R1 - Roneo`07

Lu-cile/divine
M&M's
Immunologie
09/01/09
14h-15h
S. Boullier
IMMUNITÉ DE LA GESTATION
ET IMMUNITÉ DU NOUVEAU-NÉ.
Info : Ce cours est extrêmement important dans la mesure où 50% de la mortalité du nouveau-né est due à
une infection (quelque soit l'espèce). Le système immunitaire (SI) du jeune est beaucoup moins compétent
que celui de l'adulte.
IMMUNITÉ DE LA GESTATION :
Pourquoi le fœtus n’est-il pas rejeté par l’immunité naturelle de la femelle gestante?
En effet, 50% des gènes du fœtus sont d’origine paternelle. Le fœtus pourrait donc être considéré
comme un corps étranger de grande taille.
On découvre tous les jours des mécanismes qui permettent à la gestation d’aboutir à son terme, mais
on n'en soulignera que trois : les plus importants...
Le trophoblaste :
C'est un tissu placentaire d'origine fœtale. Il correspond à la couche cellulaire continue formée de
fibroblastes, qui limite l'œuf, devenu blastocyste au 6e jour après la fécondation.
D'une part, le trophoblaste n’exprime pas les molécules du CMH de classe I. Or le CMH I est
reconnu par les lymphocytes T cytotoxiques (LTc). Si on a un tissu qui n’exprime pas le CMH I,
celui-ci est invisible pour les LTc. Donc, même si il existe des LTc de la mère, ce trophoblaste ne
sera pas reconnu par les LTc, donc pas d'attaque cytotoxique.
D'autre part, le trophoblaste constitue une barrière importante à toutes les cellules de l'immunité
maternelle. Elle doit être infranchissable et il n’y a donc aucune circulation de cellules depuis la
mère vers le fœtus.
Seule une circulation de nutriment et de gaz (O2, CO2) est possible et nécessaire.
Cette 1ère barrière est importante, mais elle ne suffit pas si il y a lésion du trophoblaste.
Facteurs immunitaires locaux :
Pendant la gestation, au niveau placentaire, il y a une grande concentration de molécules
immunosuppressives. Les plus importantes sont les TGFβ et les PGE2.
Elles bloquent : l’action cytotoxique,
l’activation des granulocytes neutrophiles,
l’activation des CPA.
Ainsi, au niveau placentaire, il est quasiment impossible de mettre en place ni une réponse
immunitaire spécifique ni une réponse inflammatoire.
Modification de la réponse immunitaire de la femelle gestante:
Dans la réponse immunitaire spécifique, on a soit une réponse TH1 (réponse à médiation cellulaire),
soit une réponse TH2 (rép. méd. humorale).
Pendant la gestation, on a un ralentissement de la mise en place des réponses de type TH1, c’est-àdire une inhibition de la réponse cytotoxique et une augmentation de la réponse humorale.
Ex : Si la femelle subit une infection virale il y aura beaucoup d’anticorps mais pas de cellules
cytotoxiques.
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Quelles sont les conséquences de ces mécanismes sur la mère et le fœtus?
Tous ces mécanismes ont des conséquences très importantes pour la mère et le fœtus. La réponse
immunitaire est en effet altérée pendant la gestation, d’où :
• modification de la résistance aux pathogènes
• immunopathologies
• réalisation de tests sérologiques
• vaccinations.
Modification de la résistance aux pathogènes:
On peut donner une explication à l’existence d’agents pathogènes tératogènes (qui, on le rappelle,
provoquent des malformations du fœtus, et parfois avortement).
On vient de voir que les réponses immunitaires de la mère s’orientent, pendant la gestation, vers un
profil TH2. La femelle va donc être plus sensible à toutes les infections qui nécessitent une réponse
TH1, c’est-à-dire un développement des cellules LTc.
De nombreuses études sur des femmes et des souris on permis d'étudier ces mécanismes.
Ex : Réponse protectrice contre Leishmania :
Elle est de type TH1, et nécessite l'intervention de l'interféron γ qui est la cytokine emblématique
de cette réponse.
Des souris gestantes à qui on injecte Leishmania meurent de leishmaniose : elles étaient incapables
de synthétiser assez de ces interférons γ.
Des souris gestantes, à qui on injecte ces interférons en plus de Leishmania survivent, mais il y a
avortement, car on a bloqué l’orientation de la gestation vers TH1.
Immunopathologies :
Les phénomènes immunopathologiques sont dûs à une mauvaise réponse immunitaire.
Les maladies auto-immunes en sont la principale cause.
Il existe une vraie corrélation entre le statut gestante/non gestante et les maladies auto-immunes.
Ex : L’arthrite rhumatoïde est due à une forte réponse TH1. Pendant la grossesse, il y a donc
rémission rhumatoïde chez la femelle
Le lupus (érythémateux disséminé), à l’inverse, augmente la réponse humorale de type TH2 .
Chez la femelle enceinte atteinte, il y a exacerbation de la maladie.
Il est donc déconseillé de mettre à la reproduction des femelles prédisposées à ces maladies.
Réalisation de tests sérologiques :
Au moment de la mise bas (environ 2 semaines avant et 2 semaines après), et pour la déclencher, il
y a une importante production d’hormones corticostéroïdes. Or ce sont des immunosuppresseurs.
L’immunodépression est alors importante et générale, et il y a une chute du taux d’anticorps dans le
sérum des femelles.
Quand on fait un test diagnostic, on se base sur le nombre d'anticorps présents dans le sérum.
Si ce test est négatif chez une femelle gestante, on ne peut pas conclure car il y a
immunodépression.
Vaccination femelles gestantes :
Les réponses immunitaires sont modifiées, (TH1 – et TH2 +). Il faut donc éviter les vaccins
provoquant une réponse immunitaire de type TH1, car celle-ci ne sera pas efficace.
En revanche, si le vaccin induit une réponse TH2 (en général tous les vaccins inactivés), l'efficacité
du vaccin n'en sera qu'augmentée.
Il est d’autre part intéressant de stimuler les réponses humorales de la femelle pour la vaccination
du jeune.
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Développement du système immunitaire chez les mammifères à gestation longue :
Parmi les différentes espèces, on différencie celles à gestation courte (moins de 30 jours), et celles à
gestation longue (plus de 30 jours).
Pour les espèces à gestation longue, quand l’animal naît, le SI est complet, c'est à dire que tous les
éléments dont il a besoin pour engendrer une réponse immunitaire sont présents (LB, LT, PNN...).
Il est dit compétent, mais il faut souligner que si la gestation s’est bien passé (environnement stérile,
avec a priori, uniquement échanges de gaz et de nutriments entre la mère et le fœtus) alors le SI est
complètement naïf. Il n’est pas tout à fait adapté à la vie extérieure : on passe d’un milieu stérile à
un milieu où le microbisme est important.
De plus, à la mise bas, des hormones immunosuppressives baignent la mère et le nouveau-né, et
elles bloquent (ou retardent) la mise en place de la réponse immunitaire chez le jeune.
Il faut au moins 3 semaines après la mise bas pour que le jeune soit capable de réponse immunitaire.
À la naissance, le nouveau-né a tout ce qu’il faut, mais pendant la gestation, le développement de
son SI est progressif.
Tout d’abord, ce sont les LT circulants qui apparaissent pendant le premier quart de la gestation.
Ensuite, vers le milieu de la gestation, tout ce qui est réponse non spécifique se met en place.
C’est uniquement dans le dernier tiers/dernier quart de la gestation que les immunoglobulines,
c’est-à-dire les LB capables de se transformer en plasmocytes, surviennent.
Si on a une infection au niveau du fœtus : plus l’infection est précoce, plus les conséquences sont
importantes.
Conséquence d’une infection in utero :
Cela dépend de l'agent pathogène et du stade de gestation.
Rappelons qu’on a une grande concentration en molécules immunosuppressives au niveau
placentaire de façon à éliminer le rejet du fœtus.
Le SI va essayer d’éliminer l’infection placentaire, d’où une levée de la tolérance immunitaire. Cela
se traduit par un rejet du fœtus. Les cellules activées passent la barrière : il y a avortement sans
atteinte du fœtus.
Ex 1 : Herpès virus de type I chez le chien.
Chez les adultes immunocompétents, l’herpès provoque une infection asymptomatique.
Si la chienne s’infecte pendant la gestation, à cause du statut TH2, elle sera incapable de mettre en
place une protection contre ce virus. Celui-ci atteindra donc le placenta (dissémination du virus
dans l’organisme), provoquant un avortement.
Si l’herpès infecte les jeunes chiots (les adultes faisant du portage asymptomatique et excrétant le
virus), l’infection est mortelle. Le SI du jeune n’est pas capable de répondre correctement.
Non seulement il n’est pas complètement homéotherme (T°C interne < T°C externe) [ ≈ 36°C plutôt
que 38°C] mais en plus il manque au jeune chiot des cytokines. Il ne peut alors pas mette en place
de réponses fébriles (type fièvre) dues à une production des cytokines inflammatoires : IL 6 et IL 1.
Or cette fièvre est un moyen de lutter contre l’effet pathogène. Sachant que la température de
réplication maximale de l’herpès viral est de 36°C, au-delà de 39°C, il ne se multiplie plus. Par
contre, chez ce jeune, le virus est dans sa température optimale de réplication et en plus il n’y a pas
de réponse TH1 !
On conseille de vacciner le plus tôt possible les femelles contre l’herpès viral, car lors de la réponse
immunitaire, si on a une introduction de ces virus, ils entrent en latence.
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Ex 2 : BVD, Rhinotrachéite infectieuse bovine
Le BVD est un virus à ARN. Le développement du système immunitaire est fonction du stage de
gestation de la femelle : à chaque stade ses conséquences.
Infection avant le 50ème jour suivant la conception du fœtus :
le fœtus est absolument incapable de lutter contre le virus : avortement systématique.
Mère infectée entre le 50ème et le 150ème jour de gestation :
le fœtus met en place une réponse non spécifique, puis une réponse spécifique.
Il n’y a pas d’avortement, mais des malformations +/- importantes ne permettant pas toujours la
survie de l’animal à la naissance.
Le gros problème c’est que pendant la gestation, le SI apprend à faire la différence entre le « soi » et
le « non soi » dans le thymus pendant le développement du système nerveux. Tous les antigènes
présents sont alors considérés comme ceux du « soi ». Lorsqu'il y a infection par le BVD, si ce virus
rentre suffisamment tôt, alors l’organisme considère que le BVD fait partie du « soi », et il est
toléré. Jamais il n’y aura de réponse immunitaire contre ce virus. Pour ces animaux là, on parle
d’animaux IPI = infectés permanents immunotolérants. On considère qu’ils sont indemnes, alors
qu’en réalité ils sont excréteurs permanents. L’espérance de vie dépasse rarement 2 ans.
Dans le cas où ces animaux seraient infectés par une autre souche de BVD, ils développeraient une
maladie des muqueuses.
Après 150 jours : l’animal aura juste des anticorps au virus.
Le diagnostic par recherche des anticorps n’est donc pas forcément le meilleur diagnostic.
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