Chapitre 1 : vue d`ensemble du système immunitaire

1
Chapitre 1 : vue d’ensemble du système immunitaire.
L’organisme est soumis à des agressions de type biologiques, chimiques
(usines,…) ou physiques (rayons solaires).
 Les agressions biologiques
Peuvent être des virus, des bactéries, des parasites ou des éléments
inertes (pollen). Ceux-ci ne sont pas pathogènes à la base, mais peuvent
donner lieu à des réactions allergiques (réponse immunitaire
inappropriée).
Les virus et les bactéries ne fonctionnent pas de la même façon.
Les bactéries sont des organismes à part entière qui se suffisent à ellesmêmes. Il faut noter qu’elles ne sont pas toutes pathogènes et que
certaines sont indispensables à notre métabolisme (flore).
Les virus, par contre, sont obligatoirement des parasites. Cela veut dire
qu’ils doivent se servir d’un organisme hôte pour pouvoir vivre.
Suivant la nature du pathogène, le système immunitaire adoptera une
réponse appropriée.
 Comment l’organisme se défend-il contre les agents infectieux ?
Il existe deux types d’immunités qui n’ont pas la même spécificité ni la
même vitesse.
 L’immunité naturelle ou innée.
Elle est activée très rapidement (0-4h après l’infection) et constitue notre
première ligne de défense.
Elle permet la présentation des antigènes aux lymphocytes et est
indispensable pour l’activation de la réponse adaptative.
 L’immunité acquise ou adaptative.
Elle est activée plus tardivement (plus de 96h).
Elle comprend deux types d’actions :
- l’immunité humorale qui permet la défense contre les pathogènes
extracellulaires (bactéries, toxines, stades précoces de certaines infections
virales). Elle permet l’activation des anticorps.
- l’immunité à médiation cellulaire qui constitue une défense contre
les antigènes endogènes (intracellulaires) comme les virus, les bactéries
intracellulaires et les cellules cancéreuses.
En général…
Le mode de fonctionnement des deux types d’immunités est différent :
Pour l’immunité naturelle, les agents pathogènes seront reconnus par des
effecteurs « non spécifiques ». Ceux-ci peuvent reconnaître si l’antigène
est de type bactérien ou viral mais seront incapables de distinguer deux
types de bactéries.
L’immunité acquise est plus spécifique : après l’infection, l’antigène est
transporté vers les organes lymphoïdes secondaires (rate, glande
2
lymphoïde,…) puis sera reconnu par des lymphocytes T naïfs. Ceux-ci se
divisent de façon clonale et permettent la disparition de l’agent infectieux.
Il faut bien comprendre que les deux types d’immunités agissent de paire
dans la réponse immunitaire : l’immunité naturelle enclenche l’immunité
adaptative. En présentant les éléments étrangers à l’immunité acquise elle
définit la nature de celle-ci (réponse humorale ou à médiation cellulaire).
De même, l’immunité adaptative va renforcer l’action de la réponse innée.
Sans immunité naturelle, la quantité des microorganismes ne serait pas
du tout freinée.
Sans immunité acquise, il n’y aurait qu’un léger retardement de la
croissance des microorganismes (figure dia 8).
Au cours de l’évolution, la réponse adaptative apparaît après la réponse
innée et est propre aux vertébrés.
 L’immunité naturelle ou innée
Elle est présente tout au long de l’évolution (ancestrale).
Son mode d’action est « non spécifique » et stéréotypé (sa réponse
sera toujours la même malgré l’infection d’un pathogène récidiviste).
Elle limite l’infection avant l’induction et l’action efficace de la réponse
immunitaire adaptative et permet l’activation et le contrôle de celle-ci.
NB : elle suffit si l’agent infectieux n’est présent qu’en petite quantité.
Elle est la première ligne de défense caractérisée par
-des barrières passives :
Qui peuvent être anatomiques (peau, muqueuses,…) ou physiologiques
comme la température, le PH, l’environnement microbiologique et les
médiateurs chimiques. Ceux-ci peuvent être des lysozymes (présents dans
les muqueuses et les larmes) qui clivent la paroi des bactéries, des
interférons et des compléments (solubles dans le sang).
-des barrières actives :
On retrouve les barrières cellulaires qui permettent la phagocytose des
éléments infectieux (macrophage), ainsi que les cellules à médiateurs qui
exocytent le contenu de leurs granules dans le milieu (histamine,
enzymes,…) et les cellules « natural killer » (NK).
- des barrières inflammatoires :
Caractérisées par une rougeur et un gonflement (œdème).
L’inflammation se déroule en plusieurs étapes :
1. la reconnaissance d’un pathogène par un macrophage au niveau des
protéines membranaires, induit une libération de cytokine.
3
Celle-ci a des propriétés particulières, notamment l’augmentation de la
perméabilité des capillaires, la vasodilatation ainsi que l’attraction des
monocytes (chimiotaxie).
2. la vasodilatation des capillaires provoque une rougeur et un
gonflement.
3. l’augmentation de la perméabilité permet une accumulation de liquide
et de cellules à l’endroit infecté ce qui provoque un œdème.
4. l’afflux de phagocytes vers les tissus permet la phagocytose des
pathogènes et la libération d’enzymes lytiques. S’ensuit une accumulation
de cellules mortes (pus).
L’immunité naturelle peut reconnaître des signaux de dangers (7) :
- les endotoxines
- la mannose des parois bactériennes
- l’ADN bactérien
- l’ADN et ARN viral
- les cytokines
- les dérivés réactifs de l’oxygène (radicaux libres)
- le matériel nécrotique (cellules mortes par nécrose)
NB : la nécrose est la mort subite et accidentelle de la cellule. Celle-ci
explose et libère ses composants dans le milieu comme des dérivés de
l’oxygène (peroxysomes) ou des enzymes hydrolytiques (lysosomes) 
inflammation.
L’apoptose est une mort programmée qui ne constitue pas de danger pour
l’organisme (corps apoptotiques).
L’immunité naturelle est non spécifique mais elle permet une
reconnaissance de structures microbiennes hautement conservées
(PAMPs). Celles-ci sont produites par les microorganismes et non pas par
les cellules hôtes (extracellulaire).
Elles sont essentielles à la survie du pathogène et donc conservées au
cours de l’évolution.
Ce sont des signatures moléculaires d’une classe de pathogène (ex :
peptidoglycanes, lipopolysaccharides,… pour toutes les bactéries).
Les PAMPs sont reconnus par des récepteurs : les PRRs.
Il existe plusieurs familles de récepteurs, dont les récepteurs TOLL.
Ceux-ci sont des protéines intra membranaires ancestrales.
Ils sont présents chez la drosophile et possèdent des homologues chez les
plantes.
Ils peuvent s’associer en dimère.
Mode d’action :
1. le pathogène se fixe au récepteur
2. modification du récepteur qui active des protéasomes qui dégradent
l’IKB.
La IKB est l’inhibitrice du complexe protéique NF-KB. Le trimère est au
repos.
4
3. Lorsque l’IKB est détruite, le complexe NF-KB est activé.
4. Le NF-KB migre vers le noyau est active un gène promoteur qui code
pour la cytokine.
5. inflammation.
Les NOD sont des récepteurs cytoplasmiques qui reconnaissent des
éléments étrangers qui sont entrés dans la cellule.
Pour résumer, les caractéristiques des récepteurs de la réponse
innée (5) sont :
- une spécificité « héritée » (réaction avec pathogène sans modifications)
>< distribution clonale.
- expression à la surface de toutes les cellules de même nature (même
récepteurs sur les cellules de même nature).
- induction d’une réponse immédiate (NF-KB).
- codés par un seul gène.
- reconnaissance d’une large gamme de pathogènes (pas de précision).
 L’immunité acquise ou adaptative.
Elle est capable de distinguer le soi et le non soi.
Elle reconnaît un danger spécifiquement (type de bactéries, type de
virus,…) et est dotée de mémoire.
Elle est autorégulée.
Les cellules qui constituent cette réponse adaptative peuvent agir sur des
éléments extracellulaires (toxines bactéries) et font dès lors partie de la
réponse humorale, ou sur des éléments intracellulaire (protéines
virales) et constitueront la réponse à médiation cellulaire.
Les cellules de la réponse humorale sont principalement des lymphocytes
B capables de produire des anti-corps après présentation d’un fragment
du pathogène par un macrophage (activation par l’immunité innée).
Les cellules de la réponse à médiation cellulaire sont des lymphocytes T
(de type auxiliaires ou cytolytiques).
Les lymphocytes Th sont particuliers car ils activent spécifiquement l’une
ou l’autre cellule du système immunitaire (macrophage, B, Tc) : ils sont
dits « chefs d’orchestre ».
Les caractéristiques des récepteurs sont très différentes de la réponse
innée :
- ils sont codés par de nombreux gène (réarrangements génétiques)
- ils font l’objet d’une distribution clonale : un même type de cellule
possède des récepteurs différents pour permettre une grand spécificité
dans la reconnaissance du pathogène. La reproduction de ces cellules se
fait de façon clonale.
Pour résumer, la réponse adaptative constitue une réponse sur mesure,
c’est-à-dire qu’elle peut reconnaître des cellules du NON SOI par des
récepteurs spécifiques et réalise une prise de conscience de cette
5
reconnaissance par transmission de signaux. Il y a donc une mise en jeu
de molécules ou de cellules chargées d’éliminer l’intrus.
Elle est aussi dotée de mémoire.
L’efficacité de la réponse adaptative dépend d’un système approprié de
reconnaissance et de présentation des structures étrangères ainsi que de
la possibilité d’interactions entre les cellules présentatrices et les cellules
du système immunitaire.
Les cellules qui interviennent sont détaillées au chapitre deux.
 Résumé du chapitre :
IMMUNITE INNEE
Réponse très rapide
Réponse stéréotypée
Efficacité limitée et constante
IMMUNITE ADAPTATIVE
Réponse lente
Réponse variée et adaptée au
pathogène
Efficacité croissante avec le temps
Mémoire
Chapitre 2 : cellules et organes du système immunitaire.
 Organes lymphoïdes
Ils sont le lieu de production et de maturation des cellules immunitaires
et peuvent être primaires ou secondaires.
Les organes lymphoïdes primaires sont la moelle osseuse et le thymus.
La moelle osseuse renferme des cellules souches capables de se
différencier en n’importe quelles cellules du sang et principalement des
lymphocytes B. Elle produit également des Lymphocytes T immatures qui
vont ensuite migrer vers le Thymus pour acquérir leurs récepteurs
spécifiques.
Les organes lymphoïdes secondaires sont les ganglions lymphatiques,
l’appendice, les vaisseaux lymphatiques, la rate, les amygdales,…
Ils sont responsables des interactions entre les lymphocytes matures
et les antigènes provenant des tissus périphériques (site de rencontre).
 Organe lymphatique primaire : le thymus.
C’est le lieu de maturation et de sélection des lymphocytes T.
Les cellules stromales (architecture : fibroblastes,…) exprimant un taux
importants de molécules CMH I ou II ont un rôle important.
Le thymus permet l’élimination par apoptose (95 à 99%) des cellules
incapables de reconnaître des cellules du SOI et ayant une trop grande
affinité pour les antigènes du SOI. Les cellules incapables de reconnaître
le CMH (car récepteur TCR inapproprié) sont donc apoptosées.
6
Le rôle du thymus a été étudié dans des modèles expérimentaux sur des
souris athymiques (NUDE) et thymectomisées.
Le syndrome de DIGEORGE est une pathologie qui présente un déficit
au niveau du thymus. Il en découle une absence de cellules T circulantes,
une absence d’immunité à médiation cellulaire ainsi qu’une sensibilité
accrue aux maladies infectieuses.
L’expérience de la dia 94 permet de comprendre l’importance des
lymphocytes T dans la réponse immunitaire, les RX détruisant les
lymphocytes. Il est important de noter que l’ensemble du système
immunitaire doit être reconstruit pour une réponse optimale.
 Hématopoïèse
Définition : formation et développement des cellules du sang à partir de
cellules souches hématopoïétiques (érythrocytes, leucocytes et
plaquettes).
Elle se réalise pendant l’embryogenèse dans le sac vitellin et ensuite dans
le foie fœtal et dans la rate pour finir dans la moelle osseuse.
Après la naissance elle se réalise dans la moelle osseuse.
C’est un phénomène continu avec une continuelle régénération des
cellules.
Elle donne lieu à deux voies : la lignée myéloïde et la lignée
lymphoïde.
La lignée myéloïde regroupe les macrophages - monocytes, les cellules
dendritiques, les mégacaryocytes (qui produisent les plaquettes), les
globules rouges et les PMN des globules blancs.
La lignée lymphoïde rassemble les lymphocytes et les cellules NK.
Une cellule souche empruntera une des voies en fonction des facteurs
trophiques de l’environnement.
Les cellules souches hématopoïétiques sont capables de s’auto renouveler
et sont pluripotentes (capables de se différencier en différent type
cellulaire) qui donnent les cellules du sang (érythrocytes, leucocytes et
plaquettes).
L’hématopoïèse est régulée par (3) :
-le taux et la nature des cytokines produites par les cellules stromales de
la moelle osseuse (cellules architectes) et par les macrophages ou les
lymphocytes T activés.
-l’expression des récepteurs aux cytokines sur les cellules souches et
progénitrices.
-l’élimination de certaines cellules par induction d’apoptose.
7
 Cellules du système immunitaire
Sont les globules rouges, les plaquettes, les cellules dendritiques et les
globules blancs.
Ceux-ci comprennent les neutrophiles, les lymphocytes, les monocytes,
les éosinophiles et les basophiles.
Ce sont les neutrophiles qui sont présents en plus grande quantité dans
les globules blancs (50-70%) alors que les lymphocytes ne représentent
que 20 à 40%.
 La lignée lymphoïde
 Les lymphocytes
Ils représentent 20-40% des leucocytes et 99% des cellules de la lymphe.
Ils sont regroupés en trois populations :
- les cellules B (qui créent des anti-corps)
- les cellules T : auxiliaires (Th) qui émettent des signaux d’alerte.
cytotoxiques (Tc) qui lysent les cellules.
- les cellules NK (nulles).
Le site de maturation des Lymphocytes B est la moelle osseuse (bourse de
Fabricius pour les oiseaux) et celui des lymphocytes T est le Thymus.
 Comment distinguer les sous populations des lymphocytes ?
Ils possèdent des protéines (corécepteurs) caractérisant une sous
population de cellules et qui sont désignées par le terme CDn (cluster of
designation).
Les lymphocytes Th possèdent des CD4 tandis que les lymphocytes Tc
possèdent des CD8. Ils possèdent tous les deux des CD3.
NB : le virus HIV s’attaque spécifiquement aux cellules T « helper ». Une
manière de suivre le cours de la maladie est de calculer le rapport entre la
quantité de CD4 et de CD8. A partir d’un seuil minimal de CD4 il y a
manifestations de symptômes.
 Les cellules NK.
Ce sont des cellules de l’immunité innée (pas de spécificité
immunologique et pas de mémoire).
Elles n’expriment pas les molécules membranaires ou les récepteurs des
cellules B ou T.
Elles représentent 5 à 10% des lymphocytes du sang périphérique. Elles
n’expriment pas de récepteurs se liant à l’antigène et n’ont pas besoin
d’être activées.
Elles ont un rôle important au stade précoce de l’infection.
Elles ont une activité cytotoxique importante (présence de granules riches
en perforines qui « perforent » la membrane et en granzymes).
8
Elles ont un rôle important dans la défense contre les cellules tumorales,
infectées par certains virus et les parasites.
Elles ne reconnaissent pas spécifiquement un élément étranger mais
peuvent remarquer l’absence de certaines structures (CMH I) ainsi
que des cellules du soi altérées.
Une cellule NK possèdent deux récepteurs dont l’un se lie avec le CMH
(complexe majeur d’histocompatibilité) ce qui crée deux signaux de signes
opposés qui s’annulent (cellule au repos). Si le CMH manque sur la cellule
cible, le signal ne sera pas annulé et donc la NK sera activée.
Le CMH est un moyen pour les virus d’échapper au contrôle des cellules
Tc.
 La lignée myéloïde :
 Les monocytes et les macrophages :
Leur rôle est de présenter des portions des éléments étrangers aux
lymphocytes (activation de l’immunité adaptative par l’immunité innée).
Dans le sang ce sont les monocytes et dans les tissus les macrophages.
Ils ne diffèrent que par leur phénotype : les macrophages sont des
monocytes qui ont migré du sang vers les tissus en acquérant une
capacité d’adhésion.
Ce sont des cellules mononuclées capables de phagocytose.
Lorsqu’elles rencontrent un élément étranger, elles commencent une
maturation. Celle-ci est caractérisée par
-une augmentation de la taille de la cellule, du nombre d’organites et de la
capacité à phagocyter.
- une production élevée d’enzymes hydrolytiques
- une sécrétion de facteurs solubles (cytokines, chémokines).
- une expression accrue de MHC de type II.
- une expression de récepteurs aux Ig et aux protéines du complément.
Elles possèdent une activité cytotoxique dépendante ou non de l’oxygène.
Si elles en sont dépendantes, cela peut mener au stress oxydant.
La présentation des éléments étrangers aux lymphocytes se fait via les
récepteurs MHC. Ils peuvent être de classe I ou II.
Les récepteurs MHC de classe I (1 polypeptide) sont spécifiques des
lymphocytes Tc qui vont tuer la cellule.
Les MHC de classe II (2 polypeptides) sont uniquement pour les
lymphocytes Th qui vont envoyer un signal à d’autres cellules (sans
nécessairement tuer le pathogène).
 Les cellules dendritiques.
Elles émettent de longs prolongements cytoplasmiques.
9
Elles présentent les protéines du MHC II ainsi que des protéines B7.Celles-ci interviennent lors de la présentation d’un pathogène à une
cellule T naïve.
 Les granulocytes ou polymorphonucléaires.
Ils représentent 60 à 70% des leucocytes sanguins.
Ils possèdent un noyau bi ou plurilobé et un cytoplasme remplis de
granules.
Ils ont une durée de vie courte
Ils regroupent les neutrophiles, les éosinophiles et les basophiles.
- les neutrophiles : se colorent avec des colorants acides ou basiques et
font partie des premières cellules libérées par la moelle osseuse en
réponse à des infections.
Ils représentent 50 à 70% des leucocytes.
Ils sont capables de phagocytose et de produire des éléments modifiés
de l’oxygène.
Ils possèdent deux types de granules d’enzymes différents : granules
primaires (peroxydase, lysozyme, enzymes hydrolytiques), granules
secondaires (collagènase, lysozyme).
- les éosinophiles : se colorent avec des colorants acide (éosine) et
représentent 1 à 3% des leucocytes.
Ils sont capables de phagocytose et de migrer du sang vers les tissus.
Ils contiennent des granules qui permettent la défense anti-parasitaire.
- les basophiles : se colorent avec des colorants basiques (bleu de
méthylène) et représentent 1% des leucocytes.
Ils sont incapables de phagocytose mais contiennent des granules dont le
contenu est exocyté.
Ils ont un rôle important dans la réponse allergique : ils possèdent des
récepteurs capables de reconnaître des IgE (anti-corps) qui interagit avec
les éléments allergènes ce qui provoque une libération d’histamine.
 Les systèmes de reconnaissance.
L’antigène peut être reconnu sous forme native ou dénaturée.
Cette reconnaissance est assurée au niveau des lymphocytes B par des
IgS (S= surface) et des lymphocytes T par des récepteurs de cellules T
(TCR).
Chapitre 3 : récepteurs des lymphocytes B, les immunoglobulines.
 Découverte.
Dans les protéines du sérum, séparées par électrophorèse, on constata la
présence d’un pic de globuline (protéines globulaires) γ lors de l’injection
d’un élément étranger.
10
Lorsque l’on mélangeait le sérum à une molécule étrangère et qu’on le
soumettait à une centrifugation, il y avait apparition d’un précipité
constitué des globulines γ et de la molécule étrangère.
Lorsque l’on récoltait le surnageant, la quantité de ces globulines avait
fortement baissée.
Ces deux expériences ont permis de remarquer le rôle important des
globulines γ dans la réponse immunitaire.
On le sait maintenant, ces globulines sont en fait des Immunoglobulines,
c’est-à-dire des anti-corps.
D’autres expériences, qui impliquaient des enzymes, ont permis d’élaborer
une ébauche de structure de ces Ig et de constater la présence de ponts
disulfures.
 Structure générale des Ig.
Les Ig existent soit sous forme membranaire (mIg) et constituent les
récepteurs des lymphocytes B, soit sous forme soluble/ secrétée (sIg)
ce qui correspond aux anti-corps.
La forme soluble présente la même structure que la forme membranaire
mais sa région carboxy-terminale est tronquée. Il lui manque des acides
aminés qui permettent l’ancrage de la protéine à la membrane.
En général,…
Les Ig présentent un axe de symétrie et sont composés de deux chaînes
de polypeptides lourdes et de deux chaînes légères.
Celles-ci sont reliées par des ponts disulfures.
Elles présentent différents domaines et régions.
Il y a deux régions : une constante qui détermine les propriétés
biologiques et une variable (amino-terminale) qui interagit avec
l’antigène. Au sein de cette région variable, il existe des régions
hypervariables qui déterminent la complémentarité avec l’antigène (CDR).
La région charnière, au centre, permet des variations d’angles lors de
l’interaction avec un élément étranger.
11
 Séquençage des acides aminés : classe d’Ig.
Les deux chaînes légères et les deux chaînes lourdes sont identiques
entre-elles, néanmoins, elles peuvent être de type différent.
- les chaînes légères peuvent être κ ou λ.
- les chaînes lourdes sont soit α, μ, γ, δ, ou ε.
Ces cinq isotypes déterminent la classe de l’Ig : IgA, IgM, IgG, IgD, IgE.
NB : il existe aussi des sous-classes d’Ig. Les IgA ont 2 sous-classes et les
IgG ont 4 sous-classes.
Chaque classe possède une activité biologique et des propriétés
fonctionnelles propre.
Les IgG sont prises comme modèle de base car elles sont les plus
abondantes dans le sérum. Les autres classes d’Ig peuvent varier soit par
le nombre de domaines, soit par la présence ou non de régions charnières
soit par leur niveau de glycolysation.
 Les IgM.
Elles possèdent des chaînes lourdes μ.
Sous forme membranaire, elles sont monomériques tandis que sous
forme secrétées, elles sont pentamériques.
En pentamères, elles possèdent donc dix sites de fixation ce qui lui permet
une bonne adhésion à l’antigène.
Elles représentent la première classe d’Ig secrétées et c’est la première
ligne de défense de l’immunité adaptative.
Elles sont trop grosses pour passer la barrière placentaire.
NB : les polymères sont attachés entre eux par une chaîne J, de jonction.
 Les IgG.
Elles possèdent des chaînes lourdes γ et présentent quatre sous-classes.
Ce sont les plus abondantes : 80% des Ig humaines.
Elles peuvent être intra ou extravasculaires car elles ne se présentent que
sous forme monomérique. Elles peuvent donc passer facilement à
travers l’endothélium.
Elles sont secrétées après les IgM.
 Les IgA.
Elles possèdent des chaînes lourdes α.
Dans le sérum elles sont sous forme monomérique et sous forme de
dimère dans les secrétions (+ pièce sécrétoire).
Elles peuvent passer à travers les épithéliums sécrétoires et se retrouvent
donc dans toutes les secrétions (larmes, salive, mucus,…).
La transcitose des IgA à travers les épithéliums est représentée à la dia
114.
 Les IgE.
Elles possèdent des chaînes lourdes ε.
12
Ce sont les moins abondantes mais jouent un rôle important dans la lutte
contre les parasites et dans les phénomènes allergiques.

Elles
Elles
avec
Les IgD.
possèdent des chaînes lourdes δ.
sont essentiellement membranaires et lorsqu’elles sont exprimées
les IgM, elles déterminent l’état de différentiation de la cellule B.
 Déterminants.
-isotypiques : correspondent aux différents classes d’Ig (et donc de la
chaîne lourde).
- allotypiques : correspondent à la même classe d’Ig mais exprimée chez
des individus de race différente.
- Idiotypiques : correspondent à la même classe d’Ig mais faisant face à
un antigène différent (chaîne variable).
 Corécepteurs.
Les Ig possèdent un domaine transmembranaire et intra cytoplasmique.
Ce dernier est court et ne transmet pas le signal jusqu’au noyau.
C’est pour cela qu’il y a des co-récepteurs dont l’extrémité carboxyterminale est plus longue et qui émettent un signal qui arrive au noyau.
Chapitre 4 : interactions antigène anticorps.
Complexe antigène -anticorps = complexe immun.
 Définitions :
- ANTIGENE : molécule qui est reconnue par les récepteurs des cellules T
ou B, ou par des anticorps.
NB : les antigènes n’entraînent pas obligatoirement la réponse
immunitaire.
- IMMUNOGENE : les antigènes qui peuvent induire la réponse
immunitaire (la production d’anticorps).
- ANTIGENICITE : capacité d’une molécule à interagir spécifiquement
avec des anticorps ou des récepteurs des cellules de la réponse immune.
- IMMUNOGENICITE : capacité d’une molécule à induire une réponse
immunitaire humorale et/ou à médiation cellulaire.
 Stéréo complémentarité (3) :
Complémentarité des deux surfaces qui nécessite :
- un espace restreint
- un grand nombre d’interactions faibles (ponts hydrogène, ioniques,
interactions de Van Der Waals, hydrophobes,…)
- une grande surface d’interaction.
13
 Paramètres déterminant l’immunogénicité (9).
- nature des antigènes (protéines, polysaccharides, acides nucléiques,
lipides,…)
- caractère étranger de la molécule (différent du SOI)
- taille moléculaire
- composition et hétérogénéité chimique
- génotype de l’animal receveur
- voies d’administration de l’antigène (intraveineuse, intradermique, souscutanée, intramusculaire, intra péritonéale,…)
- quantités administrées (doses trop faibles ou trop élevées : induction
d’un état de non-réponse (tolérance))
- nombre d’immunisation ( mémoire)
- ajout de l’adjuvant (vaccin).
 ajout de l’adjuvant
Substance qui, injectée en présence d’un antigène, augmente
l’immunogénicité de celui-ci.
Elle permet (5) :
- la prolongation de la présence de l’antigène
- l’augmentation des signaux de costimulation
- l’induction de la formation de granulomes
- la stimulation de la réponse inflammatoire locale (attraction des
phagocytes et des lymphocytes)
- l’activation non spécifique de la prolifération de lymphocytes.
 définitions
-EPITOPE : région immunologiquement active d’un immunogène
(quelques acides aminés) qui se lie aux récepteurs membranaires
spécifiques de la surface des lymphocytes ou aux anticorps sécrétés.
NB : pour les lymphocytes, cette région s’appelle le PARATOPE.
- DETERMINANT ANTIGENIQUE : portion d’une molécule antigénique
qui se lie à un anticorps, un récepteur membranaire de cellules T ou de
cellules B, dans le cadre de la stimulation du système immunitaire.
 propriétés des épitopes des cellules B.
Ils sont généralement constitués par les régions hydrophiles d’une
protéine native (le centre étant hydrophobe et moins accessible).
Ils peuvent être :
- linéaires et contenir des acides aminés séquentiels
- conformationnels et contenir des acides aminés non séquentiels. Cela
veut dire que l’épitope est constitué de séquences éloignées dans la
structure primaire mais rapprochées dans la structure tertiaire de la
protéine. La dénaturation est donc importante dans la reconnaissance de
l’immunogène.
Les protéines complexes contiennent de nombreux épitopes de cellules B
qui se recouvrent, certains d’entre eux étant immunodominants.
14
 Affinité et avidité.
-AFFINITE : force d’interaction entre un antigène et un anticorps, en ne
tenant compte que d’un seul site d’interaction.
-AVIDITE : somme totale des forces de liaison entre un anticorps et un
antigène qui se lient l’un à l’autre par plusieurs sites.
Ex : l’IgM pentamérique a une avidité plus forte que dix fois son affinité.
 Spécificité et réaction croisée.
- deux antigènes différents possèdent un épitope identique
- des anticorps spécifiques d’un épitope se fixent également à un épitope
non apparenté possédant des propriétés chimiques semblables.
Exemple : un épitope y peut etre présent sur deux antigènes (AgA et
AgB) : les anticorps obtenus par immunisation avec l’AgA réagiront aussi
avec l’AgB.
La réaction vis-à-vis de l’AgA est spécifique tandis que la réaction avec
l’AgB qui ne partage qu’un épitope avec l’AgA est croisée.
Chapitre 5 : organisation et expression des gènes des immunoglobulines.
Il existe plus de 1010 anticorps différents qui permettent de répondre à
un très grand nombre d’antigènes potentiels.
Ces anticorps présentent :
- une région variable à l’extrémité amino-terminale qui permet une
grande diversité de la spécificité.
- une région constante à l’extrémité carboxy-terminale et donc plusieurs
isotypes ont la même spécificité antigénique.
Des mécanismes génétiques particuliers doivent entrer en jeu pour
expliquer ces caractéristiques.
Si les anticorps étaient codés par un gène particulier, cela signifierait que
15% du génome se consacrerait exclusivement à la synthèse des Ig.
Il faut donc qu’il y ait un mécanisme génétique permettant de synthétiser
les Ig différentes à partir d’un nombre restreint de gènes.
 Génome et maturation
Les chaînes lourdes et légères sont codées par des familles
multigéniques soit séparées sur les chromosomes, soit sur des
chromosomes différents.
L’ADN des chaînes lourdes et légères est constitué d’une répétition de
gènes C (constant), V (variable) et J (Jonction) + des séquences signales
L.
C’est dans la moelle osseuse que se réalise la maturation des anticorps et
donc du génome de ceux-ci.
Cette maturation (différentiation) se réalise en plusieurs étapes :
Au niveau du domaine variable :
15
- réarrangements V-J dans l’ADN des chaînes légères.
- réarrangements V-D-J dans l’ADN des chaînes lourdes.
Apres chaque réarrangement, seulement un gène codant de chaque
type sera conservé pour la chaîne lourde et constante. Cette perte de
l’information génétique est irréversible.
 Maturation des chaînes légères.
L’ADN germinal (qui contient toute l’information génétique et constitue les
cellules souches) subit une recombinaison somatique et UN gène
codant pour la partie variable ainsi qu’UN gène codant pour la partie
constante de la chaîne légère est conservé.
Cette recombinaison se fait grâce à des séquences signal de
recombinaison (RSS). Celles-ci sont catalysées par des enzymes (les
recombinases V (D) J.
L’ADN réarrangé va être transcrit en ARN transcrit primaire qui par
épissage donnera l’ARN messager.
Celui-ci va être traduit en protéines qui constitueront la chaîne légère : il
reste donc le gène Vl et le gène Cl (J et L sont éliminés).
Une séquence signal (L) va déterminer la destination de la protéine.
NB : la sélection des gènes V et C se fait au hasard !!  Diversité.
 Maturation des chaînes lourdes.
L’ ADN germinal subit une recombinaison somatique et il y a
rapprochement des gènes D-J et conservation d’un seul type de C. Une
deuxième recombinaison va rapprocher les gènes V-D-J.
L’ADN ainsi réarrangé va être transcrit pour donner l’ARN transcrit
primaire qui par épissage donnera l’ARN messager qui peut être traduit en
protéines.
!! Ce sont toujours des C μ qui sont exprimés en premiers ( IgM)
directement avant les Cδ.
Un seul lymphocyte pourra donc produire qu'un seul type de domaine
variable : toutes les immunoglobulines produites par ce lymphocyte B
reconnaîtront le même antigène. Et à l'inverse, compte tenu du caractère
aléatoire de cette recombinaison de segment génique, deux
lymphocytes B n'auront probablement pas effectué exactement le même
réarrangement chromosomique. Ils reconnaîtront donc un antigène
différent.
 Mécanismes génétiques expliquant la diversité des régions variables.
 Diversité jonctionnelle.
L’imprécision lors de la jonction entre les gènes VD et J donne lieu soit à
une diversité jonctionnelle soit à des réarrangements qui peuvent être
productifs ou non (introduction d’un codon stop au milieu de la séquence
recombinée). Nous sommes à ce niveau à l’échelle des codons et acides
aminés.
16
 Diversité combinatoire.
Sans tenir compte de la diversité jonctionnelle, la diversité des segments
V D et J permet de faire plusieurs combinaisons possibles. Ceci augmente
fortement la diversité des récepteurs.
Nous sommes à ce niveau à l’échelle des gènes J D, V et C qui sont
« choisis » au hasard sur l’ADN.
 Monospécificité.
Un lymphocyte exprime un seul type de récepteur qui va interagir avec un
type d’antigène (ceci permet la capacité de mémoire).
 Organes hématopoïétiques secondaires.
Introduction de mutations ponctuelles non réparées dans les gènes
réarrangés : hypermutations somatiques qui donnent les régions
hypervariables (CDR1, CDR2, CDR3). Celle-ci se trouve plus à l’extérieur
de l’Ig (amino-terminale).
Les hypermutations ne changent donc pas la spécificité du récepteur mais
augmentent la qualité de l’interaction entre l’antigène et l’anticorps
(augmentent l’affinité).
Elles interviennent après le réarrangement génétique dans les cellules B
mature et se produisent au hasard.
CELLULE
Ig EXPRIME
MOELLE
1. cellule lymphoïde
aucune (ADN germinal, totalité de l’information)
OSSEUSE
2. cellule PRO-B
aucune
réarrangement des chaînes lourdes
3. cellule PRE-B
chaine lourde m + polypeptides qui la stabilisent
réarrangement des chaînes légères
4. cellule B immature
IgM
changement dans le processus de l’ADN
5. cellule B mature
IgM + IgD (même domaine variable)
1. cellule B mature
ORGANES
stimulation par un antigène
LYMPHOÎDES
2 cellule B activée : - cellule du plasma
SECONDAIRES
- cellule B mémoire
Ig sécrétées de différents isotypes
Ig membranaires de différents isotypes
 Réarrangement des chaînes lourdes.
Il existe des séquences appelées « switch » qui permettent de
réarranger certaines régions constantes. Par rapprochement, elles forment
des boucles qui sont ensuite excisées. Au final, il ne restera que le gène
d’une chaîne lourde spécifique.
C’est le réarrangement des chaînes lourdes qui détermine si une
molécule sera secrétée ou incorporée dans la membrane ainsi que
17
le type d’Ig (commutation de classe). Cette dernière, aura une région
intra cellulaire qui sera très courte, c’est pourquoi il faut l’associer à une
autre molécule.
Chapitre 6 : les antigènes du complexe majeur d’histocompatibilité.
Groupe de gènes étroitement liés dont les produits jouent un rôle dans la
présentation des antigènes et dans la discrimination entre le soi et le
non-soi.
Contrairement aux Ig (forme native), les CMH présentent l’élément
étranger sous forme apprêtée.
Si le pathogène est extracellulaire, il sera présenté aux lymphocytes Th
par un CMH II.
Si il est intracellulaire, il sera présenté aux lymphocytes Tc par un CMH
I.
 CMH I.
Correspond à une région chromosomique appelée HLA-A, -B, -C.
Il est constitué d’un polypeptide transmembranaire et d’une sous-unité
(microglobuline) qui est liée au polypeptide de façon covalente. Celle-ci
sert à stabiliser le CMHI.
Ils sont exprimés à des taux variables dans la plupart des cellules
somatiques sauf sur les neurones, le sperme et les globules
rouges.
Les allèles mâles et femelles sont exprimés de façon codominante pour
tous les loci A, B, C. il peut donc y avoir 6 molécules de CMH I différentes
sur une même cellule.
 CMH II.
Correspond à des régions chromosomiques appelées HLA-DP, -DQ, -DR.
Il est constitué de deux polypeptides transmembranaires.
Il est exprimé sur les cellules présentatrices d’Ag comme les
macrophages, les cellules dendritiques et les lymphocytes B.
Il est induit dans certains types cellulaires dans certaines conditions ou
après stimulation par des cytokines.
Les deux polypeptides sont codés par des loci différents et de façon
codominante, il peut donc y avoir 12 molécules différentes sur une cellule.
 Organisation des gènes du complexe majeur d’histocompatibilité.
Comme dit plus haut, les gènes du CMH sont situés sur un chromosome
(le chromosome 6 chez l’homme) dans une région spécifique appelée HLA
qui correspond à peu près à 100 gènes.
Lorsque l’on veut savoir si un donneur est compatible avec le receveur, on
fait un « dipage HLA ».
Le CMH II, chez l’homme, est de trois types : HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR
(chez la souris, il y en a deux types) et est codé par deux gènes
différents.
Le CMH I est de trois types aussi : A B C et est codé par un seul gène.
18
Ces gènes sont dits classiques, mais il existe d’autres types de gènes HLA
(E F G ou DM DN DO) dits non classiques.
En plus de ces régions HLA, il y a des gènes qui interviennent pour
l’insertion du CMH à la membrane cytoplasmique.
Il existe un CMH III qui intervient indirectement dans la réponse
immunitaire.
Les CMH sont des haplotypes : ils sont constitués par plusieurs allèles
(codominance).
 Liaison des peptides par les molécules du CMH.
Il y a de nombreux allèles différents qui codent pour des molécules de
classe I et II (qui présentent des éléments étrangers différents).
À la surface des cellules, il y a un maximum de 6 molécules de classe I et
de 12 molécules de classe II différentes.
Une cellule peut donc présenter plusieurs éléments étrangers à sa
surface.
 Quels sont les morceaux d’une molécule qui sont pris en charge par
le CMH ?
EXPERIENCE.
On fait l’expérience d’abord avec des cellules portant un CMH de type I
H-2Dd puis avec H-2Kk.
Pour chacune d’elles, on récupère les éléments étrangers fixés dans les
sillons du CMH.
On aligne les séquences des peptides étrangers et on constate que ces
séquences sont différentes mais que certaines régions sont conservées.
Ces régions conservées sont différentes des régions du CMH de l’autre
type.
La région qui s’attache au sillon est donc la région conservée (région
d’ancrage) qui se lie par ponts hydrogène. La région variante est
appelée « zone flottante ».
Pour le CMH de type II, il n’existe pas de résidus d’ancrage.
Un motif interne du peptide étranger est conservé et la capacité de liaison
est déterminée par les 13 a.a. centraux. La répartition des liaisons
hydrogènes est donc homogène entre le peptide et le CMH II.
 CMH et réponse immunitaire.
La capacité de développer une réponse immune dépend de l’haplotype du
CMH.
- sélection du déterminant : les diverses molécules du CMHII diffèrent
dans leur capacité à se lier à l’antigène apprêté.
19
- trou dans le répertoire : élimination des cellules T portant des récepteurs
qui reconnaissent des Ag étrangers ressemblant fortement à des Ag du
soi.
Chapitre 7 : apprêtement et présentation de l’antigène.
 Expérience 1 : restriction au CMH du soi.
Lorsqu’on inocule un virus dans une souris d’un certain type de CMHI et
que l’on récupère la rate de celle-ci (organe hématopoïétique secondaire)
pour en faire une suspension cellulaire, on constate 3 choses :
- les cellules du même CMH que la souris non infectées ne sont pas lysées.
- les cellules du même CMH que la souris qui sont infectées sont lysées.
- Les cellules d’un CMH d’une souris différente qui sont infectées ne sont
pas lysées.
On peut en conclure qu’il existe donc une double reconnaissance : les
cellules Tc reconnaissent un élément du non soi (virus) présenté par une
cellule du soi (ex : macrophage). Les cellules Tc et les cellules
présentatrices doivent donc avoir le même HLA !
Si il n’y a pas reconnaissance du soi, il n’y a pas reconnaissance du non
soi.
 Expérience 2 : apprêtement du peptide étranger pour le CMHII.
Cette expérience démontre que les peptides qui doivent s’ancrer dans le
CMH d’un macrophage, doivent être « pré-machés ».
Si l’on fixe le macrophage et que sa capacité de phagocytose est altérée, il
n’y a pas d’activation des cellules Th.
Par contre, lorsque l’on fixe le macrophage mais qu’on lui donne des petits
peptides, l’activation se déclanche.
 Origine de l’antigène.
Si il est endogène, il sera présenté par le CMHI aux cellules Tc (CD8+).
Si il est exogène, il sera présenté par le CMHII aux cellules Th (CD4+).
 Les deux voies de présentation.
 CMHI.
1. la protéine étrangère est dans la cellule (endogène) et est dégradée
par le protéasome en petits peptides. La protéine peut entrer dans le
protéasome grâce à une étiquette : l’ubiquitine.
2. les peptides sont acheminés vers le réticulum endoplasmique par
une protéine incorporée dans sa membrane : TAP. Elle est codée par
un gène HLA non classique.
3. dans le réticulum sont synthétisés les récepteurs CMHI comme
toutes protéines membranaires. Le peptide arrivé dans le réticulum va
donc se fixer au récepteur.
4. le couple antigène- CMH migre vers le golgi par vésiculation du
réticulum.
20
5. le complexe est ensuite dirigé vers la membrane.
 CMHII.
1. l’antigène est endocyté par la cellule présentatrice et est dégradé en
petit peptide dans le lyzosome.
2. pendant ce temps, le récepteur est synthétisé dans le RE. Il faut
cependant que le récepteur du type I ne se fixe pas au peptide
étranger endogène (pour le type I) et donc le CMHII est bloqué par une
chaine invariante.
3. le CMHII migre vers le golgi puis vers le lysosome qui contient les
peptides étrangers.
4. dans le golgi, il ne reste qu’une région de la chaîne invariante qui
reste fixée au CMHII qui s’appelle CLIP.
5. l’entrée du CMHII dans le lysosome, va détruire le CLIP (PH acide) et
le couple peptide récepteur se forme.
Chapitre 8 : les récepteurs des lymphocytes T, les TCR.
 Caractéristiques.
- toujours membranaires
- reconnaissance de l’antigène que grâce au CMH.
- reconnaissance du CMH et de l’antigène.
- hétérodimères membranaires
- organisation génomique et mécanismes générant la diversité similaire
aux Ig (sauf hypermutations somatiques).
Ils sont constitués d’une région extracellulaire, transmembranaire et
intracellulaire très petite qui nécessite la présence de co-récepteurs.
Les deux monomères du récepteur sont codés par des gènes différents.
La constante d’affinité du TCR avec l’antigène est très faible et d’autres
molécules sont nécessaires pour augmenter l’efficacité de l’interaction :
- les CD4 et CD8 = corécepteurs. Ils ont une région intracytoplasmique
plus grande qui permet d’envoyé le signal au noyau.
Il augmente l’affinité du complexe TCR-CMH-Ag.
Les CD4 sont fixés sur le CMHII et le CD8 au CMHI.
- les molécules membranaires accessoires des lymphocytes T qui
augmente la durée de rapprochement entre l’APC et la cellule T.
Chapitre 9 : développement, activation et différenciation des cellules B.
 Maturation des cellules B.
La maturation des cellules B a lieue dans la moelle osseuse. Elle
correspond au développement des cellules B matures et
immunocompétentes.
Dans les organes lymphatiques secondaires, les cellules B dites naïves
sont activées par la rencontre avec un antigène. S’ensuit une prolifération
21
de cellules qui se différencient soit en plasmocytes (productrices
d’anticorps) soit en cellules B à mémoire.
Si la rencontre ne se produit pas, les cellules mourront par apoptose.
Avant la naissance, la maturation a lieue dans le sac vitellin puis le foie
fœtal et enfin dans la moelle fœtale. Dès la naissance, elle se produit dans
la moelle osseuse.
La maturation nécessite un microenvironnement adéquat créé par les
cellules stromales (fibroblastes, épithéliales,…) avec lesquelles il y a des
interactions directes avec les cellules B.
La production de cytokine est aussi nécessaire.
 Sélection des cellules B auto réactives.
90% des cellules B meurent avant de quitter la moelle osseuse car il y a
une sélection clonale et une élimination des cellules B immatures auto
réactives (IgM dirigés contre les antigènes du SOI : maladies autoimmunes).
 Activation et prolifération des cellules B.
Elles se réalisent, ainsi que la différentiation, en présence des antigènes et
dans les organes lymphoïdes périphériques.
Lorsque les cellules B rencontrent un antigène, elles sont activées et un
changement de morphologie a lieu (augmentation du cytoplasme). A ce
moment les lymphocytes B sont appelés Lymphoblastes.
Ils se divisent ensuite par prolifération clonale (production d’Ig
identiques) et représentent soit des plasmocytes qui sécrètent des anticorps monoclonaux, soit des cellules mémoire.
Il existe deux voies d’activation des cellules B :
- par des antigènes thymo - indépendants (TI)
- par des antigènes thymo – dépendants (TD)
Cela correspond à la collaboration ou non des lymphocytes Th.
 Propriétés des antigènes thymo-indépendants.
La réponse immunitaire sera de « mauvaise qualité » car il n’y a pas de
cellules mémoires, pas de « switch isotypique » (il n’y a donc que des
IgM qui sont faiblement représentés dans certain tissu) et pas
d’augmentation de la qualité de la réponse.
Type I : composants des parois des bactéries.
- à faible concentration : reconnaissance spécifique
- à forte concentration : reconnaissance non spécifique !!
Type II : molécules répétitives.
 Réponse thymo-dépendante.
L’expérience de la dia 229 montre clairement que l’interaction entre cellule
B et cellule T est primordiale pour une réponse immunitaire soit effective.
22
Le switch isotypique des cellules B est induite par la nature des cytokines
produites par les Th et donc elles déterminent aussi le type d’anticorps.
 Les haptènes et l’effet porteur.
Les cellules Th et B doivent reconnaître les déterminants antigéniques
d’une même molécule pour que l’activation des cellules B s’effectue.
HAPTENE : petite molécule qui est capable d’interagir avec un récepteur
mais que ne produit pas de réponse immunitaire (elle peut constituer un
épitope).
MOLECULE PORTEUSE : grosse molécule, qui porte l’haptène et qui peut
conduire à une réponse immunitaire.
L’antigène peut être pris en charge soit par une cellule présentatrice
d’antigène, soit directement par une cellule B.
Dans le premier cas, l’APC phagocyte l’antigène et présente une petite
partie de celui-ci à un lymphocyte Th via un récepteur CMH II. Celui-ci est
alors activé et prolifère de façon clonale. Il va activer la cellule B par
émission de cytokines qui vont déterminer le type d’anticorps sécrétés.
Dans le deuxième cas, la cellule B reconnaît une partie de l’antigène (soit
l’haptène soit la molécule porteuse) et présente celle-ci à une cellule Th.
Celle-ci est activée et libère de la cytokine qui active la cellule B qui
produira des anticorps contre la partie reconnue.
La nature des cytokines influence donc la production d’anticorps.
 Activation et prolifération des cellules T.
Peuvent être activés par des cellules dendritiques, des macrophages ou
des cellules B.
 Réponse primaire et secondaire.
Primaire : IgM
Secondaire : IgG
 Switch isotypique.
Permet de varier les caractères biologiques et la région d’activité des Ig.
La région variable ne change pas (spécificité), c’est la région constante qui
détermine les activités biologiques des anticorps.
Ces commutations de classe sont influencées par la production d’un type
de cytokine.
Dans les caractères biologiques il y a :
- la neutralisation : l’anticorps recouvre l’Ag et empèche la fixation de
celui-ci.
- l’opsonisation : les anticorps recouvrent l’Ag et favorise sa phagocytose.
- l’activation du complément : opsonisation et lyse.
- la sensibilisation des mastocytes : dégranulation des mastocytes
(allergies).
23
Dans les régions d’activités :
- les sécrétions (IgA)
- le placenta
- le sang
- les tissus
 Maturation de l’affinité.
Elle se produit dans les centres germinatifs et résulte des hypermutations
somatiques et de la sélection des clones de cellules B de haute affinité
(sinon apoptose).
Chapitre 10 : le système du complément.
Découvert par Jules Bordet en tant que composant thermolabile (dont
l’efficacité diminue avec une augmentation de la température) du sérum
normal qui potentialise le pouvoir anti-microbien des anticorps.
Il est constitué d’un ensemble de protéines agissant en cascade, chacune
étant une enzyme dont l’action catalytique s’exerce sur la suivante.
Il permet :
- la lyse des cellules
- l’opsonisation
- activation de la réponse inflammatoire
- de participer à l’élimination de complexes immuns
 Les deux voies du complément.
Il s’agit de la voie classique où l’interaction entre antigène et anticorps
est nécessaire (réponse adaptative) et la voie alterne qui est innée.
Ces deux voies conduisent à l’activation du complément et donc aux
phénomènes cités plus haut.
 La voie classique.
Les protéines de la voie classique sont synthétisées majoritairement dans
le foie et sous forme de pro-enzymes (forme inactives dans le sérum) et il
faut donc que leur site enzymatique soit libéré par clivage ou associé à
une autre protéine.
Elles sont numérotées dans l’ordre de leur découverte.
Elles sont activées en cascade par protéolyse générant deux sous-unités
actives :
- petite (a) : soluble, rôle dans la réponse inflammatoire.
- grande (b) : action enzymatique locale et intégrée à la membrane par
liaison covalente.
 Cascade protéique.
1. C1q
Les protéines du complément (C1q) s’accolent au complexe antigèneanticorps sur les anticorps et plus particulièrement la fraction cristallisable
(FC) des Ig (M ou G). Cela est possible grâce aux variations angulaires
24
des régions charnières qui libèrent les régions d’interaction des Ig. Ce
changement de conformation est du à la formation du complexe immun
Le complexe C1q est formé de trois molécules :
- C1q qui se fixe sur l’Ig. Il est formé d’une région globulaire (qui se fixe à
l’anticorps) et linéaire.
-C1r et C1s qui sont des sérines protéases (protéines qui ont des activités
enzymatiques).
Celles-ci peuvent se fixé sur C1q lorsque celui-ci a changé de
conformation suite à sa fixation sur le complexe immun.
Les IgM possèdent trois sites de fixation au CIq tandis que les IgG en
possèdent 1.
2. C4.
C1s clive C4 en C4a et C4b.
A : libérée dans le sérum, activité inflammatoire.
B : fixé sur la membrane au voisinage direct du complexe formé pour ne
pas détruire les cellules voisines.
3. C2.
Clivée par C4b en C2a qui reste fixé au C4b et C2b qui est libéré.
Le complexe c4b2a est une c3 convertase (qui va cliver c3).
4. c3
Clivée par c4b2a. C’est la partie 3b qui reste accolée au complexe et 3a
qui est libérée.
La convertase c4b2a peut clivé beaucoup de c3 et donc la surface de la
cellule peut être recouvert de c3a (opsonisation).
5. c5.
Le complexe c4b2a3b est une c5 convertase.
 Voie lytique.
C5b est une convertase de plusieurs protéines (c6, c7, c8) qui forme un
complexe qui attire c9. Celles-ci polymérisent et forme un complexe
d’attaque membranaire (CAM) qui peut perforer la membrane et ainsi
briser l’équilibre osmotique de la cellule.
 Voie alterne.
Est indépendante du complexe immun et un facteur soluble de l’immunité
innée.
Elle conduit généralement à un CAM et à la lyse de la cellule.
 C3.
Présence physiologique en petite quantité dans le plasma mais fixation sur
toutes les cellules (y compris celles de l’hôte).
25
Les cellules de l’hôte sont protégées grâce à l’inactivation de ces c3b par
les grandes quantités d’acide sialique présentes sur les cellules de l’hôte.
Plusieurs c3 conduisent à la formation d’une c5 convertase (c3Bb3b).
Comme pour la voie classique, la c5 va conduire à la formation du CAM.
C3a et c5a sont des puissants inducteurs de l’inflammation. Se sont des
anaphylatoxines.
C5a est un puissant activateur des cellules myéloïdes :
- il augmente la mobilité et le chimiotractisme des neutrophiles
- il provoque la dégranulation
- il augmente l’adhérence des neutrophiles
C3a est beaucoup moins actif que c5a et provoque une agrégation des
neutrophiles.
 Élimination des complexes immuns.
1. les complexes immuns activent le complément.
2. des molécules de c3b se lient de manière covalente au complexe.
3. les c3b se lient aux récepteurs des érythrocytes. Celles-ci migrent vers
le foie ou la rate.
4. les cellules phagocytaires du foie ou de la rate éliminent les complexes
immuns.
Chapitre 11 : réponses à médiation cellulaire.
Rappelons qu’il existe deux types de réponses adaptatives :
- la réponse humorale qui active des anticorps produits par les cellules B.
Elle est thymo indépendante.
- la réponse à médiation cellulaire qui fait intervenir les cellules T.
Les cellules T sont soit auxiliaires soit cytotoxiques.
Les premières interagissent avec un CMH de type II et intervient pour des
pathogènes extracellulaires.
Les secondes interagissent avec un CMH de type I et intervient pour des
pathogènes intracellulaires.
Toutes deux possèdent des récepteurs TCR.
 Réponses effectrices à médiation cellulaire.
Permettent la détection et l’élimination des cellules hébergeant des
pathogènes intracellulaires et celles exprimant des antigènes non
spécifiques des cellules normales.
NB : syndrome de DIGEORGE (athymique)
- capable de faire face aux infections par des bactéries extracellulaires
mais incapable d’éliminer efficacement des pathogènes intracellulaires
(détruire les cellules  cellules Tc).
Les réponses spécifiques font intervenir des cellules Tc (CD8+) qui lysent
les cellules et des cellules Th (CD4+) qui activent les autres cellules
effectrices.
26
Les réponses non spécifiques font intervenir les NK et les cellules de la
lignée myéloïde.
 Les cellules T cytotoxiques.
Agissent en deux phases :
- activation et différenciation des cellules Tc naïves.
- reconnaissance des cellules cibles par les cellules Tc effectrices
Qui permet la destruction spécifique des cellules cibles.
 Activation des Tc.
NAIVES :
Une cellule naïve n’a pas de récepteur à IL-2, ni de possibilité de
prolifération et de toxicité.
Pour qu’elle acquiert ces propriétés, elle doit être activée.
Cette activation ce fait grâce à des APC professionnelles : les cellules
dendritiques qui possèdent des protéines co-stimulatrices (B-7).
La cellule Tc recevra 2 signaux :
- celui émis par la reconnaissance du CMH I et du TCR.
- celui émis par la protéine co-stimulatrice.
Suite à ces signaux, elle va présenter à sa surface un récepteur IL-2.
Les IL-2 ne seront pas produites par la cellule elle-même mais par une
cellule Th qui sera activée également par la cellule dendritique.
Les IL-2 en se fixant au récepteur, permettent la prolifération de la cellule
Tc.
MATURES :
La différence avec les cellules naïves est qu’elles peuvent s’auto-activer
car elles produisent des cytokines (autocrine).
 Destruction des cellules cibles.
1. reconnaissance de la cellule cible (récepteurs TCR et CMH I).
2. contact proche entre les cellules (synapse immunologique) et
changement de conformation.
3. réarrangement du cytoplasme : les granules se positionnent au pôle de
la synapse.
4. libération des granules dans la cellule cible.
5. mort de la cellule cible par apoptose et recyclage de la cellule Tc.
Contenu des granules :
- perforines : trou dans la membrane
- granzymes : peuvent initier l’apoptose de la cellule cible.
Chapitre 12 : cytokines.
 Généralités.
Ce sont des molécules de petits poids moléculaires généralement
glycosylées.
27
Elles sont secrétées par les leucocytes (CD4+) ou par d’autres cellules en
réponse à un stimulus variable.
Elles permettent la communication entre cellules par :
- induction de la réponse inflammatoire
- activation et différentiation des cellules immunitaires : déterminent le
type de réponse (ex : lorsque les cytokines activent les cellules B, elles
déterminent quels types d’Ig celle-ci va produire).
- régulation de l’hématopoïèse
- contrôle de la prolifération (IL-2)
- cicatrisation
 Fonctionnement
Suite à un stimulus, les gènes codant pour les cytokines sont activés. Elles
sont libérées (de différentes façons voir infra) et se fixent sur le récepteur
à cytokine de la cellule cible.
La cellule cible, suite à cette stimulation, aura des effets biologiques
divers suivant la nature le la cytokine.
!!! Les cytokines n’ont d’effets que si la cellule cible possède le récepteur
spécifique !!!
 Action sur la cellule cible.
 Libération des cytokines.
- autocrine (Il-2) : la cellule possède le récepteur de la cytokine qu’elle
produit.
- paracrine (Th  B) : action sur les cellules proches.
- endocrine : les cytokines atteignent la cellule cible via la circulation
sanguine (action à distance).
 Les cellules cibles de la réponse immunitaire.
En réponse à la phagocytose d’un pathogène, le macrophage produit des
cytokines qui vont activés les cellules Th qui, en produisant elles-mêmes
des cytokines, vont à leur tour activer des cellules de la réponse
immunitaire.
Celles-ci peuvent être des cellules responsables de la cytolyse (NK, Tc,…)
ou des cellules B (plasmocytes) ainsi que des cellules à médiateurs
(basophiles, mastocytes).
Elles peuvent également être des cellules de l’endothélium ce qui va
conduire à la réponse inflammatoire.
 Mode d’action.
- pléotropisme : une même cytokine aura un rôle différent suivant la
nature de la cellule cible.
- redondance : plusieurs cytokines ont un même rôle.
- synergie : le mélange de plusieurs cytokines aura un effet spécifique
- antagoniste : cytokines ayant des effets opposés (signal + ou -) ce qui
permet une certaine balance entre les effets.
28
 Type de cytokines.
- interleukines (IL-…) : cytokines sécrétées par certains leucocytes et
agissant sur d’autres leucocytes (dialogue entre les leucocytes).
-chémokines : molécules importantes en particulier dans la réponse
inflammatoire, ayant un rôle de chémoattractant (elles constituent un
gradient qui attire les cellules).
-(interféron) : molécule produite par différent type de cellules ayant un
effet différent suivant la cellule cible. Ils interfèrent avec la réplication des
virus.
 Activités des cytokines.
Elles sont sécrétées en réponse à un stimulus et agissent sur une cellule
après interaction avec un récepteur spécifique (interaction de très
haute affinité) dont l’expression résulte généralement d’une activation
spécifique de la cellule.
Elles sont actives à des concentrations extrêmement faibles
(picomoles).
Ceci nécessite donc la haute affinité des récepteurs et leur sensibilité à de
faible variation de concentration.
 récepteurs.
 Structure.
Deux structures entrent en jeux (dimère) : une détermine la SPECIFICITE
et l’autre l’AFFINITÉ.
 Spécificité = protéine transmembranaire spécifique d’un type de
cytokine. Son affinité est faible et sa coutre région intracytoplasmique ne
permet pas la transmission du signal jusqu’au noyau.
 Affinité = sous unité commune à plusieurs récepteurs (non spécifique)
mais ayant une grande affinité pour la cytokine. Sa région
intracytoplasmique permet la conduction du signal.
 Fonctionnement.
- lorsque la cytokine se lie au dimère, des tyrosines kinases (JAK) associé
à la sous- unité du récepteur sont activées.
- les JAK phosphorylisent des résidus qui servent de site d’ancrage à des
facteurs de transcription STAT.
- les STAT phosphorylés se dimèrisent et migrent dans le noyau pour
activer la transcription de certains gènes.
NB : les intermédiaires du signal sont différents suivant la nature de la
cytokine.
 TH1 et TH2.
Cette sous différentiation des Th est due à la nature des cytokines qu’ils
produisent.
Ces deux groupes produisent des cytokines différentes qui activent des
cellules différentes et conduisent à des réponses immunitaires différentes.
NB : certaines cytokines sont produites de façon commune.
29
Ces deux types de cellules sont toutes deux activées par des cellules de la
réponse innée, mais, en fonction du type de cytokines qu’elles libèrent,
joueront un rôle soit dans la réponse à médiation cellulaire (endogènes)
ou humorale (exogènes).
 TH1.
Participent à l’activation des macrophages, cellules Tc et B (qui par un
« switch isotypique » vont présenter des Ig2a qui activent le
complément).
Les cellules TH1 constituent donc une défense pour les infections virales et
aux pathogènes intracellulaires.
 TH2.
Participent à l’activation des mastocytes, cellules B (IgM, G, A, E) et
éosinophiles.
Ils constituent une défense pour les parasites et les allergies (pathogènes
extracellulaires).
!!!! Les cytokines libérées ont parfois un signal négatif sur l’autre réaction
et cela permet une balance entre les deux voies. !!!
 Différentiation des cellules T.
Les cellules T sont activées par des cellules précurseurs qui induisent
ensuite la différentiation en cellules TH1 ou TH2. Leur différentiation se
fera donc suivant le contexte de stimulation.
Après activation, elles entrent en état de quiescence (mémoire).
Tuyaux immuno
Qu'est-ce que la réponse secondaire? En quoi diffère-t-elle de la réponse primaire? Expliquer
- Les cellules T cytolitiques
- À partir de la réponse primaire, suite à l'attaque d'un micro-organisme, comment peut-on déduire quelle type de
réponse secondaire va être produite
- Les récepteurs des cellules B : Quelles molécules sont présentes à leur surface et quelles sont celles qui
assurent la reconnaissance,...
- cmt se passe la prolifération des anicorps???
- qu'est ce qu'1 CMH et a quoi sert il???
- Structure et fonction des immunoglobulines
- Différences entre la reconnaissance des antigènes et l'apprêtement et tt le bazar par les cellules T et par les
cellules B