Immunologie Livre de référence: Janeway La réponse immunitaire
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Immunologie Livre de référence: Janeway La réponse immunitaire met en jeu un ensemble de cellules, de molécules, qui sont devenues de plus en plus complexes au fur et à mesure de l'évolution des espèces. Ces mécanismes cellulaires et moléculaires ont évolué en fonction de l'adaptation de l'agent infectieux à l'hôte (il y a également une adaptation de l'hôte à l'agent infectieux). Les mécanismes les plus importants appartiennent à 2 formes d'immunité: • Immunité innée: première ligne de défense vis-à-vis d'un agent infectieux (entre 0 et 72 heures). Cette forme d'immunité existe chez tous les organismes pluricellulaires. Caractéristiques: - Mis en jeu immédiate. - Fait intervenir un certain nombre de modules qui ont des fonctions distinctes. Ces modules peuvent être constitutifs (barrière cutanéomuqueuse), induits (phagocytose) et surtout la réponse inflammatoire. Le signal est déclenché par des interactions PAMPs/PRRs. Les PAMPs sont des constituants d'agents infectieux (Pathogens Associated Molecular Patterns) qui peuvent être sur les agents infectieux, ou libres, et sont reconnus par des PRRs (Patterns Recognition Receptors) par des interactions spécifiques. Ces interactions déclenchent un signal danger. Les cellules qui interviennent sont variées: - Macrophages. - Cellules dendritiques. - Cellules NK (Natural Killer). - PN neutrophiles, éosinophiles, basophiles. - Mastocytes. - Cellules résidentes: cellules constitutives d'un organe ou d'un tissu. Ces cellules sécrètent des cytokines. Ce sont des cellules qui ne se multiplient pas. • Immunité adaptative spécifique: elle est plus tardive (elle met quelques jours pour se mettre en place). On la trouve que chez les vertébrés. Elle évolue depuis des millions d'années et elle fait intervenir les lymphocytes T et B. Les lymphocytes vont porter, à leur surface, des récepteurs (TCR pour les T et BCR pour les B: T/B Cell Receptor) qui sont codés par des gènes qui ont subi des réarrangements somatiques et qui reconnaissent un seul ligand. Il faut des quantités énormes de lymphocytes qui aient des récepteurs adaptés à tous les antigènes du monde extérieur. Un lymphocyte va reconnaître un antigène particulier et va proliférer. Les lymphocytes T, après avoir rencontrés l'antigène, vont se transformer en cellules effectrices: - LTCD4 → LT helper. - LTCD8 → tueurs (lymphocytes T cytotoxiques). Les lymphocytes B vont se transformer en plasmocytes, qui vont produire les anticorps. Le contrôle de la réaction immunitaire se fait par des cellules appelées les lymphocytes T régulateurs. Le système immunitaire va se souvenir du premier contact et il va se mettre en place une mémoire immunitaire qui est très importante: en cas d'un nouveau contact avec l'agent infectieux, la réponse spécifique sera plus intense et plus spécifique. Tous les mécanismes qui se développent vont également agir en augmentant la réponse innée (par exemple, les anticorps vont augmenter la phagocytose). Les cellules NKT (Natural Killer T) et LT γ/δ sont entre l'immunité innée et l'immunité adaptative spécifique. Les deux formes d'immunité sont extrêmement liées: les cellules dendritiques phagocytent l'agent infectieux et vont quitter les tissus périphériques pour amener l'antigène dans les organes lymphoïdes secondaires (ganglions lymphatiques, rate, amygdales, appendice). On parle également de cellules présentatrices de l'antigène. Au départ, les lymphocytes T et B sont dans les organes lymphoïdes et sortent par la lymphe pour rejoindre la circulation sanguine. Ceci permet l'immunité adaptative spécifique. I) L'immunité innée A) Les interactions PAMPs/PPRs 1) Les PAMPs, « pathogens associated molecular patterns » • Présents sur les microorganismes pathogènes et non pathogènes. Sur les microorganismes non pathogènes, les PAMPs sont en quantité plus faible et moins exposés, donc il n'y a pas de réponse. • Invariants sur les microorganismes d'une certaine classe. • Produits par des voies propres aux microorganismes (non soi): notre organisme n'exprime pas ces constituants. • Rôle essentiel dans la physiopathologie de ces microorganismes. Bactéries: composants de paroi: LPS (lipopolysaccharide), peptidoglycanne, lipotéichoïques, lipoprotéines. Champignons: β glucannes. Virus: acides nucléiques, modifications propres aux virus, localisations particulières. acides Ces molécules déclenchent la réponse immunitaire innée. 2) Les PRRs, « pattern recognition receptors » Il existe plusieurs formes de PRRs: • PRRs solubles: - composants du complément (ensemble de molécules dans les fluides, qui interagissent les unes avec les autres, ce qui permet la phagocytose et le déclenchement de la réaction inflammatoire). - collectines: MBP (mannan binding protein). - pentraxines: CRP (Creactive protein) phagocytose: CRP est une protéine de l'inflammation. - LBP: LPS-binding protein, transfert à d'autres PRRs. • PRRs membranaires: - impliqués dans la phagocytose: récepteur du mannose, récepteurs scavengers, récepteurs du complément, lectines de type C (dectin-1). - activation de voies de signalisation: réponse inflammatoire et anti-virale (TLRs). - transfert vers d'autres PRRs: CD14. • PRRs cytoplasmiques: - impliqués dans la reconnaissance de composants bactériens intra-cellulaires ou de composants viraux: ADN, ARN, … réponse inflammatoire et anti-virale. Ex: NLRs (protéines NOD), RLRs. Il y a donc des PRRs partout, ce qui permet de détecter l'agent infectieux quelque soit le compartiment où il se trouve. Dans la majorité des cas, les PRRs vont conduire à la phagocytose. Le complément joue un rôle dans la phagocytose et dans la réaction inflammatoire. a) Le complément C'est un ensemble de protéines plasmatiques (au moins une vingtaine) qui vont réagir les unes avec les autres. C'est un système en cascade. Le complément va assurer le déclenchement de la réponse inflammatoire et favoriser la phagocytose. On les trouve dans tous les fluides corporels. Un certain nombre des protéines du complément sont des protéases, qui sont activées par un clivage protéolytique. La découverte du complément a été réalisée par Jules Bordet. Il s'était rendu compte que, lorsqu'il mettait des bactéries avec du sérum frais contenant des anticorps dirigés contre cette bactérie, il obtenait une lyse de ces bactéries à 37°C. Lorsqu'il chauffe ce sérum à 56°C (les anticorps ne sont pas détruits), il constate qu'il ne lyse plus les bactéries. Il montre ainsi que cette lyse bactérienne est due aux anticorps et à un facteur thermolabile dépourvu de spécificité qu'il dénomme alexine, puis nommé complément (car ces protéines agissent en complément des anticorps). Jules Bordet a également découvert l'agent de la coqueluche. Il existe 3 voies d'activation du complément: • La voie classique déclenchée par la fixation du C1q, soit directement sur les agents infectieux, soit sur la CRP, soit sur le complexe Ag-Ac. • Voie MBP (Mannane-binding protein) déclenchée par la fixation de la MBP au mannose qui est sur les bactéries. • Voie alterne. Ces 3 voies vont aboutir à la formation de la C3 convertase qui permet la production d'un certain nombre de protéines qui entraînent l'inflammation (C4a, C5a, C3a), l'opsonisation (C3b) et la destruction directe des agents pathogènes (C5b, C6, C7, C8, C9). Il existe des systèmes régulateurs. Activation de la voie classique: Le C1q est une lectine (protéine qui reconnaît des sucres) qui a une forme de bouquet de tulipes (6 sous-unités, chacune formée de 3 chaînes). Le C1q est associé à 2 molécules de C1r et 2 molécules de C1s. C1 = C1q, C1rx2, C1sx2 Les têtes globulaires vont reconnaître des sucres à la surface des agents infectieux, et vont se fixer. Cette fixation va entraîner un changement conformationnel du C1r, ce qui va l'activer et le C1r va cliver le C1s, qui devient une sérine-protéase active. Le C1s va recruter et cliver une autre protéine du complément appelée le C4, en 2 fragments: - un petit fragment, C4a qui reste dans le milieu plasmatique. - C4b qui va se fixer de manière covalente au niveau de la surface bactérienne. S'il ne se fixe pas, il va rapidement être dégradé. Le C4b va recruter et fixer le C2 pour l'exposer à l'action protéasique du C1s, ce qui conduit à la formation du C2a qui reste libre et à un complexe 'C4b, 2b' appelé la C3 convertase (ou C3 convertase classique). La C3 convertase va recruter une autre protéine, la C3, qui va être clivée en une petite molécule C3a qui reste soluble et il se forme 2 choses: du C3b qui est formé en très grande quantité. Une partie du C3b va s'accrocher au premier complexe pour former le 'C4b, 2b, 3b' qui est également appelé la C5 convertase. L'autre partie du C3b va se fixer, tout seul, à la surface de l'agent infectieux. Le C3b est une opsonine qui va permettre la phagocytose de l'agent infectieux par les macrophages (présence de récepteurs spécifiques). Le MBP a la même structure que le C1q (présence de MASP-1 et MASP-2), ce qui explique pourquoi la voie du MBP est exactement la même que celle du C1. Voie alterne: Elle commence par le C3. On admet qu'il y a, en permanence dans les liquides, une hydrolyse du C3, ce qui conduit à la formation du C3a et du C3b. Le C3b va se fixer sur les surfaces bactériennes. Le C3b va s'associer à un facteur appelé B pour former un complexe qui va être clivé par une enzyme appelée D. Le complexe 'C3b, Bb' est appelé la C3 convertase alterne qui va agir sur le C3 qui va être clivé en C3a et C3b. Le C3b a denouveau 2 possibilités: - fixation au complexe de départ pour former le complexe 'C3b, Bb, 3b' ou C5 convertase alterne. - fixation du C3b qui va servir d'opsonine (élément intermédiaire qui favorise la phagocytose). La C3 convertase alterne est stabilisée par la properdine. A la fin des différentes voies, on a les C5 convertases (alterne et classique) et du C3b. Conséquences: • Opsonisation, qui nécessite des récepteurs. Récepteurs du complément: Récepteurs Ligands Fonctions Cellules CR1 C3b monocytes/macrophages - Phagocytose polynucléaires - Transport des complexes immuns par les GR CD LB, GR CR2 C3dg C3bi EBV - corécepteur LB - récepteur EBV LB CD Phagocytose monocytes/macrophages polynucléaires CD CR3 (CD11b, CD18) C3bi CR4 monocytes/macrophages (CD11c, C3bi Phagocytose polynucléaires CD18) CD • Déclenchement de la réaction inflammatoire qui est liée à la présence de petits fragments appelés anaphylatoxines (provoquent un choc anaphylactique lorsqu'on les injecte). Les anaphylatoxines augmentent la contraction des muscles lisses, augmentent la perméabilité vasculaire, activent les mastocytes, et font apparaître des molécules d'adhésion sur les cellules endothéliales. Ceci permet de faire passer dans les tissus des cellules qui, normalement, ne s'y trouvent pas (ex: polynucléaires, monocytes, …). Ce recrutement de cellules permet la phagocytose. Le complément permet la phagocytose des bactéries grâce à la présence de C3b sur leur surface, et augmentent, au point d'infection, le nombre de cellules capables de phagocyter. • Lyse bactérienne: les C5 convertases vont cliver le C5 pour former un petit fragment qui est le C5a (anaphylatoxine) et le C5b. Le C5b va s'associer avec le C6 et le C7. Le C7 subit un changement de conformation qui permet l'insertion du complexe 'C5b, 6, 7' dans la membrane. Le complexe va ensuite fixer le C8 qui va également s'insérer dans la membrane. Il y a ensuite addition du C9, et il y aura une polymérisation de plusieurs C9, ce qui va permettre la formation de pores (10 nm de diamètre, 15 nm de hauteur). Contrôle de l'activation du complément: • Inhibiteur du C1: C1INH: se fixe au C1r et C1s et les dissocie du C1q (limite le temps pendant lequel ces enzymes peuvent cliver le C2 et le C4). Déficit en C1INH: œdème angioneurotique héréditaire: production exagérée de C2a (kinine) (œdème de la trachée). • Inhibiteurs qui fixent le C4b et déplacent le C2b: CR1, C4BP (C4 binding protein), DAF (decay accelerating factor: protéine membranaire). • Inhibiteurs qui fixent le C3b et déplacent Bb: CR1, facteur H, DAF • Facteur I: - clive le C3b en C3bi puis en C3dg - clive le C4b en C4bc puis en C4d: ce qui les inactive A besoin de cofacteurs: CR1, C4BP, Facteur H, MCP (membrane cofactor protein (C4b)). Déficit en facteur I: déplétion en C, grande sensibilité aux infections. • CD59 (protéine fixée par un pont GPI): inhibe la fixation du C9. Déficit: hémoglobinurie nocturne paroxystique (chromosome X). Ces protéines sont produites par les monocytes, les macrophages et par les hépatocytes lors d'une réaction inflammatoire. Déficits en facteurs du C: • en C2 et C4: lupus érythémateux disséminé (pathologie auto-immune grave). • en C5 et C9: infections à Neisseria. • en CR: infections. b) Les récepteurs des TLR (Toll Like Receptors) Schéma Les TLR sont des récepteurs transmembranaires qui peuvent être localisées soit au niveau de la membrane plasmique, soit dans les endosomes. Ils fonctionnent en général sous forme d'homodimères ou d'hétérodimères. On a identifié 13 TLR. TLRs et leurs ligands: TLR Localisation Ligand TLR1/TLR2 Membrane plasmatique Lipoprotéines triacylées TLR6/TLR2 Membrane plasmatique Lipoprotéines diacylées TLR4 TLR5 Membrane plasmatique LPS, DAMPs Membrane plasmatique Flagelline TLR3 TLR7/8 TLR9 Endosome Endosome Endosome TLR10 TLR11 TLR13 Endosome ? Membrane plasmatique Profilin-like molecule (protozoaires) Endosome VSV (virus de la stomatite vésiculaire) dsRNA ssRNA CpG-DNA constituants infectieux des virus Les DAMPS, damage-associated molecular patterns • Cellules nécrotiques • Protéines de stress • Protéines de la MEC: tenascine • ATP • HMGB1... • Récepteurs: TLRs, RAGE Les DAMPS sont des constituants du Soi (les PAMPs sont des constituants infectieux) qui sont libérés lors de la réaction inflammatoire. Schéma Les TLRs activent des voies de signalisation qui ont été identifiées et qui, à la fin, aboutissent à l'activation de facteurs de transcription dont le plus important est NFκB (→ transcription de gènes qui codent pour des cytokines inflammatoires). Les TLRs activent également IRF3 et IRF7 qui sont des facteurs de transcription et qui aboutissent à la production de cytokines particulières appelées les interférons (permettent la lutte antivirale, ainsi que le développement du système immunitaire). c) NLR et autres Les NLR sont un ensemble de protéines (une vingtaine) qui sont caractérisées par une localisation cytoplasmique. On parle des protéines NOD, NALP et NAIP. Une mutation des protéines NOD est liée à la maladie de Crohn. Ca entraîne une synthèse de protéines inflammatoires (cytokines) et l'activation du système des caspases. Elles reconnaissent des constituants bactériens comme le peptidoglycane. Les RLR ne reconnaissent que des constituants viraux (ARN ou ADN) qui activent des cytokines inflammatoires et les interférons. Schéma II) Les différents modules mis en jeu dans l'immunité innée A) La barrière cutanéo-muqueuse Elle présente de nombreux systèmes qui vont empêcher la colonisation qui est la première étape de toutes les infections. Ces systèmes peuvent être mécaniques, chimiques ou biologiques. Tout déficit à ce niveau là peut entraîner des infections. 1) La peau Elle est constituée d'un épithélium kératinisé multicouche. • Barrière mécanique efficace (Brucella sp, Franciscella tularensis), sécheresse, desquamation. La sécheresse et sa desquamation jouent un rôle anti-infectieux important. • Facteurs chimiques: protéines et peptides anti-microbiens (défensines β HBD2-3, cathélicidines). Les peptides anti-microbiens ont 3 modes d'action: - rompre mécaniquement les membranes bactériennes (défensines β, HBD2-3, cathélicidines). - destruction enzymatique (lysozyme et phospholipase A2). - séquestration de nutriments (lactoferrine: bloque le fer, psoriasine: fixe le Zn). • Flore commensale: effet barrière. Au niveau de la peau, il y a des glandes sébacées et des follicules pileux qui offrent un environnement favorable au développement d'infection mais la peau est également protégée à ce niveau là. La flore commensale est un facteur biologique qui empêche la colonisation de la peau par des bactéries pathogènes. 2) Les muqueuses Les muqueuses sont mono-cellulaires et sont donc beaucoup plus fragiles que la peau. • Rôle joué par le mucus: - leurres (présence de sucres identiques à ceux présents sur les cellules endothéliales qui sont des récepteurs bactériens, ce qui permet l'élimination des bactéries par le mucus). - substances anti-microbiennes: lysozyme, lactoferrine, lactoperoxydase. • Remplacement des cellules épithéliales. Lorsqu'il n'y a pas de mucus, il y a un remplacement constant des cellules de la muqueuse et notamment au niveau des entérocytes. • Barrière chimique: présence d'enzymes, pH acide de l'estomac. • Défensines: peptides cationiques de 2 à 6 kDa: α, β - défensines α: constitutives HNP 5 et 6: dans les cellules de Paneth. HNP 1, 2, 3, 4: dans les polynucléaires neutrophiles (induites dans LTCD8 et monocytes) - défensines β: induites HBD1 et 4: produites par les cellules épithéliales en réponse à des bactéries ou produits bactériens ou cytokines Elles ont une activité anti-infectieuse (mécanique et chimique) et elles amplifient la réponse immunitaire. Elles favorisent la synthèse de cytokines inflammatoires et vont favoriser la production d'anticorps. • Flore commensale. B) Phagocytose Sous la peau et les muqueuses, on trouve les cellules phagocytaires. Il en existe 3 catégories: - Macrophage cellules présentes dans les tissus - Cellule dendritique - Polynucléaire neutrophile cellules qui passent dans les tissus en cas d'infection 1) Les cellules phagocytaires Ces cellules sont capables de phagocyter. La phagocytose se fait: - soit directement grâce à des récepteurs du mannose, des récepteurs scavengers, … (sans opsonisation). - avec opsonisation. Internalisation → phagosome → phagolysosome Mécanismes de destruction: • Enzymes hydrolytiques (lysozyme, protéases). • Peptides cationiques (défensines). • Enzymes responsables de la production de dérivés toxiques de l'O2: NADPH oxydase membranaire + O2 = ion superoxyde (O2∙ + H+) dismuté (SOD) = H2O2 + O2 H2O2 + myéloperoxidase + Cl- = dérivés hypochloreux OCl- + H2O • Enzymes responsables de la production de dérivés nitrés: L-arginine + NO synthase = NO, NO2-, NO3. Echappement du phagosome: Listeria Cluster de 6 gènes: gène hly: listériolysine (LLO) gène plcA et plcB: phospholipases de type C (PI-PLC, PC-PLC) Echappement de la vacuole initiale d'internalisation (phagosome) ainsi que des vacuoles secondaires (passage de cellule à cellule): formation de pores et accès à la membrane des PLC. Passage dans le cytosol et multiplication. Expression LLO dans Bacilus subtilis: passage dans le cytosol. C) Réaction inflammatoire Signal danger PAMPS PRRs (macrophage) réponse inflammatoire • Facteurs solubles: - cytokines pro-inflammatoires: TNF-α, IL-1, IL-6, chimiokines, IL-12, IL-18, interférons. - NO, prostanoïdes, … - cytokines anti-inflammatoires. Les cytokines: • Glycoprotéines membranaires ou solubles, faible PM (recombinantes), nombre > 100. • Une cytokine peut être produite par différentes cellules. • Une cellule peut synthétiser des cytokines différentes. • Effet pléiotropique, autocrine, paracrine, endocrine. • Redondance (même effet), synergie, antagonisme. La synthèse des cytokines va avoir plusieurs conséquences: • Augmentation du diamètre vasculaire (vasodilatation) et une augmentation de la perméabilité vasculaire au point d'inflammation. • Action directe sur l'endothélium: on voit apparaître des molécules d'adhésion sur l'endothélium, dont la plus importante est la sélectine E (elle n'est pas exprimée avant la réaction inflammatoire) qui reconnaît des mucines (glycoprotéines) sur les leucocytes. Ca donne le rolling (les cellules roulent à la surface de l'endothélium). En même temps, il y a expression d'IL-8 par l'endothélium qui va interagir avec des RCPG porté par le leucocyte, ce qui donne un signal in-out, qui va toucher une intégrine LFA-1 qui va prendre une conformation active et va interagir avec des CAMs, ce qui va faire que le leucocyte s'arrête et adhère fortement à l'endothélium. Le leucocyte va ensuite traverser l'endothélium (diapédèse) et va entrer dans les tissus, puis migrer sous l'effet des chimiokines jusqu'au site inflammatoire. • On voit apparaître, au niveau des petits vaisseaux, une activité pro-coagulante qui va empêcher la propagation sanguine des agents infectieux (elle peut quand même se faire par voie lymphatique). • Les cytokines (TNFα, IL-1 et IL-6) vont avoir une action endocrine au niveau du foie, et entraîner la production des protéines de la phase aiguë de l'inflammation. On parle aussi de l' ''acute phase response''. Les cytokines vont agir au niveau de l'hypothalamus et vont induire la fièvre. Elles vont ensuite favoriser la libération de corticostéroïdes. Il y a une centaine de protéines de la phase aiguë de l'inflammation qui sont produites, dont la CRP, la MBP, le fibrinogène, … La CRP, C-reactive protein, est recherchée dans le sang en cas d'infection. C'est une opsonine et favorise donc la phagocytose. La MBP est également une opsonine. Ces deux molécules, comme elles favorisent la phagocytose et qu'elles apparaissent rapidement, sont appelées ante antibody. Les cytokines vont également produire une leucocytose (mobilisation de cellules à partir de la moelle osseuse). Le TNF induit la synthèse de CSF. • Il y a synthèse de 2 cytokines qui sont l'IL-12 et l'IL-18, qui vont jouer un rôle dans la réponse spécifique sur les lymphocytes T. D) Les interférons Il existe 2 grands types d'interférons: - interférons de type I qui sont produits par un très grand nombre de cellules (α et β). - interférons de type II (γ) qui ne sont produits que plus tard, lors de la réaction spécifique. C'est l'interaction de constituants viraux ou bactériens avec les TLRs qui induit la synthèse des interférons α et β. Rôles des interférons: Ils interagissent avec leurs récepteurs qui activent des voies de signalisation (voie des Janus kinase), qui activent des facteurs de transcription (facteurs Stat) qui vont être transloquées dans le noyau et induire la transcription de gènes. Ces gènes codent pour des protéines qui ont une activité antivirale, qui bloquent la traduction et la transcription. En même temps, il y a une re-synthèse d'interférons. Les interférons vont permettre la maturation de cellules dendritiques, vont augmenter l'expression de molécules du CMH et vont activer les cellules Natural Killer. L'interféron α est utilisé dans le traitement des hépatites B et C, dans le traitement de certains cancers, alors que l'interféron β est essentiellement utilisé dans le traitement de la sclérose en plaque. E) Cellules NK, NKT et les lymphocytes T γ/δ Ces cellules font parties de l'immunité innée. III) Passage de l'immunité innée à l'immunité spécifique Ce passage se fait par les cellules dendritiques. Ces cellules se trouvent dans les tissus périphériques et vont être attirées vers le site inflammatoire par une chimiokine produite par les cellules résidentes, les macrophages ou d'autres cellules dendritiques. Ces cellules dendritiques sont activées par les cytokines présentes et par les interactions PAMPs/PPRs et sont dites immatures et sont capables d'endocyter et de phagocyter. Elles n'expriment pas, ou très peu, les molécules de classe II du CMH et les molécules de costimulation. Ces cellules vont recevoir un signal et partir des tissus périphériques pour gagner les organes lymphoïdes secondaires (ganglions lymphatiques, rate). Au cours de ce cheminement, elles vont subir une maturation. Quand elles arrivent dans les organes lymphoïdes secondaires, les cellules dendritiques sont matures et ne peuvent plus endocyter, ni phagocyter, mais elles expriment les molécules de classe II du CMH à leur surface et les molécules de costimulation. Ces cellules vont pouvoir stimuler les lymphocytes T et déclencher la réponse spécifique. Ce déplacement est essentiel pour le déclenchement de la réponse spécifique. IV) Régulations des réponses inflammatoires La régulation se fait par la production de cytokines anti-inflammatoires (IL-10) et par l'élimination de l'agent infectieux. Il existe également une régulation nerveuse de l'inflammation qui s'effectue par plusieurs axes: - axe hypothalamus – glande pituitaire – glandes surrénales. - système nerveux sympathique. - système nerveux parasympathique. - système nerveux périphérique. Hypothalamus – glande pituitaire – glandes surrénales: L'hypothalamus, sous l'influence d'un stress ou d'un stimulus inflammatoire (LPS, cytokines, ...), va libérer l'hormone de libération de la corticotrophine qui agit sur la glande pituitaire, qui induit la libération d'hormones corticotrophes, qui vont agir sur les surrénales, qui vont produire des glucocorticoïdes. Si cet axe est rompu, on a une réaction inflammatoire violente. Si ce schéma fonctionne en excès, on a des personnes très sensible aux infections. Il y a donc un équilibre fragile. Système nerveux sympathique: Il est activé par des cytokines et il va y avoir libération d'adrénaline, de noradrénaline et de neuropeptide Y dans les organes lymphoïdes. Ces neuromédiateurs ont un effet anti-inflammatoire. Système nerveux parasympathique: Il exerce un contrôle négatif sur la réaction inflammatoire par l'intermédiaire de l'acétylcholine (présence de récepteurs à l'ACh sur les lymphocytes B et T et sur les macrophages). Système nerveux périphériques: Il agit en libérant des neuropeptides, dont la substance P, qui ont un effet pro-inflammatoire.
