IV. Perfusion

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DUVAL Ellie
MARREC Louise
14/09/2010
Pharmacologie, pharmacocinétique quantitative, M-C Verdier.
Pharmacocinétique quantitative :
Perfusion et administration répétée
Précision sur le cours précédent :
Concernant le cytochrome P450 : c’est le schéma qui est bon et non les explications données par la prof.
I. Pharmacocinétique
La pharmacocinétique sert à étudier le devenir des médicaments en fonction des variations
interindividuelles et intra-individuelles telles que l’âge, la grossesse, l’apparition de pathologies qui
nécessitent une adaptation de la posologie (dose et rythme d’administration).
La pharmacocinétique permet ainsi de mettre en place un schéma thérapeutique adapté au mode
d’administration, à la forme pharmaceutique et à l’individu.
Ses objectifs sont à la fois qualitatifs (le soulagement du patient) et quantitatifs (dose adaptée).
On définit une zone thérapeutique efficace ou intervalle thérapeutique. Cette zone est comprise entre la
concentration minimale (Cmin) du médicament en dessous de laquelle il y a un risque d’inefficacité, et la
concentration maximale (Cmax) au-delà de laquelle il y a un risque de toxicité.
La zone thérapeutique est plus ou moins étroite selon le médicament.
On définit des zones thérapeutiques larges, c’est le cas pour les béta-lactamines et le paracétamol. Et des
zones étroites comme pour la digoxine, les anticoagulants et la phénytoïne.
Après l’administration du médicament, l’évolution des concentrations sanguines dépend des modalités
d’administration et des paramètres pharmacocinétiques c'est-à-dire la description quantitative du devenir
du médicament dans l’organisme.

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Ces paramètres pharmacocinétiques sont déterminés lors du développement clinique des médicaments
(études d’abord chez le volontaire sain, puis chez le malade et enfin dans les classes de populations
particulières).
II. Principaux paramètres pharmacocinétiques (PK)
A. La biodisponibilité (F)
C’est la fraction de médicament qui parvient dans la circulation générale après une administration par
voie extra-vasculaire.
Elle est de 100% par IV.
B. Le volume de distribution (Vd)
C’est la capacité d’un médicament à diffuser dans l’organisme. C’est le volume fictif dans lequel le
médicament doit se dissoudre pour atteindre la même concentration que celle du plasma.
C. La clairance (Cl)
C’est la capacité d’épuration du médicament par l’organisme.
D. La demi-vie (t ½)
C’est le temps au bout duquel la concentration plasmatique initiale est divisée par 2.
C’est l’indicateur de la persistance du médicament dans l’organisme.
III. Conséquences des variations des paramètres PK
Ces deux courbes montrent qu’il y a une différence d’élimination du médicament. Le patient B souffre
d’une insuffisance rénale, l’élimination du médicament est donc plus longue.

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Sur ces deux courbes, les traits en pointillés représentent la zone thérapeutique. On remarque qu’en
administrant une dose de 300 μg/jr la zone thérapeutique est largement dépassée, il faut donc adapter la
posologie pour ce patient (ici on administre 125μg/jr) afin d’obtenir un traitement efficace.
Les doses administrées doivent également être adaptées selon les interactions médicamenteuses.
IV. Perfusion
C’est l’administration continue d’un médicament pendant un temps défini.
A. Le but
La perfusion permet une élévation constante des concentrations plasmatiques jusqu’à une certaine limite
ou état d’équilibre (steady state). L’objectif est d’obtenir une concentration plasmatique stable et durable
une fois l’équilibre atteint.
B. Caractéristiques générales.
La perfusion dépend de deux paramètres :
- la concentration à l’équilibre (plateau) ou Cpss (concentration plasmatique steady state).
- temps nécessaire pour obtenir l’équilibre.
Elle met en compétition deux phénomènes :
- d’une part, l’apport du composé à l’organisme caractérisé par la vitesse de perfusion (P).

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- d’autre part, son élimination caractérisée par la vitesse d’élimination (Kel).
La vitesse d’élimination augmente en fonction de la concentration jusqu’à ce qu’elle soit égale à la vitesse
de perfusion. On atteint alors l’équilibre.
La perfusion se décrit en trois phases :
1. Première phase : l’accumulation
Durant cette phase, le débit de perfusion est supérieur à la vitesse d’élimination.
 Variations des quantités Q
Où P = vitesse de perfusion (quantité apportée à l’organisme).
Kel = constante d’élimination.
Kel .Q = quantité éliminée.
Où t = la durée de perfusion
Cette formule permet de déterminer la quantité restante au bout du temps t.
 En concentration (on divise par le Vd)
2. Deuxième phase : l’état d’équilibre (steady state)
 Après un temps de perfusion « infini »
t ∞, e-kel.t 0

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Donc
Donc
Avec P, Cl et Cpss = constantes.
Comme Cpss = P/Cl, l’état d’équilibre ne dépend que de la clairance et de la vitesse de perfusion.
On considère l’état d’équilibre atteint quand Cp(t) est égale à 99% de Cpss, soit au bout de 7 t ½.
donc
On a
Et
En pratique on considère que l’état d’équilibre est atteint à 97% de Cpss, ce qui correspond à 5 demi-vies.
En conclusion, la valeur de Cpss doit se trouver dans la zone thérapeutique efficace, elle ne dépend que
de P et Cl. Et le temps pour obtenir l’équilibre ne dépend que du t ½ spécifique du médicament.