18mars2016.
Lesétudesdepremièreadministrationàl’hommeontétéconfiéesàBiotrialResearchà
Rennes,centrespécialisédepuisprèsdevingtansdansdesinvestigationsetrecherches
de ce type. L’accident survenu à la mi‐janvier 2016 a conduit à la suspension du
développement clinique du BIA 10‐2474. Sa gravité et son caractère spectaculaire ont
profondément marqué le milieu professionnel du médicament, les scientifiques et le
public,tantenFrancequedansleMonde.Comprendrelescirconstanceset,sipossible,
lesmécanismesdesurvenuedecetaccidentinéditestdoncuneprioritécollectiveetla
justificationdutravaild’expertisemenéparleCSST.
Cerapportd’expertise,aprèsunrappelsurlesystèmeendocannabinoïde (prérequis
nécessairepourintroduireladiscussionsurlesmécanismesd’actionde lamoléculeet
les hypothèses au sujet de sa toxicité) abordera l’analyse de la molécule, de ses
propriétéspharmacologiques,puiscelledesétudesdetoxicitémenéeschezl’animal,du
protocolemisenœuvreparBiotrial,dessymptômesobservéschezlesvolontairessains
de l’essai et des données de pharmacodynamie et de pharmacocinétique. La seconde
partie explorera les hypothèsesqui pourraientexpliquer l’accidentsurvenuàRennes.
UneconclusionrésumeralesavisetpositionsduCSSTsurlespoints‐clefsdudossier.Le
rapport se terminera sur les recommandations, touchant à la conduite des études de
premièreadministrationàl’homme,queleCSSTsouhaitevoirporterauplaneuropéen
etinternational.

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4.Rappelsurlesystèmeendocannabinoïde
LeBIA10‐2474estuninhibiteurdelaFAAH,hydrolaseàsérinedégradantl’anandamide,
l’un des principaux médiateurs du système dit endocannabinoïde. Ce système, à la
dénominationambiguë(ilestdefaitbeaucouppluslargeetcomplexe que les cibles
d’actiondesdérivésducannabis)existechezungrandnombred’espèces(vertébréset
invertébrés,àl’exceptiondesinsectes)et,enparticulier,chezlesmammifères.Ilestde
connaissance récente (le premier récepteur a été identifié par clonage en 1990) et
encoreincomplète.
Ondistinguedeuxtypesderécepteurs(CB1etCB2),transmembranairesetcouplésaux
protéinesG(inhibantl’adénylcyclase).
‐ CB1 est un récepteur présynaptique très ubiquitaire retrouvé à lasurfacede
plusieurs types de cellules (neurones, astrocytes, péricytes, cellules
endothéliales)etdansungrandnombredelocalisationscérébrales(ganglionsde
labase,cervelet,hippocampe,cortexcérébral,bulbeolfactif,etc.).LeCB1estl’un
desrécepteurscouplésauxprotéinesGdontletauxd’expressionestleplusélevé
danslesystèmenerveuxcentral,àl’exceptionnotabledutronc cérébral. On
retrouve également le CB1 en périphérie (poumons, intestin, testicules, utérus,
etc.).L’agonisteexogènetypedecerécepteurestletétrahydrocannabinol(THC).
‐ CB2estprincipalementretrouvéauniveaudescellulesdusystèmeimmunitaire
(effetsimmunomodulateurs).
Acejour,huitendocannabinoïdesontétéidentifiés.Cesontdeslipidesbioactifsagissant
àlafoiscommeneuromédiateursetneuromodulateursetsynthétisés et libérés «à la
demande» contrairementaux neuromédiateurs classiques qui sont libérés à partir de
vésiculesdestockage.
Lestroisprincipauxendocannabinoïdessont:
‐ l’anandamide (AEA); historiquement, il s’agit du premier endocannabinoïde
caractérisé(1992),
‐ le2‐arachidonylglycérol(2‐AG),esterdel’acidearachidonique,
‐ le2‐AGéther(étherdel’acidearachidonique).
Comme le THC, l’AEA a une affinité préférentielle pour le récepteur CB1 et très faible
pourleCB2.Al’inverse,le2‐AGauneforteaffinitépourlesdeuxtypesderécepteurs,il
peutdoncêtrevucommelemédiateurprincipaldusystèmeendocannabinoïde alors
que l’AEA n’a pratiquement pas d’action sur le CB2 et est capabled’interagiravec
plusieursautressystèmes.Deplus,le2‐AGestretrouvéàdestaux200à800foisplus
élevésquel’anandamidechezlesrongeurs.
Contrairement au 2‐AG, l’anandamide est donc peu spécifique du système
endocannabinoïde strictosensuetpeutégalementêtreconsidérécommeun
endovanilloïde.Eneffetilestcapabled’activerlesrécepteursdetypeTRPV1(transient
receptorpotentialvanilloid1)quisontdescanauxcationiquesnonsélectifsdelafamille
descanauxTRP.
Deplus,l’AEAagitsurd’autressystèmes:
‐ ilestunbonagonistedesPPAR(peroxisomeproliferator‐activatedreceptor)alpha
et gamma, récepteurs nucléaires impliqués dans le métabolisme énergétique et
l’inflammation,

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‐ il interagit au niveau des récepteurs du glutamate de type NMDA (N‐méthyl D
aspartate), à la fois comme stimulateur par action directe et comme inhibiteur
paruneactionindirectevialeCB1,
‐ enfin,commed’autresendocannabinoïdes,ilpeut,parlavoiedelaMAP‐kinaseet
une réaction en chaine, aboutir à l’activation de multiples facteurs de
transcription impliqués dans les phénomènes de neuroprotection ce qui
constitueunevoiederecherchetrèsprometteuse.
Leseffetsdelastimulationdusystèmeendocannabinoïdes’apparententàceuxinduits
par les dérivés du cannabis. Des concentrations faibles à moyennes induisent des
réponsescomportementalesmélangeanteffetsstimulateursetdépresseursalorsqu’aux
dosesélevées,leseffetssonttoujoursdetypedépresseur.Schématiquement,onobserve
alorschezl’animal:
‐ uneantinociception,
‐ unehypothermie,
‐ unehypolocomotion.
Lamémoiredetravailestaltérée,sanseffetsurlamémoirederéférence.L’effetsurle
niveaud’anxiétéestbiphasique:anxiolyse auxfaiblesdoses etanxiogénèse auxdoses
élevées.
Au niveau de la transmission synaptique, les endocannabinoïdes agissent de manière
rétrograde(del’élémentpost‐synaptiqueneuronalverslepré‐synaptique) et ont
globalementpoureffetdediminuercettetransmissionetce,àcourt (quelques
secondes)ouàlong‐terme(plusieursheuresoujours).Ilsmodulentàlafoisles
transmissionsexcitatrices(glutamatergiques)etinhibitrices(GABAergiques).
Aprèsavoirétésynthétiséetlibéréparlecompartimentpost‐synaptique,l’AEAest
normalement dégradé par la FAAH (hydrolase membranaire) qui dégradeaussien
partiele2‐AGmaiségalementunassezgrandnombred’autreslipidesbioactifs.
Contrairementàl’animal,deuxisoformesdeFAAH(FAAH‐1etFAAH‐2)peuventexister
dansl’espècehumaine.Laprévalencedesporteursdesdeuxisoformesseraitdel’ordre
de38%danslapopulationgénéraleetcelledesporteursdelaseule isoformeàfaible
activité(FAAH2)de5%.
Encasd’inhibitiondel’activitédelaFAAH,lesconcentrationsdeAEAaugmententmais
unevoiededégradationannexeprendlerelais:celledescyclo‐oxygénases.Ceciaboutit
à la formation d’eicosanoïdes: leucotriènes et prostanoïdes (prostaglandines,
thromboxanes, prostacyclines) pouvant agir sur les phénomènes d’apoptose et de
vasomotricité; l’effet vasoconstricteur au niveau cérébral du 20‐HETE (acide 20‐
hydroxyeicosatétraeinoïque)est,parexemple,connu.
5.ExamendelamoléculeBIA10‐2474
L’examen de la structure chimique de cette molécule n’évoque aprioririende
particulier,notammentquantàunetoxicitépotentielle.Lesgroupementsfonctionnelset
noyauxchimiquesqu’ellecomporteserencontrentcourammentenchimiemédicinale.
Parexemple,lafonctionN‐oxydeestretrouvéedanslechordiazépoxide(benzodiazépine
anxiolytique), le minoxidil (agoniste des canaux potassiques développé comme