stic_2011-Veziris

ANNEXE 2
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TECHNIQUES INNOVANTES COUTEUSES
Hors champ cancérologie
FICHE DE PROPOSITION
D’UNE INNOVATION PAR L’ETABLISSEMENT
Nom de l’établissement : Assistance Publique-Hôpitaux de Paris
Rang de proposition donné par l’établissement à l’innovation :
Ce rang sera déterminé par le jury interne à l’AP-HP qui se réunira le 27 ou le 28 octobre.
Intitulé de l’innovation proposée : Evaluation médico-économique d’une stratégie de diagnostic de la
tuberculose maladie et de la résistance aux antituberculeux par utilisation séquentielle de tests
moléculaires rapides
Caractère de l’innovation :
Thérapeutique □ Diagnostique X Organisationnelle □ Autre □
Spécialités ou disciplines concernées par l’innovation (3 au maximum pour la même innovation) :
- Pneumologie
- Maladies infectieuses
- Microbiologie
Si dispositif médical innovant, date du marquage CE : plusieurs dispositif innovants (trousses de
consommables) seront utilisés en cascade par rapport aux étapes du diagnostic et de la prise en charge :
GenXpert ®MTB/RIF Assay* (CE 2009) pour le diagnostic de la présence de M. tuberculosis complex dans les
prélèvements; GenoType® MTBDRplus (CE 2007) pour la détection de la résistance à l’isoniazide et à la
rifampicine, GenoType® MTBDRsl (CE 2008) si nécessaire pour la résistance aux autres antituberculeux;
GenoType® MTBC (CE 2002) pour la caractérisation de l’espèce au sein du complexe tuberculosis.
Les équipements permettant d’utiliser les trousses (thermocycleurs, Twincubator, automate GenXpert) sont
déjà disponibles dans les centres intéressés (utilisation de ces tests ou pour d’autres tests hors tuberculose) ou
seront mis à disposition pendant la durée de l’étude.
Références d’un PHRC terminé s’il y a lieu (année, titre, coordination, co-investigateurs, résultats) :
NON
Citer les 3 principaux articles de la littérature internationale répertoriés dans Medline validant
cliniquement l’innovation et attestant son importance clinique (auteurs, titre, revue, année,
tome, pages) :
1. Updated guidelines for the use of nucleic acid amplification tests in the diagnosis of tuberculosis. JAMA
2009; 301(10):1014-1016.
2. Direct susceptibility testing for multi drug resistant tuberculosis: a meta-analysis. Bwanga F, Hoffner S,
Haile M, Joloba ML. BMC Infect Dis. 2009 May 20;9:67. Review
3. Boehme CC, Nabeta P, Hillemann D, et al. Rapid molecular detection of tuberculosis and rifampin
resistance. N Engl J Med 2010. DOI: 10.1056/NEJMoa0907847

ANNEXE 2
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Affection concernée et présentation de la proposition d'innovation :
La tuberculose pulmonaire est une maladie d’évolution subaigüe pour laquelle la durée moyenne d’évolution
avant le diagnostic est d’environ 2 mois, durée pendant laquelle le malade est contagieux. Un malade
contamine en moyenne 8 à 10 cas contacts proches, y compris des membres du personnel hospitalier lorsque le
malade est hospitalisé. Les outils diagnostiques « classiques » de la maladie et de la résistance aux
antituberculeux sont encore la référence (cf ci-dessous). Ils sont majoritairement basés sur la microscopie, la
culture comme pour les autres bactéries, mais la bactérie cultivant très lentement (10 j à 1 mois), les résultats
des tests de sensibilité phénotypiques s’échelonnent entre 1 semaine et 2 mois dans les meilleurs des cas. Ces
dernières années, plusieurs tests basés sur l’amplification des acides nucléiques ont été développés par
plusieurs industriels. Ces tests sont utilisés de façon très inégale dans les laboratoires de microbiologie
médicale hospitaliers, en particulier parce qu’ils sont coûteux et parce qu’il n’y a pas de recommandation sur
l’ordre de leur mise en œuvre (simultanément ? successivement ?).
Notre proposition est d’utiliser de façon séquentielle (en cascade) les nouveaux tests rapides pour le diagnostic
(détection des patients tuberculeux) et la prise en charge thérapeutique (détection de la résistance aux
antituberculeux majeurs) avec les objectifs a) d’accélérer le dépistage des cas, b) de permettre la mise en route
précoce d’un traitement adapté, et c) de diminuer la contagiosité pendant l’hospitalisation.
Nous proposons de mesurer l’impact de l’utilisation séquentielle des nouveaux tests rapides sur les délais de
prise en charge des patients (mise en isolement, mise en route d’un traitement adapté), la durée de la
contagiosité et les coûts de prise en charge (durée d’hospitalisation, durée d’isolement et examens
complémentaires) en comparant à la prise en charge conventionnelle (période A de 6 mois avec les tests
comparée à une période B de 6 mois de prise en charge conventionnelle avec randomisation des centres pour
les périodes A et B).
L’étude repose sur des équipes de cliniciens et de microbiologistes très impliqués dans la tuberculose dans leur
établissement, associé au Centre National de Référence des mycobactéries qui a l’expertise des tests. Les
centres participants sont choisis parmi ceux qui reçoivent le plus de cas suspects de tuberculose pulmonaire
(de 300 à 2000 cas par an) parmi lesquels environ 5 à 10% sont des cas avérés. L’utilisation en première
intention d’un test de diagnostic rapide et automatisé (GenXpert TB®) permettra d’identifier rapidement les
cas de tuberculose y compris ceux à examen microscopique négatif et de les signaler. Le cas seront alors
rapidement caractérisés pour leur l’espèce au sein du complexe tuberculosis et pour leur résistance aux
antituberculeux (MTBDRplus® +/- MTBDRsl®) et pourront ainsi être mis immédiatement sous traitement
adapté.
Le fait que les tests qui seront utilisés nécessitent moins de manipulation de bactéries vivantes que les tests
classiques de référence, nous fait aussi penser qu’un coût-bénéfice pourrait être mesuré dans l’augmentation
de la sécurité biologique au laboratoire.
Nombre de malades pour la France entière susceptibles de bénéficier de l’innovation en
une année (population cible) : 150 000 suspicions et 5000 cas avérés
En l’absence de l’innovation, technique, traitement ou méthode de référence, actuellement
utilisés dans la même indication ?
- examen microscopique des sécrétions respiratoires après coloration à l’auramine ou au Ziehl-Neelsen
(résultat en 2 heures mais fait en série 1 fois/jour)
- suivi de la mise en culture sur milieu spécifique solide de Lowenstein et milieu liquide de 7H9 après
homogénéisation et décontamination des sécrétions par l’action de Nacétyl-cystéine et NaOH
- suivi des cultures pendant 42 jours à 3 mois
- identification des cultures positives par examen microscopique (coloration de Ziehl-Neelsen), suivi
d’un test moléculaire par hybridation (GenProbe M. Tuberculosis complex utilisé depuis 1992).
- Identification au sein du complexe tuberculosis par caractères culturaux sur milieu solide (1 mois) et
tests biochimiques (niacine, nitrate réductase et catalase)
- Test de sensibilité aux antibiotiques par culture sur milieu solide de Lowenstein (méthode de référence
des proportions) (28 à 42jours) ou en milieu liquide (14j dans 90% des cas)
Selon la cotation des analyses biologiques, le coût total de cette séquence conventionnelle est estimé à
B650 (150 euros environ) et nécessite 3 ETP de technicien pour une activité de 100 cas avérés par an
(c’est-à-dire 10 000 prélèvements).

ANNEXE 2
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Bénéfice attendu en termes d’amélioration de l’état de santé pour le patient du fait de la
mise en œuvre de l’innovation, en particulier par rapport à la technique, traitement ou
méthode de référence :
Prise en charge optimale de la tuberculose, en particulier des formes les plus contagieuses
Diagnostic de la tuberculose fait plus rapidement => traitement plus précoce
- détection rapide de la résistance aux antituberculeux => traitement plus efficace, pas de sélection de
résistance
- détermination de l’espèce pouvant faire modifier le traitement de 1ere intention et orienter l’enquête
épidémiologique
Estimation du coût (annuel) de l’innovation pour un patient : de 55 euros (malade suspect mais
résultat négatif) à 150 euros (tuberculose pulmonaire) et à 250 euros (tuberculose multirésistante) non
côtés en B à ce jour.
Autres précisions sur la proposition : Tests acellulaires (acides nucléiques): moins de manipulation de
bactéries vivantes pathogènes au laboratoire => amélioration de la sécurité biologique
Travaux éventuels sur l’innovation en cours d’élaboration par des sociétés savantes
françaises ou européennes. Citer les organismes concernés, les travaux et si possible
les références.
- Plan Tuberculose 2007 et suivi du plan 2008-2009 (Direction Générale de la santé)
- Groupe AZAY-Mycobactéries (réseau des laboratoires de mycobactériologie des CHU de France).
Parmi ces laboratoires, les CH intéressés par le projet sont, en dehors de l’AP-HP: Lille, Nantes,
Bordeaux, Limoges, Tours, Tourcoing, Lyon, CMC Bligny (centre de SSR recevant les patients avec
tuberculose multirésistante de l’Ile de France)
- Centre National de Référence des Mycobactéries et de la résistance des mycobactéries aux
antituberculeux

ANNEXE 2
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Nom et fonction de la personne ayant rédigé la proposition :
Nicolas VEZIRIS, MCU-PH, service de Bactériologie-Hygiène, Groupe Hospitalier Pitié-
Salpêtrière, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, (Centre National de référence des
Mycobactéries et de la résistance des mycobactéries aux antituberculeux)
Téléphone : 01 42 16 20 83
E-Mail : nicolas.v[email protected]
Noms des responsables d’équipes de l’établissement possédant l’expérience de l’innovation
Nicolas VEZIRIS
MCU-PH
Bactériologie
Centre de référence des
mycobactéries, Hôpital Pitié-
Salpêtrière, APHP
Thomas SIMILOWSKI
PU-PH
Pneumologie
Hôpital Pitié-Salpêtrière, APHP
François BRICAIRE
PU-PH
Maladies Infectieuses
Hôpital Pitié-Salpêtrière, APHP
Emmanuelle CAMBAU
PU-PH
Bactériologie
Labo associé Centre de
référence des mycobactéries
Hôpital Lariboisière, APHP
Jean-Michel MOLINA
PU-PH
Maladies Infectieuses
Hôpital Saint Louis, APHP
Abdellatif TAZI
Anne BERGERON
PU-PH
Pneumologie
Hôpital Saint Louis, APHP
Daniel SERENI
PU-PH
Médecine Interne
Hôpital Saint Louis, APHP
Jean-François BERGMAN
Pierre SELLIER
PU-PH
PH
Médecine Interne
Hôpital Lariboisière, APHP
Laurent RASKINE
PH
Bactériologie
Hôpital Lariboisière, APHP
Patrick PLAISANCE
PU-PH
SAU et policlinique
Hôpital Lariboisière, APHP
Benjamin WYPLOSW
PH
Maladies Infectieuses
Hôpital Paul Brousse, APHP
Elisabeth DUSSAIX
Liliana MIHAILA
PU-PH
PH
Bactériologie-Virologie
Hôpital Paul Brousse, APHP
Florence DOUCET-
POPULAIRE
MCU-PH
Bactériologie
Antoine Béclère, APHP
Dr Xavier JAIS
Pr Gérard SIMONNEAU
Pneumologie
Antoine Béclère, APHP
Pr François BOUE
medecine interne
Antoine Béclère, APHP
Pr Sylvie NAVEAU
Hépatologie-
gastroentérologie
Antoine Béclère, APHP
Charlotte VERDET
PH
Bactériologie
Hôpital Tenon, APHP
Jacques CADRANEL
PU-PH
Pneumologie
Hôpital Tenon, APHP
Gilles PIALOUX
PU-PH
MIT
Hôpital Tenon, APHP
Valérie LALANDE
PH
Bactériologie
Hôpital Saint Antoine, APHP
Christos CHOUAID
PU-PH
Pneumologie
Hôpital Saint Antoine, APHP
Jean-Luc MEYNARD
PH
Maladies Infectieuses
Hôpital Saint Antoine, APHP
Beate HEYM
MCU-PH
Bactériologie
Hôpital Ambroise Paré, APHP
Thierry CHINET
PU-PH
Pneumologie
Hôpital Ambroise Paré, APHP
Catherine BRANGER
MCU-PH
Bacteriologie
Hôpital Louis Mourier, APHP
Emmanuel MORTIER
Véronique MANCERON
PH
Médecine Interne
Hôpital Louis Mourier, APHP
Bertrand PICARD
Francoise JAUREGUY
PU-PH
MCU-PH
Bactériologie
Hôpital Avicenne, APHP

ANNEXE 2
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Dominique VALEYRE
PU-PH
Pneumologie
Hôpital Avicenne, APHP
Olivier BOUCHAUD
PU-PH
Maladies Infectieuses
Hôpital Avicenne, APHP
Marie-Hélène NICOLAS-
CHANOINE
Latifa NOUSSAIR
PU-PH
Prat ATT
Bactériologie
Hôpital Beaujon, APHP
Bruno FANTIN
Agnès LEFORT
PU-PH
PU-PH
Médecine Interne
Hôpital Beaujon, APHP
Philippe LANOTTE
MCU Pharm-PH
Bactériologie
CHRU TOURS
Patrice DIOT
PU-PH
Pneumologie
CHRU TOURS
Louis BERNARD
PU-PH
Maladies Infectieuses
CHRU TOURS
Christian MARTIN
PH
Bactériologie
CHU Limoges
Boris MELLONI
PU-PH
Pneumologie
CHU Limoges
Pierre WEINBRECK
PU-PH
Maladies Infectieuses
CHU Limoges
Elisabeth VIDAL
PU-PH
Médecine interne
CHU Limoges
Mathilde JACHYM
Praticien Hospitalier
Pneumologie
CMC Bligny, Briis sous forge
Vincent HERVE
Praticien Hospitalier
Bacteriologie
CMC Bligny, Briis sous forge
René COURCOL
Nadine LEMAITRE
PU-PH
MCU-PH
Bactériologie
CHU LILLE
J-François BERVAR
PH
Pneumologie
CHU LILLE
Benoît GUERY
PU-PH
Maladies infectieuses
CHU LILLE
Karine FAURE
MCU-PH
Maladies infectieuses
CHU LILLE
Jeanne MAUGEIN
MCU-PH
Bactériologie
CHU Bordeaux
Jean Luc PELLEGRIN
PU-PH
Maladies Infectieuses
CHU Bordeaux
André TAYTARD
PU-PH
Pneumologie
CHU Bordeaux
Pascale BEMER
PH
Bactériolgoie
CHU NANTES
David BOUTOILLE
PH
Maladies infectieuses
CHU NANTES
Frédérique NAUDIN
PH
Pneumologie
CHU NANTES
Nombre de malades ayant déjà bénéficié de l’innovation dans l’établissement : 300
Année de début de l’activité innovante : 2007 pour genoTypeMTBDRplus, 2007 pour
Genotype MTB, 2009 pour Xpert TB, 2009 pour Genotype MTBDRsl
Code(s) CIM 10 du diagnostic se rapportant à l’innovation (s’il existe) :
Code CCAM de l’acte de référence faisant l’objet d’une innovation (s’il existe) :
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