IV. Perfusion

DUVAL Ellie
MARREC Louise
14/09/2010
Pharmacologie, pharmacocinétique quantitative, M-C Verdier.
Pharmacocinétique quantitative :
Perfusion et administration répétée
Précision sur le cours précédent :
Concernant le cytochrome P450 : c’est le schéma qui est bon et non les explications données par la prof.
I. Pharmacocinétique
La pharmacocinétique sert à étudier le devenir des médicaments en fonction des variations
interindividuelles et intra-individuelles telles que l’âge, la grossesse, l’apparition de pathologies qui
nécessitent une adaptation de la posologie (dose et rythme d’administration).
La pharmacocinétique permet ainsi de mettre en place un schéma thérapeutique adapté au mode
d’administration, à la forme pharmaceutique et à l’individu.
Ses objectifs sont à la fois qualitatifs (le soulagement du patient) et quantitatifs (dose adaptée).
On définit une zone thérapeutique efficace ou intervalle thérapeutique. Cette zone est comprise entre la
concentration minimale (Cmin) du médicament en dessous de laquelle il y a un risque d’inefficacité, et la
concentration maximale (Cmax) au-delà de laquelle il y a un risque de toxicité.
La zone thérapeutique est plus ou moins étroite selon le médicament.
On définit des zones thérapeutiques larges, c’est le cas pour les béta-lactamines et le paracétamol. Et des
zones étroites comme pour la digoxine, les anticoagulants et la phénytoïne.
Après l’administration du médicament, l’évolution des concentrations sanguines dépend des modalités
d’administration et des paramètres pharmacocinétiques c'est-à-dire la description quantitative du devenir
du médicament dans l’organisme.
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Ces paramètres pharmacocinétiques sont déterminés lors du développement clinique des médicaments
(études d’abord chez le volontaire sain, puis chez le malade et enfin dans les classes de populations
particulières).
II. Principaux paramètres pharmacocinétiques (PK)
A. La biodisponibilité (F)
C’est la fraction de médicament qui parvient dans la circulation générale après une administration par
voie extra-vasculaire.
Elle est de 100% par IV.
B. Le volume de distribution (Vd)
C’est la capacité d’un médicament à diffuser dans l’organisme. C’est le volume fictif dans lequel le
médicament doit se dissoudre pour atteindre la même concentration que celle du plasma.
C. La clairance (Cl)
C’est la capacité d’épuration du médicament par l’organisme.
D. La demi-vie (t ½)
C’est le temps au bout duquel la concentration plasmatique initiale est divisée par 2.
C’est l’indicateur de la persistance du médicament dans l’organisme.
III. Conséquences des variations des paramètres PK
Ces deux courbes montrent qu’il y a une différence d’élimination du médicament. Le patient B souffre
d’une insuffisance rénale, l’élimination du médicament est donc plus longue.
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Sur ces deux courbes, les traits en pointillés représentent la zone thérapeutique. On remarque qu’en
administrant une dose de 300 μg/jr la zone thérapeutique est largement dépassée, il faut donc adapter la
posologie pour ce patient (ici on administre 125μg/jr) afin d’obtenir un traitement efficace.
Les doses administrées doivent également être adaptées selon les interactions médicamenteuses.
IV. Perfusion
C’est l’administration continue d’un médicament pendant un temps défini.
A. Le but
La perfusion permet une élévation constante des concentrations plasmatiques jusqu’à une certaine limite
ou état d’équilibre (steady state). L’objectif est d’obtenir une concentration plasmatique stable et durable
une fois l’équilibre atteint.
B. Caractéristiques générales.
La perfusion dépend de deux paramètres :
-
la concentration à l’équilibre (plateau) ou Cpss (concentration plasmatique steady state).
temps nécessaire pour obtenir l’équilibre.
Elle met en compétition deux phénomènes :
- d’une part, l’apport du composé à l’organisme caractérisé par la vitesse de perfusion (P).
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-
d’autre part, son élimination caractérisée par la vitesse d’élimination (Kel).
La vitesse d’élimination augmente en fonction de la concentration jusqu’à ce qu’elle soit égale à la vitesse
de perfusion. On atteint alors l’équilibre.
La perfusion se décrit en trois phases :
1. Première phase : l’accumulation
Durant cette phase, le débit de perfusion est supérieur à la vitesse d’élimination.

Variations des quantités Q
Où P = vitesse de perfusion (quantité apportée à l’organisme).
Kel = constante d’élimination.
Kel .Q = quantité éliminée.
Où t = la durée de perfusion
Cette formule permet de déterminer la quantité restante au bout du temps t.

En concentration (on divise par le Vd)
2. Deuxième phase : l’état d’équilibre (steady state)

Après un temps de perfusion « infini »
t ∞, e-kel.t 0
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Donc
Donc
Avec P, Cl et Cpss = constantes.
Comme Cpss = P/Cl, l’état d’équilibre ne dépend que de la clairance et de la vitesse de perfusion.
On considère l’état d’équilibre atteint quand Cp(t) est égale à 99% de Cpss, soit au bout de 7 t ½.
donc
On a
Et
En pratique on considère que l’état d’équilibre est atteint à 97% de Cpss, ce qui correspond à 5 demi-vies.
En conclusion, la valeur de Cpss doit se trouver dans la zone thérapeutique efficace, elle ne dépend que
de P et Cl. Et le temps pour obtenir l’équilibre ne dépend que du t ½ spécifique du médicament.
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3. Troisième phase : arrêt de la perfusion
Durant cette phase, seul le processus d’élimination est présent. C’est un processus de premier ordre qui
suit une décroissance exponentielle.
Où CpX = concentration au moment de l’arrêt de la perfusion.
t’= temps écoulé depuis l’arrêt de la perfusion.
Il y a deux possibilités :

Arrêt de la perfusion lorsque l’équilibre est atteint.

Arrêt de la perfusion avant l’équilibre.
Où T = temps où l’on arrête la perfusion
t’ = temps écoulé depuis l’arrêt de le perfusion.
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Plus simplement : Après 1 t ½ : Cpt’= 50% de CpX
Après 2 t ½ : Cpt’= 25% de CpX
Après 5 t ½ : Cpt’= 3% de CpX
Ainsi, un délai de 5 demi-vies après l’arrêt de la perfusion est nécessaire pour obtenir une concentration
plasmatique quasi nulle.
Au final, les 5 demi-vies nécessaires pour atteindre l’état d’équilibre, sont aussi les 5 demi-vies
nécessaires pour que le tout disparaisse.
C. Calcul des paramètres PK (formules à connaître)
On estime qu’on connaît les concentrations plasmatiques.
1. La clairance totale Cl
2. Demi-vie
Estimation graphique
3. Volume de distribution Vd
D. La dose de charge
Attendre 5 à 7 t ½ pour obtenir Cpss peut être trop long selon le médicament et l’état du patient. Ainsi
pour atteindre plus rapidement la Cpss on administre une dose de charge notée Q0*. La dose de charge
administrée est supérieure à la dose posologique. Malgré la dose de charge on fait quand même une
perfusion qui permet de compenser l’élimination de Q0* et ainsi garder constante la Cpss.
Ou
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Vitesse de perfusion :
V. Administration répétée
A. Objectifs
Obtenir rapidement et maintenir une concentration plasmatique efficace et non nocive en permanence.
Eviter l’accumulation pouvant conduire à l’apparition d’effets indésirables c'est-à-dire équilibrer
l’organisme par rapport au médicament.
L’administration répétée suit les mêmes principes que la perfusion :
- une première phase d’accumulation où les concentrations obtenues s’additionnent après chaque
d’administration, sachant qu’une petite quantité de la première dose est éliminée.
- Une deuxième phase de stabilisation. L’apport et l’élimination sont compensés, on obtient un
pseudo-plateau caractérisé par la concentration minimale (ou concentration résiduelle) avant la
prochaine administration (Cmin) et la concentration maximale (Cmax).
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B. Notion d’accumulation
Il existe un risque d’accumulation lié au schéma posologique :
- si la dose d’entretien (DE) est trop forte
- si l’intervalle entre les deux prises est trop faible (τ)
La concentration à l’équilibre est directement proportionnelle à la DE et inversement proportionnelle à τ
c'est-à-dire que si la concentration augmente ou que l’intervalle diminue, le niveau moyen des
concentrations augmente.
Enfin pour une même dose, le facteur d’accumulation ne dépend que du rapport entre τ et la t ½ du
médicament.
C. Calculs
On pose les mêmes règles pour l’IV et la voie orale, au facteur de biodisponibilité F près.
A la première injection de Q0 on a : Q1max = Q0
Q1max est soumise à l’élimination selon l’équation générale :
Juste avant la deuxième administration il reste une quantité Q1min
A la deuxième administration : nouveau maximum
Q2max devient soumise à l’élimination, et au bout du temps t = τ on a :
Ce phénomène se répète autant de fois qu’il y a d’administrations.
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Après calculs et simplification on obtient : (pour les formules intermédiaires voir poly)
Pour les calculs de concentration on divise Q par Vd
Quand le nombre d’administrations devient très grand n ∞ et e-nkelτ 0
Les [c] sont constantes et oscillent entre Cp∞min et Cp∞max on tend alors vers l’état d’équilibre :
Cp∞min = Cpmin ss et Cp∞max = Cpmax ss
D. Trois caractéristiques
- La concentration plasmatique minimale (Cmin) et/ou la concentration plasmatique maximale (Cmax)
doivent être dans la zone thérapeutique.
- Le temps nécessaire pour obtenir l'équilibre dépend de t ½, on atteindra l’équilibre au bout de 5 à 7
demi-vies comme pour la perfusion.
- A l’équilibre AUC entre deux administrations est égale à l’AUC lors d’une administration unique.
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E. La dose de charge
C’est la dose permettant d’atteindre Cpmax dès la première injection.
Car Q1max = Q0*
A l’état d’équilibre on veut Cp1max = Cp∞max = Cpmaxss
Donc
Où Q0 = dose d’entretien prescrite par anticipation au patient.
La dose de charge permet de rattraper le retard qui serait induit si on injectait seulement la dose
d’entretien.
F. Etablissement d’un schéma posologique

Principe :
Le rapport PK/effets pharmacologiques (=PK/pharmacodynamie) dépend des concentrations plasmatiques
plutôt que des quantités présentes dans l’organisme.

Première étape : définir l’intervalle thérapeutique (Cmin et Cmax)
Exemple de quelques médicaments :
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
Deuxième étape : déterminer ou connaître les paramètres PK

Troisième étape : déterminer l’intervalle de temps τ entre deux administrations afin de se
maintenir dans l’intervalle thérapeutique.
Donc
Avec τmax = intervalle de temps maximal autorisé.

Quatrième étape : calculer la dose d’entretien maximale (DEmax) permettant de se maintenir dans
l’intervalle thérapeutique.
Avec F=1 si voie IV

Cinquième étape : calculer le rapport
Ce rapport permet d’adapter la dose et l’intervalle selon les possibilités du patient, la forme thérapeutique
et le mode d’administration.

Sixième étape : Vérifier le rapport τ / t ½
Si ce rapport est inférieur ou égal à 1 (ou si t ½ est élevée), on peut envisager l’administration d’une dose
de charge afin d’obtenir un effet thérapeutique rapide.
Les effets indésirables des médicaments :
- ne sont pas causés par les nouveaux médicaments
- ne sont pas dus aux réactions propres à l’individu
- sont pour 80% des cas en lien avec un problème de dosage
Exercice : Vous pouvez vous entraîner à établir un schéma thérapeutique avec l’exercice du poly !
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