6. Sujet de type I : Restitution organisée des connaissances.
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LA PROCREATION Sujets de type I : Restitution organisée de connaissances. SUJET 1 Exposez le contrôle génétique de la différenciation des gonades indifférenciées en testicules et comment ceux-ci orientent la différenciation des organes génitaux internes et externes dans le sens mâle. SUJET 2 Dites en quoi la testostérone est indispensable chez l’adulte à la fonction de reproduction et expliquez comment trois populations cellulaires - neurones hypothalamiques, cellules hypophysaires et cellules interstitielles des testicules - participent directement ou indirectement à sa production. Le sujet doit se limiter aux processus dont dépend la production de testostérone et non à l’ensemble du système de régulation de cette hormone. SUJET 3 Expliquez les mécanismes hormonaux qui contrôlent le développement folliculaire et la production d’œstradiol pendant la première partie du cycle jusqu’à l’ovulation. SUJET 4 Exposez la succession des mécanismes qui font, au cours d’un cycle menstruel, passer l’ovaire d’organe produisant surtout de l’œstradiol à un organe sécrétant de l’œstradiol et de la progestérone. 5. Sujet de type I : Restitution organisée des connaissances. De nombreuses observations cliniques et des expérimentations ont conduit à connaître les mécanismes de régulation des hormones sexuelles chez la femme. A partir de ces connaissances, des méthodes favorisant et d’autres empêchant la fécondation puis le développement embryonnaire. En utilisant vos connaissances et en élaborant un plan structuré, présenter ces méthodes après avoir rappelé par un schéma les connaissances fondamentales sur lesquelles elles sont basées. 6. Sujet de type I : Restitution organisée des connaissances. En utilisant vos connaissances et en élaborant un plan structuré, montrer comment des facteurs génétiques et hormonaux sont à l’origine de la différenciation des appareils génitaux : acquisition du sexe gonadique puis du sexe phénotypique. 7. Sujet de type I : Restitution organisée des connaissances. Au cours du cycle ovarien, une hormone stéroïde appelée oestradiol est synthétisée puis sécrétée de façon cyclique. En utilisant vos connaissances et en élaborant un plan structuré, présenter les structures responsables de la sécrétion d’oestradiol avant de montrer que le taux élevé d’oestradiol en fin de phase folliculaire assure la synchronisation des mécanismes déclenchant l’ovulation et permettant la rencontre des gamètes. PLAN Sujet1. I. Contrôle génétique de la formation des testicules. A. Chromosome Y et masculinisation. B. SRY : un gène architecte. II. Contrôle testiculaire de la différenciation des organes génitaux. A. Canaux de Wolff et de Müller : état indifférencié. B. Les expériences de Jost et le rôle de la testostérone. C. Le phénotype « testicule féminisant » et les 2 hormones testiculaires. PLAN Sujet 2. I. La testostérone, hormone indispensable à la fonction de reproduction. A. Testostérone et maintien des caractères adultes de l’appareil génital. B. Testostérone et comportement sexuel. II. Trois populations cellulaires impliquées dans la production de testostérone. A. Les cellules interstitielles des testicules directement impliquées. 1) Des cellules endocrines. 2) Des cellules productrices de testostérone. B. Le contrôle des testicules par les cellules hypophysaires. 1) Des cellules productrices de gonadostimulines : FSH et LH. 2) Action de la LH sur les cellules de Leydig. C. Le contrôle des cellules hypophysaires par les neurones hypothalamiques. 1) La GnRH contrôle le fonctionnement hypophysaire. 2) La libération de GnRH est sous le contrôle : De stimulus externes ; De stimulus internes ; De rétrocontrôles testiculaires. PLAN Sujet 3. I. Contrôle de l’ovaire par l’hypophyse. A. Maturation folliculaire et production d’oestrogènes. B. Le rôle de la FSH. C. Le rôle de la LH. II. Contrôle de l’hypophyse par l’hypothalamus. A. La GnRH, une neurohormone. B. La sécrétion pulsatile de GnRH. III. Contrôle de l’hypothalamus. On ne parle pas des contrôles nerveux dans ce sujet. A. Rétrocontrôle négatif en début de cycle. B. Rétrocontrôle positif avant l’ovulation. PLAN Sujet 4. I. L’ovaire, producteur d’oestradiol en phase folliculaire. A. Evolution du follicule cavitaire et production d’oestrogènes. B. Contrôle du fonctionnement ovarien par le complexe hypothalamo-hypophysaire. 1) Rôle de l’hypophyse. 2) Rôle de l’hypothalamus. C. Rétrocontrôles ovariens. II. L’ovaire, producteur d’oestradiol et de progestérone en phase lutéale. A. Evolution du corps jaune au cours de la phase lutéale. B. Contrôle du fonctionnement ovarien par le complexe hypothalamo-hypophysaire. C. Rétrocontrôles ovariens. CORRIGE sujet 5. Introduction : La régulation des hormones sexuelles chez la femme permet le maintien d’un cycle menstruel et prépare une éventuelle gestation. Toutefois de nos jours, les humains souhaitent le plus souvent éviter une grossesse non souhaitée ou, au contraire, désirent un enfant même si un problème d’infertilité touche le couple. Après avoir présenté un schéma de la régulation des hormones sexuelles chez la femme, nous examinerons dans ce devoir les bases scientifiques sur lesquelles sont basées les méthodes de contraception, contragestion et les techniques d’aide à la procréation. I. La régulation des hormones sexuelles chez la femme. D’après le logiciel « cycles sexuels des mammifères » qui permet de construire ce schéma par émission d’hypothèses puis détermination des expériences nécessaires pour les tester. Rmq : le logiciel propose aussi 4 QCM (expérimentation, histologie, cycle ; hormones) et diverses informations (bonne révision !) II. La contraception. La contraception (contraction de contra-conception) est l’ensemble des méthodes empêchant de façon temporaire et réversible la fécondation. Nous prendrons ici comme seul exemple « la pilule » qui repose sur les connaissances des cycles hormonaux. (le couple peut toutefois utiliser d'autres moyens contraceptifs pour empêcher la rencontre des gamètes (préservatif, diaphragme) ou l'implantation de l'embryon (stérilet)). Les pilules combinées sont composées de progestérone et de d'œstrogène. Elles sont administrées les 21 premiers jours, puis on suspend la prise jusqu'aux règles. Les pilules progestatives ou micropilules : composées de progestérone uniquement. Les pilules combinées et les nouvelles micropilules ont une triple action (triple verrou) : Elles permettent de maintenir le rétrocontrôle négatif, donc évitent les pics de FSH et de LH. Il n'y a pas d'ovulation. D'autre par les hormones de synthèse rendent la glaire cervicale plus épaisse empêchant le franchissement de cette barrière par les spermatozoïdes. Enfin la présence de progestérone dès le premier jour du cycle empêche le bon développement de la muqueuse utérine. La contraception hormonale féminine s'appuie sur l'ensemble des connaissances acquises sur la régulation hormonale de la physiologie sexuelle. (perturbation de l’équilibre hormonal) La contraception hormonale masculine est encore à l'état de recherche. III. La contragestion. La contragestion (contraction de contra-gestation) est l’ensemble des méthodes empêchant de façon temporaire et réversible la gestation. 1) La pilule du lendemain. La pilule du lendemain contient de la progestérone et/ou des œstrogène à forte dose qui perturbent l’équilibre hormonal et donc : - Empêchent l’ovulation si celle-ci n’a pas encore eu lieu ; - Empêchent le développement de la muqueuse de l’utérus et donc la nidation ; - Provoquent un épaississement de la glaire cervicale ce qui s’oppose au déplacement des spermatozoïdes et donc à la fécondation. 2) Le RU 486. L’IVG est autorisée en France avant la 12° semaine de grossesse (14 sem. d’aménorrhée) : - méthode chirurgicale : on aspire l’embryon implanté dans l’utérus - méthode chimique : le « RU 486 » Comment provoquer l’expulsion de l’embryon ? Il faut provoquer des règles Comment la muqueuse utérine est-elle maintenue ? C’est la progestérone sécrétée par le corps jaune qui assure le maintien de l’endomètre et qui diminue la contractilité de l’endomètre. On peut donc provoquer un avortement en empêchant l’action de la progestérone. Le RU empêche l’action de la progestérone qui assure normalement la formation de la dentelle utérine. Le RU agit en se fixant sur les récepteur des cellules cibles de la progestérone : l’hormone entre en compétition avec la progestérone. Pour les cellules cibles de la progestérone (muqueuse utérine) tout se passe comme si la concentration de progestérone chutait, ce qui déclenche dans les trois jours après l’administration une destruction de l’endomètre : la nidation et la gestation sont donc interrompues. Cette méthode est donc appelée contragestive. En cas d’échec de la contraception, l’interruption volontaire de grossesse (IVG) reste un ultime recours. IV. L’assistance médicalisée à la procréation : AMP. A. L’infertilité et ses causes. Examens pratiqués Spermogramme Spermocytogramme Courbe de température ; échographie des ovaires ; bilan hormonal Hystéro-salpingographie Ce que l’on cherche à déterminer Qualité et quantité de sperme, nombre de spermatozoïdes Qualité des spermatozoïdes Troubles de l’ovulation Obstruction ou altération des trompes Solution envisageable en cas de problème décelé IA ICSI idem Traitement hormonal Opération ou FIVETE Etude de la glaire et de la Troubles de la réceptivité au mobilité des spz en présence de sperme cette glaire Traitement hormonal Les causes d’infertilité d’un couple sont diverses et touchent aussi bien l’homme que la femme. Les dosages hormonaux fournissent des renseignements sur l’activité des gonades et du complexe hypothalamo-hypophysaire et permettent d’orienter le couple vers une AMP. B. Une technique d’AMP : la FIVETE. Phase de blocage : L’analogue de la GnRH se fixe sur les récepteurs hypophysaires mais ne joue pas son rôle. La sécrétion de gonadostimulines et le cycle ovarien sont donc bloqués. Phase de stimulation : L’injection de FSH à forte dose permet de stimuler l’ovaire ; plusieurs follicules vont parvenir à maturité. Le dosage d’œstradiol et l’échographie permettent de contrôler cette maturation. Déclenchement de l’ovulation : L’injection d’HCG simule le pic de LH. L’ovulation a lieu 37 à 40 heures après le pic de LH ; c’est donc uniquement à ce moment qu’on peut faire la ponction. Préparation de la grossesse : Le traitement endovaginal grâce à un progestatif permet de préparer la muqueuse utérine pour la nidation. Phase Blocage Substances utilisées Analogue de la GnRH Stimulation FSH Déclenchement HCG de l’ovulation Préparation de Progestatif la grossesse Rôle dans le traitement Blocage des sécrétions hypophysaires et donc du cycle ovarien Maturation folliculaire Provoquer l’ovulation Préparation à la nidation Organe cible Hypophyse Ovaire Ovaire Muqueuse utérine Dans le cas de la FIVETE, il y a donc création d’un cycle hormonal artificiel contrôlé de façon à obtenir plusieurs ovocytes, traitement des spermatozoïdes pour les rendre fécondants hors des voies génitales de la femme, réalisation de fécondations puis culture des œufs obtenus et réimplantation des embryons dans l’utérus. Différentes techniques médicales peuvent apporter des solutions à l’infertilité : insémination artificielle, FIVETE, ICSI (injection d’un spermatozoïde –ou précurseur- dans un ovocyte). De nombreuses méthodes chimiques et mécaniques existent désormais concernant la maîtrise de la procréation humaine. Toutefois le développement de ces techniques nouvelles pose des questions éthiques : prêt d’utérus (mères porteuses), grossesse chez des femmes ménopausées, sélection des embryons, IA avec le sperme d’une personne décédée, couples homosexuels, devenir des embryons surnuméraires… CORRIGE sujet 6. Introduction : Chaque sexe phénotypique se caractérise par : Une paire de glandes génitales, Des voies génitales, Des organes génitaux externes ; Des différences morphologiques et comportementales. On sait depuis la classe de 3ième qu’il existe une différence au niveau des caryotypes d’un homme (22A + XY) et d’une femme (22A + XX). Comment la différence de caryotype (sexe génétique) entraîne-t-elle la différenciation sexuelle ? I. Du sexe génétique au sexe gonadique. Au cours de la première étape du développement embryonnaire, il y a mise en place d’un appareil génital indifférencié dont la structure est commune aux deux sexes (génétiquement XX et XY). Déf. Gonade : glande sexuelle mâle (testicule) ou femelle (ovaire). La gonade du mâle se développe plus précocement que celle de la femelle (7/9 semaines). On peut penser que le chromosome Y donne l’ordre de la différenciation de la gonade indifférenciée en testicule. A. Comparaison du sexe phénotypique et du caryotype. La présence d’un chromosome Y induit la présence de testicules. Mais la seule présence de ce chromosome n’est pas suffisante pour le développement de l’ensemble des caractères sexuels de l’homme (cf. certains syndromes). De plus certains individus présentent des phénotypes en contradiction avec leur caryotype. Comment peut-on expliquer ces phénotypes anormaux ? B. Chromosome Y et masculinisation. Les chromosomes X et Y ne sont pas homologues c'est-à-dire qu’ils ne portent pas les allèles des mêmes gènes, excepté dans deux petites régions d’homologie. L’analyse de l’ADN des chromosomes des hommes XX et femmes XY montre qu’ils présentent : une translocation du gène SRY (sur X ?) pour l’homme ; une délétion du gène SRY du chromosome Y de la femme. On en déduit que le gène SRY (sex determining region of Y chromosome) est responsable de la masculinisation et notamment la transformation de la gonade indifférenciée en testicule. La transgenèse confirme ce rôle du gène SRY. Comment le gène agit-il ? C. SRY : un gène architecte. L’expression du gène SRY produit une protéine de 204 AA appelée TDF (testis determining factor) c'est-àdire facteur de détermination testiculaire. Cette protéine, également nommée protéine SRY, possède un domaine de 80 AA capable de se lier spécifiquement à une région de l’ADN et d’activer en cascade de nombreux autres gènes. Cette activation aboutit à la différenciation de la gonade indifférenciée en testicule. C’est donc à ce moment-là seulement que la formule chromosomique intervient dans la différenciation du sexe gonadique. En l’absence de chromo Y, la gonade se transforme en ovaire (phénotype sexuel femelle = phénotype neutre, pas signal féminisation). Le gène SRY influence-t-il aussi la différenciation du reste de l’appareil reproducteur ? II. Du sexe gonadique au sexe phénotypique différencié. A. Les expériences historiques de Jost. 1) Expérience de castration. S’il n’y a plus de gonade, l’embryon se développe spontanément vers le sexe phénotypique femelle : le canal de Wolff disparaisse et le canal de Müller se transforme en oviducte (trompe chez la femme), utérus et vagin (1/3 supérieur). Le testicule est donc responsable de l’orientation vers le sexe phénotypique mâle et pas le gène SRY. Comment le testicule contrôle t-il le développement des autres organes ? Hypothèse : intervention d’hormones. 2) Expérience de greffe. Une greffe de testicule chez des fœtus femelle entraîne la dégénérescence du canal de Müller (du côté de la greffe), le maintien du canal de Wolff qui se transforme en canal déférent ou spermiducte. On observe ici la réalisation du phénotype masculin grâce à une communication hormonale. Quelles sont les hormones qui contrôlent ce développement ? 3) Expérience d’implant. L’implant d’un cristal de testostérone près d’un ovaire de fœtus femelle provoque le maintien du canal de Wolff mais ne provoque pas la régression du canal de Müller. Le testicule doit réaliser son contrôle grâce à un minimum de 2 hormones. Quelle hormone contrôle la régression du canal de Müller ? B. Le phénotype « testicule féminisant ». Le phénotype « testicule féminisant » se caractérise par : des testicules intra-abdominaux ; des organes génitaux externes féminins : vulve et vagin ; une absence de voies génitales dérivées des canaux de Müller : trompes, utérus et tiers supérieur du vagin. une concentration plasmatique de testostérone élevée ; une concentration plasmatique d’hormone anti-müllerienne (AMH) normale. La présence de testicules aurait dû conduire à la réalisation d’un phénotype masculin, or les organes génitaux externes sont de type féminin. La concentration plasmatique de testostérone trop élevée peut signifier : que l’hormone est fabriquée en trop grande quantité ; que l’hormone ne peut se lier à son récepteur sur les cellules cibles et reste donc dans le sang. En réalité, on constate au niveau du génotype de ces individus une mutation du gène codant pour la protéine réceptrice de la testostérone (récepteur non fonctionnel). C’est la 2° hypothèse qui est vérifiée. Conclusion : Sur le chromosome Y, au cours du développement précoce, le gène Sry est activé et donne naissance à la protéine TDF, signal de développement des gonades en testicules : L’acquisition du sexe gonadique est contrôlée par des facteurs génétiques (absence chez la femelle). Puis la mise en place du sexe phénotypique mâle se fait sous l’action des hormones testiculaires (absence chez la femelle). L’acquisition de la fonctionnalité des appareils sexuels mâle et femelle et des caractères sexuels secondaires se fera à la puberté sous le contrôle des hormones sexuelles (testostérone chez le mâle, oestrogènes chez la femelle). CORRIGE SUJET 7 Introduction : L’appareil génital de la femme présente, de la puberté à la ménopause, un fonctionnement cyclique marqué tous les 28 jours par la survenue des règles. Le début des menstruations marque la fin d’un cycle et le début du suivant : on parle de cycle menstruel. Comment peut-on expliquer la synchronisation des mécanismes déclenchant l’ovulation et permettant la rencontre des gamètes? Nous montrerons ici que le fonctionnement des différents organes est synchronisé grâce à une communication hormonale par l’intermédiaire de l’oestradiol. I. Les structures responsables de la sécrétion d’oestradiol. A. Fonctionnement cyclique des ovaires. Environ 3 mois avant chaque cycle, une dizaine de follicules primordiaux est recrutée et reprend son développement, bloqué depuis le développement embryonnaire. 1) Avant l’ovulation. Quelques follicules tertiaires ou cavitaires évoluent (on parle donc de phase folliculaire) : la cavité, remplie de liquide folliculaire, se développe : les cellules folliculaires constituant la granulosa et celles de la thèque interne se multiplient et sécrètent de + en + d’oestradiol, hormone ovarienne ; l’ovocyte reste bloqué au stade ovocyte I (cellule en 1° division de méiose à 2n). 2) L’ovulation. Le follicule dominant a poursuivi son évolution : c’est un Follicule de De Graaf. L’ovocyte I reprend sa méiose jusqu’en 2° division de méiose, on parle alors d’ovocyte II. L’ovulation est la rupture de ce follicule et l’émission d’un ovocyte II bloqué en métaphase de 2° division méiotique, entouré de cellules folliculaires. Cet ovocyte tombe dans le pavillon de la trompe. Le cycle ovarien est marqué par l'évolution cyclique des follicules ovariens et donc des hormones ovariennes. B. Hormones et coordination du fonctionnement de l’appareil reproducteur. Les expériences d’ablation et de greffe des ovaires montrent qu’ils contrôlent, par voie hormonale, le développement utérin au cours du cycle menstruel. Seule la partie gauche (follicule) de ce schéma doit être présentée dans ce devoir. ovaire follicule (thèque interne + corps jaune granulosa) oestradiol oestradiol + progestérone muqueuse glaire endomètre : fréquence des contractions Utérus prolifération Devient très filante augmentation Favorise la fécondation Formation de la dentelle utérine Devient moins filante diminution Favorise la nidation L'évolution cyclique des follicules ovariens entraîne la sécrétion également cyclique des oestrogènes et de la progestérone, ce qui a pour conséquence le fonctionnement cyclique des organes cibles de ces hormones. Cette coordination aboutit à réunir les conditions optimales d’une fécondation et d’une nidation. Comment peut-on expliquer ce fonctionnement cyclique des ovaires ? II. Le contrôle de la production des hormones ovariennes. A. Contrôle de l’ovaire par l’hypophyse. L’hypophyse sécrète 2 gonadostimulines : la FSH est l’hormone folliculo-stimulante qui permet la maturation des follicules cavitaires et stimule donc la production des oestrogènes ; la LH est l’hormone lutéinisante qui déclenche l’ovulation grâce à un pic de sécrétion en fin de phase folliculaire : on parle de décharge ovulante. L’ovulation réalisée signifie que l’on est alors en phase lutéale (d’où le nom de l’hormone), la production de progestérone débute alors. B. Contrôle de l’hypophyse par l’hypothalamus. L’hypothalamus agit sur l’hypophyse par l’intermédiaire de la gonadolibérine, ou GnRH. Elle est produite par des groupes de neurones hypothalamiques, est sécrétée de façon pulsatile dans les vaisseaux sanguins de la tige pituitaire et atteint les cellules à FSH et LH de l’antéhypophyse. Le rythme de sécrétion de GnRH varie de façon cyclique : il est maximal en période préovulatoire. Le complexe hypothalamo-hypophysaire détermine et règle de façon cyclique de la puberté à la ménopause la production des hormones ovariennes. Cette évolution est sous le contrôle de la sécrétion des gonado-stimulines hypophysaires FSH et LH– elle-même permise par la sécrétion pulsatile de GnRH, neurohormone hypothalamique qui, comme chez l’homme, est sécrétée sous l’influence de stimulus d’origine interne ou externe. L'événement majeur du cycle est la libération brutale de LH, qui provoque l'ovulation. Comment expliquer le caractère cyclique de la production des hormones et des neurohormones ? C. Rétrocontrôles exercés par les hormones ovariennes. 1) En début de cycle. Dans une première phase les œstrogènes exercent un rétrocontrôle négatif en limitant la production des hormones hypophysaires et la production de GnRh au niveau de l'hypothalamus. 2) Avant l’ovulation. Quand le taux d’oestrogènes atteint un certain seuil, ils provoquent un rétrocontrôle positif. L'hypophyse produit alors beaucoup plus de LH et de FSH. Le pic de LH est à l'origine de l'ovulation, c’est le fort taux d’oestradiol qui l’a déclenché. Conclusion : Le caractère cyclique de la sécrétion des gonadostimulines hypophysaires est lié à des rétroactions négatives et positives entre ovaire et complexe hypothalamohypophysaire. (En particulier celui-ci capte à chaque instant les variations du taux des hormones produites par les gonades, et adapte en conséquence la sécrétion des gonadostimulines) : il y a mise en jeu d’un servomécanisme. Le taux d’oestradiol, d’une part assure la réalisation des conditions favorables à la rencontre des gamètes (relâchement du réseau de mucus au niveau du col de l’utérus, sécrétions) et d’autre part déclenche l’ovulation par rétrocontrôle positif sur le complexe hypothalamo-hypophysaire. Mais que se passe-t-il en cas de fécondation ?
