Institut Curie

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8 janvier 2009
Attention embargo jusqu’au 15 janvier 2009 18h01
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Des « leurres » pour accroître
l’efficacité de la radiothérapie dans les
cellules cancéreuses
Faire croire aux cellules tumorales qu’elles n’ont plus d’autres choix que de s’autodétruire, tel est
le principe des petites molécules mises au point, à l’Institut Curie, par l’équipe de Marie Dutreix,
directeur de recherche au CNRS. Dans des modèles animaux porteurs de tumeurs, ces astucieuses
molécules ont déjà fait leurs preuves : elles accroissent l’efficacité de la radiothérapie et entraînent
une réduction du volume tumoral et pour certaines tumeurs leur complète disparition.
Appelées Dbait, ces molécules trompent les cellules tumorales en leur faisant croire que la quantité
de dommages résultants de la radiothérapie est bien supérieure à la réalité. Les systèmes de
réparation chargés d’éliminer les dommages estiment alors qu’ils ne peuvent plus faire face et
envoient des signaux de détresse aux cellules. Ainsi leurrées, les cellules « baissent les bras » et
s’autodétruisent.
Certaines chimiothérapies pourraient également voire leur efficacité accrue grâce aux Dbait. Ces
petites molécules très prometteuses sont présentées dans la revue Clinical Cancer Research du 15
janvier 2009.
La radiothérapie ou la chimiothérapie consistent à provoquer des dommages dans les cellules tumorales
pour les détruire. Or, ces dommages ne sont pas toujours suffisants pour se débarrasser des cellules
tumorales. Dans le département de Transfert de l’Institut Curie, l’équipe de Marie Dutreix vient de découvrir
une approche originale et astucieuse pour accroître l’efficacité de la radiothérapie voire de la
chimiothérapie.
Son principe est simple : leurrer les cellules tumorales en leur faisant croire que le nombre de dommages
qu’elles ont subi est bien supérieur à la réalité.
L’un des dommages les plus préjudiciables pour la cellule est une cassure de son matériel génétique. Une
rupture des deux brins de la double hélice d’ADN représente une perte d’information pour la cellule. Et
bien que la cellule possède des systèmes de réparation pouvant combler de telles brèches, face à un trop
grand nombre de cassures, elle est débordée et peut décider de se mettre en veille, voire de se
« suicider » (apoptose). C’est sur ce mécanisme que s’appuient les effets de la radiothérapie et de
certaines chimiothérapies dans les cellules tumorales. Malheureusement, ces traitements ne sont pas
toujours suffisamment efficaces.
Des faussaires chez les cellules
L’équipe de Marie Dutreix a confectionné des molécules, appelées Dbait, qui miment les cassures double
brin de l’ADN. Il s’agit de petits fragments d’ADN double brin de quelques dizaines de nucléotides de long.
Les chercheurs constatent qu’introduites dans des cellules, ces molécules perturbent les systèmes de
réparation et en réduisent l’efficacité.
Mais les chercheurs sont allés plus loin car ils ont évalué l’action de leurs molécules dans des modèles
animaux porteurs de tumeurs de la tête, du cou ou d’un mélanome, résistantes à la radiothérapie. Ils ont
alors constaté une augmentation de l’efficacité de la radiothérapie et une diminution du volume tumoral
dans ces modèles animaux.
Marie Dutreix explique que « tels des faussaires, les Dbait font croire à la cellule que le nombre de
dommages auxquel elle doit faire face, suite au traitement par radiothérapie, est beaucoup plus élevé que
la réalité. » Comment ? En monopolisant les systèmes de réparation à d’autres tâches que celles de la
réparation des dommages induits par la radiothérapie.
Les Dbait se font en effet passer pour des cassures double brin et capturent les protéines en charge de
leur réparation dans les cellules ; les systèmes de réparations alertent les cellules sur la « soi-disant »
gravité de la situation. Les cellules se croient submergées par un trop grand nombre de dommages. Se
trouvant dans l’impossibilité, selon elles, de restaurer leur intégrité, elles décident alors de s’autodétruire,
d’où une régression de la tumeur.
L’un des avantages de ces molécules leurres est lié à leur mode d’action. Comme elles ne ciblent pas une
protéine spécifique, mais un mécanisme général, il y a très peu de risque que les cellules développent une
résistance. Par ailleurs, l’effet de ces molécules n’est observé que dans la région traitée.
En outre la chimiothérapie agit aussi en endommageant le matériel génétique des cellules. Sergio RomanRoman, chef du département de Transfert de l’Institut Curie s’intéresse tout particulièremement à ce point :
« les Dbait pourraient – après quelques modifications – également accroître l’efficacité des
chimiothérapies. ».
Le champ d’action de ces petites molécules est très large et très prometteur ; les chercheurs et les
médecins travaillent désormais main dans la main pour tester les Dbait en clinique.
Dbait : de la recherche fondamentale aux essais cliniques, un soutien continu de l’Institut
Curie
La découverte des Dbait est le résultat du Programme Incitatif et Coopératif « Instabilité génétique et
radio-résistance des tumeurs » coordonné par Marie Dutreix et le Pr Jean-Marc Cosset, radiothérapeute à
l’Institut Curie. Réservoir exceptionnel de savoir-faire et de nouvelles connaissances, les Programmes
Incitatifs et Coopératifs (Pics), originalité de l’Institut Curie, réunissent chercheurs et cliniciens pour tester
des hypothèses et valider de nouveaux concepts. C’est la diversité de ses ressources financières qui assure
à l’Institut Curie la possibilité de mettre en place de tels programmes.
Initié en janvier 2002 pour quatre ans, le Pic « Instabilité génétique et radio-résistance des tumeurs » a été
prolongé en 2006 par un programme de transfert dénommé « Dril » visant à valider l’intérêt des Dbait pour
améliorer la radiothérapie. Il se poursuit actuellement au sein du département de Transfert dirigé par Sergio
Roman-Roman qui cherche à évaluer les changements nécessaires pour étendre l’utilisation des Dbait en
chimiothérapie.
Ces travaux ont également abouti à la création de DNA Therapeutics dont le PDG est le Pr Jan-Sheng
Sun. Essaimage du CNRS, du Muséum National d’Histoire Naturelle, de l’Inserm et de l’Institut Curie, cette
société de biotechnologie prend en charge le développement des molécules Dbait, les études de toxicité et
la mise en place des essais cliniques.
Référence
« Small molecular drugs mimicking DNA damage (Dbait): a new strategy for sensitizing tumors to
radiotherapy »
Maria Quanz1,3,4, Nathalie Berthault1,2, Christophe Roulin3, Maryline Roy1,3,4, Aurélie Herbette1,3,4, Céline
Agrario1,3,4, Christophe Alberti1,8, Véronique Josserand5, Jean-Luc Coll5, Xavier Sastre-Garau6, Jean-Marc
Cosset7, Lionel Larue1,8, Jian-Sheng Sun4,9,10,11, Marie Dutreix1,2,3
Clinical Cancer Research, 15 janvier 2009, vol. 15 (2)
1
Institut Curie, Centre de Recherche, Orsay ; 2CNRS, UMR2027, Orsay ; 3Institut Curie, Hôpital, département de Transfert, Orsay ; 4DNAtherapeutics, Genopole, Evry ; 5INSERM U578, La Tronche ; 6Institut Curie, Hôpital, département de Biologie des tumeurs ; 7Institut Curie, Hôpital,
Département de Radiothéapie, Paris ; 8CNRS UMR146, Orsay ; 9Muséum National d'Histoire Naturelle, USM503, Paris ; 10INSERM U565, Paris ;
11
CNRS, UMR5153, Paris
Contacts presse :
Institut Curie
Céline Giustranti
Tél. 01 56 24 55 24
[email protected]