récente en recherche clinique (caractérisation systématique dans certains essais de chimiothérapie adjuvante)
laisse espérer leur utilisation prochainement pour guider les indications thérapeutiques.
Marqueurs génétiques, toxicité et réponse à la chimiothérapie
Indépendamment de la valeur pronostique intrinsèque conférée par le phénotype MSI ou certaines pertes
chromosomiques, on peut se demander si de telles altérations peuvent avoir un impact sur l’efficacité des
chimiothérapies adjuvantes ou palliatives, en tant que facteurs prédictifs de réponse au traitement.
Bénéfice du traitement adjuvant
Contrairement à ce que laissait entendre les résultats de l’étude australienne publiée par Elsaleh et al., deux
travaux récents menés sur de gros effectifs de patients montrent que les tumeurs MSI+ ne semblent pas être plus
sensibles au traitement adjuvant par 5-FU. Une relative chimiorésistance, notamment vis-à-vis du 5-FU, avait par
ailleurs été constatée in vitro sur des lignées de CRC MSI+. Ces constatations devraient idéalement aboutir à la
réalisation d’un test RER avant décision de traitement adjuvant par 5-FU, en particulier en cas de tumeur de
stade II où l’intérêt de la chimiothérapie adjuvante reste controversé. Étant donné l’effet positif récemment
démontré de l’association 5-FU/oxaliplatine en adjuvant dans les CRC de stades III, cette conclusion ne peut pas
être étendue aux patients ayant une tumeur de stade III qui seront traités par oxaliplatine, la sensibilité des CRC
RER+ à ce médicament étant moins bien connue. En tout état de cause, il est urgent d’identifier les marqueurs
génétiques qui permettraient de sélectionner les sous-groupes de patients qui bénéficient réellement de cette
intensification thérapeutique. Indépendamment du phénotype MSI, l’influence des pertes chromosomiques sur
l’effet de la chimiothérapie adjuvante par 5-FU n’est pas démontrée.
Prédiction de la réponse à la chimiothérapie en situation métastatique
Peu de résultats concluants sont disponibles concernant le caractère prédictif des marqueurs génétiques sur la
réponse aux chimiothérapies palliatives utilisés dans les CRC. La sensibilité au 5-FU semble peu influencée par
les mutations de P53 chez les malades traités pour un CRC métastatique.
Des données récentes obtenues chez des patients en échec des traitements à base de 5-FU suggèrent que les
tumeurs MSI+ semblent plus sensibles au CPT-11, ce qui conforte les données obtenues in vitro sur des lignées
cellulaires de CRC MSI+.
En ce qui concerne l’oxaliplatine, il existe peu de données in vivo chez l’homme. La résistance au cisplatine des
lignées cellulaires MSI+ n’est pas observée avec l’oxaliplatine, ce qui pourrait expliquer en partie la différence de
sensibilité du CRC vis-à-vis de ces deux médicaments.
Prédiction de la toxicité des chimiothérapies
Indépendamment des caractéristiques moléculaires de la tumeur elle-même, il semble de plus en plus évident
que le profil génétique de l’individu peut influencer la toxicité et la réponse à un traitement donné, qui sont
souvent très variés d’un patient à l’autre, notamment vis-à-vis des chimiothérapies.
Des études pharmacogénétiques (c’est-à-dire l’étude de la variabilité individuelle de tolérance et de réponse au
traitement en fonction du génotype du patient) ont mis en évidence la valeur prédictive de certains
polymorphismes génétiques qui modifient soit le métabolisme des cytotoxiques, soit leurs cibles enzymatiques.
Le 5-FU agit via l’inhibition de la thymidilate synthase (TS), et est dégradé par la dihydropyrimidine
deshydrogénase (DPD) (figure 3). Il est désormais établi qu’un déficit constitutionnel en DPD expose à une sur-
toxicité digestive et hématologique du 5-FU. Les déficits complets ou partiels en DPD résultent de certaines
mutations identifiées au sein du gène correspondant. Environ 3 % de la population présente une mutation
hétérozygote inactivant la DPD, et 0,1 % une mutation homozygote. Idéalement, un génotypage systématique de
la DPD permettrait d’éviter, en grande partie, les toxicités graves voire létales liées au 5-FU. La fréquence de
celles-ci étant faible, ce génotypage est le plus souvent demandé à posteriori. En ce qui concerne la TS, des
données plus récentes suggèrent que l’étude des trois principaux génotypes de cette enzyme chez les malades
traités par 5-FU permettrait de prédire la toxicité voire même la réponse à ce traitement. Ces données méritent
néanmoins d’être confirmées sur de grandes populations de patients.