Cours n°8
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La matrice extracellulaire – GLYCOLEMME ECM est très hétérogène – différentes formes, différentes parties du corps. La plupart des cellules vivent en contact avec une ECM Formes ECM (Plantes-Bactéries) : Paroi Formes ECM (Animaux) : Lame basale (la mieux étudiée, épithélia, myocytes) Tissu conjonctif lâche (Fibroblastes) Tissu conjonctif dur (os-ostéocyte, tendon-myocytes, cartilage-chondrocytes) Composition de ECM (animal !!) Toute forme de Matrice Extracellulaire a 3 composants majeurs Protéines fibreuses Carbohydrates Glycoprotéines adhésives 1] Protéines fibreuses Collagènes donnent consistance au tissu conjonctif, représente 25% protéines d’1 humain 3 chaînes hélicoïdales de 1000 amino acides s’organisent en hélice triple super-enroulées de 1,5 nm de Diam. Avec des extrémités globulaires en général épissées. Collagène : 20 chaînes identifiées et codées par des gènes différents. 203 combinaisons théoriques de 3 chaînes, parmi les environs 1000 combinaisons, une 10aine seulement ont été trouvées. Plusieurs fibres s’assemblent régulièrement espacées pour former des fibrilles (câbles) de 10 à 300 nm de diamètre. Collagènes sont riches en Glycine avec répétitions (Gly-X-Y)383 avec OH-Lys et OH-Pro. Collagènes 4 types majeurs (bcp d’autres) : Types I, II, III : fibrilles du tissu conjonctif : Peau, tendon, os, ligaments, cartilages, disques vertébraux, vaisseaux, organes. Type IV : Réseau grillagé : Lame basale des cellules épithéliales La fibrine : (coagulation) est une autre protéine fibrillaire importante de l’ECM REM : La kératine formant les ongles, couche cornée peau, cheveux, plumes, sabots, écailles est bien une protéine fibrillaire mais des FI du cytosquelette et ne constitue pas ECM. Tissu conjonctif : protéines fibrillaires Les fibres réticulaires sont trop fines pour être vues au microscope optique. 2] Les mucopolysaccharides Glycosaminoglycanes – (GAGs) – unités disaccharides répétées : [glucosamine ou galactosamine unies à un acide uronique] Osamines sont souvent sulfatées SO3- et avec l’acide uronique les GAGs = polysaccharides chargés négativement. GAGs sont des macromolécules (haut PM)fixant bcp cations avec leur cortège d’eau et forment un gel hydraté lâche, une matrice gélatineuse ou substance fondamentale. GAG + protéine = protéoglycane (différent d’une glycoprotéine) Une protéine commune dans la matrice cartilagineuse : aggrecan qui se comporte comme protéine support oligosaccharides. Aggrecan fixent environ 130 GAGs (Chondroïtine, kératane) et plusieurs aggrecans se fixent à un acide Hyaluronique. Le peptidoglycane résulatnt est une molécule qui mesure plusieurs microns et peut avoir un PM aux alentours de 108 Da Exemple de matrice extracellulaire formée de protéoglycanes, GAGs phosphatés et sulfatés en abondance. Cartilage ou tissu cartilagineux = fibres de collagène enrobées d’une substance fondamentale solide : chondroïtine – phosphate – sulfate Fibres et substance fondamentale sécrétées par des cellules indifférenciées : les chondroblastes. Chondroblastes matures = chondrocytes. 3] Glycoprotéines d’adhésion matricielle Rôle d’adaptation externe, pontent l’intégrine à la matrice : les Fibronectines Un seul gêne comptant pas moins de 50 introns (1 des + long gêne caractérisé actuellement). Donc un seul transcript subissant un épissage alternatif selon le type cellulaire pour donner de + 20 ARNm différents !!! Les fibronectines (PM 250 kDa) sont des dimères reliés par ponts S-S Chaque monomère (bivalence !!) possède 7 domaines et des sites de liaison : collagène (I, II, III), fibrine (coagulation), mucopolysaccharides (protéoglycanes, héparine) et intégrines. LAMININE Assure un pont entre collagène IV et intégrines membranaires de certaines cellules Glycoprotéine de 850 kDa en forme d’ancre de marine trimérique ( 400 kDa, 1 215 kDa et 2 205 kDa) structure obtenue grâce à l’AFM. Les cellules musculaires, épithéliales, endothéliales sécrètent (entre autres) la LAMININE pour leur ancrage à la « lame basale » (collagène IV) REM : Un certain nombre de myopathies résultent d’un défaut d’ancrage de myofibrilles sur leur « lame basale » comme par exemple le myopathie de Duchesne (DMD) perte de liaison cytosquelette-ECM et perte de contractilité. Réseau (grillage) de collagène IV (« lame basale ») sur lequel s’ancrent plusieurs protéines dont la laminine. Défaut d’adhérence : Le cancer Une cellule peut perdre le contrôle de sa division. Elle peut alors former une tumeur. Tumeur bénigne : - Les cellules demeurent regroupées et ne se séparent pas. - La tumeur demeure bien circonscrite, elle n’envahit pas d’autres tissus. Tumeur maligne : - Des cellules se détachent de la tumeur principale et vont former d’autres tumeurs dans le corps = cancer. Principales anomalies des cellules cancéreuses : - Division anarchique et perpétuelle (cellules immortelles) sans le contrôle normal des facteurs de croissance (superflus ou autocrinie NGF cancer sein) - Perte d’inhibition de contact, d’adhérence (perte E-Cadhérines cancer du sein, ou de nouvelles intégrines alpha-v béta3 plurispécifique). - Perte de spécialisation (dédifférenciation), apparition de nouveau Ag (immunothérapie, vaccination ??) - Absence de cohésion entre les cellules : formation de métastases. Quand les métastases se disséminent dans l’organisme, on dit que le cancer se généralise.
