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Denis Michel
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La réparation de l'ADN
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I- Les causes d'altérations de l'ADN.
A- Externes, liées à l'environnement.
1°/ UV-> dimères de thymine.
Certainement l'un des plus anciens génotoxiques. Les bactéries sont très
bien équipés pour lutter contre les dimères de thymine. Cet équipement
enzymatique est vraisemblablement un héritage des premières étapes de la
vie sur terre, pendant lesquelles aucune couche d'ozone ne faisait écran à
une irradiation massive de ces rayons nocifs. La longueur d'onde la plus
efficace est 254 nm.
2°/ Autres rayonnements ionisants.
Récemment apparus dans l'environnement des sociétés modernes : rayons
X, g (cobalt 60), b, neutrons -> cassures de brins. Selon Carl SAGAN: les
rayons cosmiques seraient depuis toujours … les moteurs de l'évolution ?
parenthèse sur ces rayons cosmiques: noyaux atomiques ausi rapides que
la lumière, d'une énergie colossale (un seul pourrait soulever 1 kg de
patates à 10 m de hauteur) et qui selon les théories actuelles ne devraient
pas exister!
Théoriquement d'origine proche (origine présomptive: intérieur de Virgo
super-apas de notre galxie à 10 années-lumière), mais on ne trouve pas de
rayons X associés dans cette zone.. mécanisme de genèse incompris
3°/ Modifications chimiques.
Additifs alimentaires, pollutions industrielles, phytosanitaires etc..

 Ellipsines, formol -> pontages ADN/protéines
 Intercalants de l'ADN (éthidium, acridine) -> délétions, insertions
 Analogues de bases (5-Br U remplace T)
 cassures simple-brin générées par sulfhydrils (cystéine), certains
ions métalliques (Fe++, Cu++)
 Agents alkylants (Moutardes azotées, MNNG, hydocarbure
polycyclique prétendument fongicide, utilisé en 1966, très
cancérigène) -> greffage de radicaux éthyl ou méthyl sur les bases -
> coupures simple-brin ou conversions de bases après
déaminations. Exemple:
Fig. Conversion de la cytosine méthylée en thymidine
Cancérigènes chimiques: aflatoxine B1, hydrocarbures polycycliques,
amines aromatiques.
pontages inter-chaines Médicaments: psoralènes, mitomycine C, cis-
platine...
4°/ Hyperthermie. favorise les dépurinations, causées par d'autres
paramètres et entraînent donc des pertes de bases. On estime que 10 000
purines sont perdues par jour dans chaque cellule humaine
B- Internes.
1°/ Erreurs de réplication de l'ADN.
Le premier système de réparation est en fait le "proof-reading" des
DNApolymerases
certaines erreurs sont cependant possibles, notamment liées à des
séquences répétées
a- Glissements lors de la réplication ou Crossing over décalé

Fig. Contractions - délétions- extensions des séquences répétées lors de la
réplication
Ou
Fig. Crossing over inégal
Solution = réparation par excision-resynthèse post-réplicative
Pathologies: Les extensions de séquences répétées sont à l'origine de
nombreuses pathologies (Richards et Sutherland, 1997. TIBS 22, 432-
436). Ces expansions concernent des répétitions dont le nombre est au
départ polymorphe. Elle sont héritées ou individuelles (mutations
somatiques).
exemples:
 -syndrome du X fragile: (CCG)n
 atrophie musculaire spino-bulbaire: (AGC)n
 Ataxie de Friedreich: (AAG)n
 Les répétitions ne sont pas toujours des triplets:
 -Epilepsie EPM1 : répétitions G/C-riches de 12 nt.
 -Site fragile Fra16B: répétition minisatellite A/T-rich de 33 nt
 -Creutzfeld Jacob familial : 24 nt-repeat dans le gène du prion.
triplets les plus fréquences : (CAG)n -> Qn dans le codan = maladies à

polyglutamines (atxine, huntingtine, reconnues par anticorps anti-TBP)
Ces expansions peuvent affecter différentes parties des gènes:
 -promoters: épilepsie EPM1
 -5'UTR: cas de tous les (CCG)n.
 -introns
 - 3'UTR
 - parties codantes: exemple: apparition de polyglutamines codées
par répétitions (CAG)n, dans des protéines mutantes associées a de
nombreuses pathologies. Elles sont reconnues par des anticorps
anti-TBP car cette protéine possède naturellement un domaine
polyglutamine.
Exemples nombreux: chorée de Hugtinton, liée à une extension de
polyglutamine dans la hugtintine, qui favoriserait son clivage par les
caspases, puis l'apoptose. Idem ataxine etc..
b- Structures secondaires.
Prévention de la formation de structures secondaires intra-brin, hautement
délétogènes au moment de la réplication. Ces structure sont détectables
dans la mesure où les séquences séquences impliquées sont partiellement
palindromiques et des mésappariements se produiront.
Fig. Risque de délétion des séquences répétées inversées lors de la
réplication
Solution = prévention de la formation des formations secondaires au
moment de la réplication.
2°/ Recombinaisons illégitimes.
Prévention de la recombinaison entre séquences divergentes. Ces
événements pourraient être à l'origine de réarrangements intra- ou inter-
chromosomiques, voire interspécifiques.

Fig. Recombinaison homologue illégitime
Solution = élimination du brin illégitime pendant ou après (excision-
resynthèse) la réplication.
3°/ Altérations de l'ADN liées aux métabolisme cellulaire.
Radicaux libres sous-produits du métabolisme cellulaire. Le tissu nerveux
semble particulièrement vulnérable, ainsi que l'ADN mitochondrial (pertes
de bases, résidus 8-oxodG produits par le métabolisme oxydatif de la
mitochondrie).
+ stress mécanique, endonucléases...
II- Mises en évidences de systemes de réparation.
A- Mutants.
Distrinction
 mutations somatiques ->risques de tumeurs (pas bon!)
 et germinales -> sélection gamétique et évolution (bon!)
1°/ Bactéries.
Les mutations de la réparation se répartissent en deux grandes catégories,
représentées par les mutants 1 et 2 de cette figure :