R1 - Roneo`07
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Elsa Brallet Julie Lermuzeaux Truie azzopardi et truie bertieri 27/02/09 Immunologie 14h-15h Sèv’ Immunité anti-virale ( suite ) Mécanismes d’échappement à la réponse immunitaire La réponse immunitaire est très bien adaptée au virus. Il existe plusieurs systèmes plus ou moins redondants arrivant à l’éliminer. Cependant, il existe des infections virales pour lesquelles le virus persiste. Pour chaque effecteur de la réponse immunitaire, il existe un virus qui sait lui échapper. C’est la coévolution entre le virus et l’hôte : le système immunitaire développe une voie alternative pour contrer l’infection, le virus cherche à la contourner, donc le système immunitaire met en place une autre voie alternative et ainsi de suite. Cela explique qu’il y ait tant de voies différentes. INVISIBILITÉ AU SYSTÈME IMMUNITAIRE: Le silence immunologique Le virus disparaît aux yeux du système immunitaire. Plusieurs stratégies peuvent être mises en place. Perte d’expression de protéines immunogènes: Les protéines d’origine virale sont normalement dégradées et présentées par l’intermédiaire du CMH-I ou bien à la surface de la cellule infectée. Mais certains virus arrivent à se répliquer sans présenter ce type de protéines. Les anticorps et cellules cytotoxiques ne fonctionnent donc plus. Ex : virus de l’hépatite B : l’Ag E, le plus immunogène disparaît. Il n’existe donc plus de marqueur de la présence du virus, bien que celui-ci se réplique. Phases de latence : pas de production de protéines virales : Le génome viral est bien présent dans la cellule infectée mais le virus ne se réplique pas tant que le SI est efficace. Il profitera d’une faiblesse du SI pour recommencer sa réplication. Quand il y a latence, le SI ne peut pas voir le virus et ne peut donc pas tuer les cellules contenant celui-ci. Ex : Herpès Virus, Rétrovirus. Persistance dans les tissus inaccessibles au SI Pour se préserver du SI le virus peut atteindre des tissus où le SI n'a qu'un accès limité.Ce sont des tissus qui perdent leur fonctinnalités s'ils sont détruits : SNC, Œil, Foie. Quand le virus arrive à y entrer, il est à l'abris d'une attaque. Ex : Dans le SNC : On retrouve le virus de la maladie de Carré, Dans l’œil : On retrouve des Herpes virus. Immunologie – Immunité Anti-virale, Méca d’échappement au SI– page 1/8 LA SUBVERSION DU SYSTÈME IMMUNITAIRE C’est lorsque le virus utilise la machinerie du SI pour son propre profit, ou bien est capable de bloquer une fonction bien précise du SI. Echappement à la phagocytose. Pour qu’il y ait une réponse immunitaire, il faut que des peptides viraux soient présentés et qu’il y ait donc auparavant phagocytose de l'Ag. Tout virus y échappant limite son élimination directe et diminue la qualité de la réponse immunitaire induite. Blocage de la formation de la vacuole phagocytaire et donc pas d’entrée du virus dans la cellule phagocytaire. Ex : polio virus, virus de la fièvre jaune. (Ou) Évitement de la vacuole de phagocytose : Les virus sortent des vacuoles phagocytaires avant la confrontation avec les lysosomes, et se retrouvent donc libres dans le cytoplasme de la cellule où ils vont se répliquer. C’est typiquement le cas des virus pouvant infecter des cellules phagocytaires. Ex : Rétrovirus Utilisation des Ac. Normalement, une fois reconnu par des Ac neutralisants le virus ne peut se fixer sur la cellule cible. Il y a alors opsonisation et présentation à la cellule phagocytaire, ce qui rend la phagocytose plus facile. Il existe des virus qui se servent des Ac neutralisants spécifiques pour entrer encore plus facilement dans la cellule cible qui est le plus souvent la cellule phagocytaire. Ex : CAEV, virus de la dengue (homme). Chez l’homme, une partie des Ac produits sont des Ac facilitants (ils facilitent l’entrée du virus dans la cellule) et non neutralisants, ils ne sont donc pas protecteurs. Attention à la production de ces Ac facilitants après vaccination! Il est très compliqué de mettre en place un vaccin vraiment efficace et protecteur. Diminution de la présentation antigénique Certains virus font disparaître les molécules du CMH-I voire du CMH-II à la surface de la cellule infectée, il n’y aura donc pas de peptides viraux présentés et cette cellule deviendra invisible aux yeux des LT cytotoxiques (plus de CMH-I). C’est un avantage majeur pour le virus. Exemple : Herpès Virus et Poxvirus. Immunologie – Immunité Anti-virale, Méca d’échappement au SI– page 2/8 L’IMMUNOSUPPRESSION Infection des cellules du système immunitaire Des virus qui infectent les cellules du SI, ils ont parfois un effet cytopathique qui amène à la destruction de la cellule. Si cet effet n’a pas lieu, l’entrée du virus entraînera juste un dysfonctionnement du SI. Ex : Rétrovirus (VIH), Virus de la maladie de Carré Le VIH entre dans ses cellules cibles, les LT via le récepteur CD4. Une fois le VIH rentré dans le LT, la molécule CD4 ne fonctionne plus correctement. En effet, le récepteur ne reconnaît plus les molécules du CMH-II de façon systématique et ainsi les LT ne seront pas toujours activés : ils ne peuvent mettre en place une RI correcte. On a un dysfonctionnement des molécules cibles. Le détournement des cellules cibles que sont les leucocytes aboutit à l’apparition d’une immunodéficience acquise qui entretient le phénomène. Leurres immunologiques Il existe des virus capables de faire des leurres immunologiques, c’est-à-dire de fausses molécules du système immunitaire. L’objectif est de modifier la qualité de la réponse immunitaire grâce à ces faux signaux. Expression de faux CMH-I : Récepteurs des cellules Natural Killer: Les cellules NK sont des cellules cytotoxiques naturelles, elles sont donc extrêmement puissantes et potentiellement dangereuses. Ces cellules NK possèdent des récepteurs spécifiques nommés NK-Récepteurs. Ils reconnaissent les molécules du CMH-I quel que soit le peptide présenté. Lorsque la liaison se fait cela envoie un signal « off » à la cellule NK. Les cellules de l’organisme exprimant quasiment toutes des molécules du CMH-I ( sauf GR et cellules du SNC ), elles sont pratiquement toutes protégées des cellules NK. Le signal « off » peut être contrebalancé par un signal « on » déclenché par la présence d’immun complexes. Donc, à partir du moment où les molécules du CMH-I ont disparu, le signal « off » n’existe plus, il y a donc lyse de la cellule concernée par la cellule NK. Dans l’évolution, des virus (Herpès & Poxvirus) ont appris à produire de fausses molécules du CMH-I : -suffisamment fausses pour ne pas être reconnues par les LT cytotoxiques, -suffisamment normales pour être reconnues par les cellules NK. Le virus échappe ainsi aux deux lyses. Il existe autant de leurres immunologiques que d’effecteurs du système immunitaire. Plus le génome du virus est grand, plus le nombre de leurres exprimés par le virus est important. Immunologie – Immunité Anti-virale, Méca d’échappement au SI– page 3/8 Analogues des cytokines, chémokines, inhibiteurs du complément : Poxvirus: Ils sont capables : - D’inhiber l’activation du complément. - D’inhiber les effets de : o IL-1 ( via analogues du récepteur soluble et des protéases spécifiques anti-IL-1 ) o TNF α, β ( via analogues du récepteur soluble et protéases spécifiques anti-TNF ) o IFN I et II ( via analogues du récepteur soluble et inhibition de la transduction du signal ) Mécanismes d’action des pseudo-récepteurs : Les cellules spécifiques effectrices antivirales produisent des cytokines (TNF α, INF γ) qui limitent la prolifération du virus. Or, certains virus sont capables de bloquer les liaisons des cytokines avec leurs récepteurs en produisant de faux récepteurs à cytokines : les pseudo récepteurs. Ils sont produits pendant la phase précoce de leur réplication et seront libérés dans le milieu extérieur. Donc les effecteurs sont bloqués par ces faux récepteurs et n’atteignent pas les vrais qui sont sur la membrane de la cellule. Le virus humain de la mononucléose produit notamment des IL-10, cytokines anti-inflammatoires bloquant la réponse Th1. Inhibition de l’apoptose: Il existe d’autres virus capables de bloquer tous les signaux qui induisent la mort de la cellule par apoptose. Les signaux sont bloqués précocement par certains effecteurs viraux. Le blocage est transitoire et se fait pendant le temps de la réplication du virus. Quand les virions sortent de la cellule après la fin du cycle de réplication, le signal d’apoptose est redéclenché et la cellule meurt après leur sortie. Cela représente un double désavantage pour l’organisme : il a tué une cellule pour rien et il y a plein de particules virales. « J'Suis.ds.la.merde! » Immunologie – Immunité Anti-virale, Méca d’échappement au SI– page 4/8 LES VARIATIONS ANTIGÉNIQUES: La réponse spécifique du système immunitaire dépend entièrement de la reconnaissance des antigènes viraux. Ci ceux-ci sont modifiés, ils ne sont plus reconnus par le système immunitaire et la réponse spécifique devient inefficace. Certains virus ont donc adopté une technique de variations antigéniques afin d’échapper au système immunitaire. L’influenza aviaire, qui utilise à la fois la dérive antigénique (évolution progressive du virus, responsable par exemple de l’évolution du virus de la grippe chaque année) et la cassure antigénique (évolution brutale du virus, entraînant de grandes pandémies). Les rétrovirus, qui utilisent des mutations aléatoires à chaque cycle de réplication pour provoquer des variations antigéniques. Conclusion : La connaissance de tous ces facteurs de virulence est indispensable à la mise au point raisonnée de vaccins. A suivre... ...page suivante... ...ménageons le suspens... ...merci de votre attention! Immunologie – Immunité Anti-virale, Méca d’échappement au SI– page 5/8 Deux exemples d’interactions virus/réponse immunitaire : LES PARAMYXOVIRUS Ex : Morbillivirus (maladie de Carré), virus respiratoire syncitial. Rappel : cycle réplicatif. Virus enveloppé : entrée dans la cellule par fusion avec la membrane de celleci, grâce à l’intervention de protéines de fusion (protéines F et H qui sont responsables de la liaison avec les récepteurs cellulaires). Inhibition des IF-I grâce à la protéine V. ARN – à réplication cytoplasmique stricte. Après réplication du virus, présence de protéines virales à la surface de la cellule infectée. Libération des virions par bourgeonnement : formation de syncitia (grâce à la protéine F), ce qui conduit à la mort de la cellule (virus cytopathique). 1) Virus de la maladie de Carré Il est à peu près équivalent au virus de la rougeole chez l’homme, avec des signes cliniques similaires (complications atteignant le SNC). Cycle infectieux : L’infection s’effectue par la voie oro-nasale. Le virus gagne ensuite les cellules dendritiques dans l’épithélium respiratoire. Il va donc pouvoir migrer dans les nœuds lymphatiques, de plus en plus profondément. Dans les nœuds lymphatiques, le virus va pourvoir passer des cellules dendritiques au lymphocytes, ce qui va lui permettre de migrer dans tout l’oganisme. Les premiers signes cliniques vont alors apparaître : conjonctivite, troubles respiratoires et digestifs. Immunologie – Immunité Anti-virale, Méca d’échappement au SI– page 6/8 Il s’agit d’un virus immunosuppresseur, une surinfection est quasiment systématique dans les zones lésées. Après l’immunodépression, il y a deux possibilités : La réponse immunitaire est efficace, la guérison est précoce ( 2 semaines). Cela est impossible chez le chien de moins d’un an. La réponse immunitaire est faible, il y a excrétion de virions et la guérison est longue. On assiste parfois au passage du virus dans le cerveau. Le malade souffrira alors à vie de séquelles neurologiques . Immunité Anti-virus de la maladie de Carré Mécanisme initialement démontré sur le virus de la rougeole (Touti paweil mais chez les gens). Pour le virus libre : Voie classique du complément Anticorps neutralisants anti-H et F entraînent une phagocytose facilitée ( le bon isotype est nécessaire, de profil TH-1 donc plutôt IGG-2a). Pour les cellules infectées : Blocage de la libération virale par les anticorps anti-F Phagocytose par des macrophages Lyse après présentation de peptides virales par des molécules du CMH-1 Immunologie – Immunité Anti-virale, Méca d’échappement au SI– page 7/8 Immunopathologie de la maladie de Carré Le virus est cytopathique il va donc entraîner une lymphopénie T & B ( on ne sait pas si la B est présente à cause de la T ou si les lymphocytes B sont aussi attaqués ). L’immunosuppression massive induite par le virus est brutale et importante. On ne sait pas expliquer comment la guérison est possible. Immunologie – Immunité Anti-virale, Méca d’échappement au SI– page 8/8
