Comment le Transforming Growth Factor bêta 1 contrôle-t-il le

1
Comment le Transforming Growth Factor bêta 1 contrôle-t-il le développement de
maladies auto-immunes?
Comprendre comment notre système immunitaire est régulé est essentiel. Des déficiences dans cette
régulation entraîne des troubles graves, parmi eux des maladies dites auto-immunes telles que le
diabète de type I, la sclérose en plaque, les myocardites, thyroïdites, ou encore la polyarthrite
rhumatoïde. Ces maladies reposent sur un même mécanisme de base : une perte de la tolérance au
soi.
Le Transforming Growth Factor bêta (TGF-b) est une cytokine polypeptidique dont la sécrétion est
ubiquitaire. Les trois formes, TGF-bêta 1, 2 et 3 servent de régulateurs positifs et négatifs aux
programmes de différenciations et de proliférations de nombreux types cellulaires. En se liant à leur
récepteur commun, les trois isoformes du TGF-bêta induisent l’activité kinase du domaine
intracellulaire de leur récepteur TGFbêta-RII qui, en retour, phosphoryle le domaine kinase la sous-
unité TGF-bêtaRI. La phosphorylation de cette dernière facilite la régulation de gènes « Smad-
dépendants » et active d’autres voies de signalisation indépendamment des facteurs de transcription
Smad. Au sein du système immunitaire, le TGF-bêta1 est prévalant et joue un rôle crucial dans la
régulation de la réponse immunitaire. Des souris déficientes en TGF-bêta1 développent des
pathologies auto-immunes sévères, touchant différents organes (pancréas, foie, cœur), responsables
de la mort des animaux dès 4 trois semaines de vie. Du fait des effets multiples du TGF-bêta sur une
grande variété de tissus et, de la large distribution, au sein mais aussi en dehors du système
immunitaire, du récepteur au TGF-bêta, la compréhension des mécanismes cellulaires responsables
des graves troubles auto-immuns observés chez ces animaux déficients en TGF-bêta1 était très
difficile.
Julien Marie et son équipe ont entrepris de déterminer les cellules cibles de l’effet immuno-régulateur
du TGF-bêta. Les lymphocytes T sont généralement impliqués dans un grand nombre de maladies
auto-immunes. Par ailleurs, in vitro, la privation des lymphocytes T en TGF-bêta conduit à leur
prolifération. Cette population lymphocytaire est donc apparue aux chercheurs, en toute logique,
comme une cible potentielle des effets immuno-régulateurs du TGF-bêta sur le contrôle des maladies
auto-immunes. Afin d’adresser le rôle du TGF-bêta spécifiquement sur la biologie des lymphocytes T,
les chercheurs ont généré des souris dont uniquement les lymphocytes T (CD4 et CD8) sont
déficients en TGF-bêtaRII. Privés ainsi de signaux émis par le TGF-bêta les lymphocytes T
deviennent spontanément des cellules capables d’endommager de très nombreux organes comme le
pancréas, le foie, le cœur, la moelle épinière etc, conduisant à de nombreuses maladie auto-imunes
et à la mort des animaux des 4 semaines de vie. Ainsi la simple ablation de la voie de signalisation du
TGF-bêta dans les lymphocytes T induit des symptômes similaires à la privation de la cytokine elle
même, révélant l’activité régulatrice majeur du TGF-B au niveau des lymphocytes T. Si leur
développement au sein du thymus semble non ou peu affecté, en périphérie les lymphocytes T privés
de la voie de signalisation du TGF-bêta s’engage spontanément mais spécifiquement dans un
programme de différenciation cytotoxique et pro-inflammatoire (Granzyme A+ et B+, Lamp1+,
FasLHigh, IFN-ghigh, TNF-a high) à l’origine de la destruction de très nombreux organes.
Cette perte de tolérance au soi a conduit Julien Marie à analyser les compartiments des lymphocytes
T régulateurs CD4+ CD25+ (Treg) et NKT connus pour jouer un rôle majeur dans la régulation de
nombreuses maladies auto-immune. Les Treg sont caractérisés par l’expression du facteur de
transcription Foxp3 qui contrôle leur différenciation et fonction. Les cellules NKT, quant à elles,
expriment des marqueurs de cellules « natural Killer » (NK) mais également des lymphocytes T dont
un récepteur T présentant la particularité de reconnaître des antigènes lipidiques. Si le développement
thymique des Treg semble normal, aucune cellule NKT ne se développe en l’absence de signalisation
via le TGF-bêta. Par ailleurs, à la périphérie, les cellules régulatrices Foxp3+ sont quasi inexistantes.
Ainsi, le TGF bêta joue une rôle fondamental dans le développement thymique des cellules NKT et
dans la maintenance à la périphérie des Treg.
Une analyse plus fine des populations lymphocytaires T a permis aux chercheurs de révéler la
présence de cellules exprimant des marqueurs de cellules NK et un récepteur T qui, contrairement au
cellules NKT conventionnelles, reconnaît des antigènes protéiques. Par analogie, ils ont qualifié cette
population de ncNKT pour non-conventionnelle NKT. Les ncNKT représentent 20% des lymphocytes
T spléniques chez les animaux déficients en TGF-bêtaRII au niveau de leur lymphocyte T, alors que
d’ordinaire ils ne constituent que 1 à 2% des lymphocytes T. Les cellules ncNKT, semblent constituer
un stade final de différenciation lymphocytaire T, expriment de très fort niveau de cytokine pro-
inflammatoire et présentent une activité cytotoxique exacerbée contre les cellules du soi.
En contrôlant le programme de différenciation cytotoxique des lymphocytes T, et le développement de

2
deux acteurs majeurs de la régulation de la réponse immunitaire (Treg et NKT), le TGF-bêta permet
de maintenir un état de tolérance au soi et donc de prévenir du développement de maladies auto-
immunes.
Marie JC, Liggitt D, Rudensky AY. Cellular Mechanisms of Fatal Early-Onset Autoimmunity in Mice
with the T Cell-Specific Targeting of Transforming Growth Factor-beta Receptor.
Immunity 2006 Sep ; 25 (3) : 441-54.
Contact : Julien Marie
Unité Inserm 404, Lyon
Titre du document / Document title
ROLE D'UN INOSITOLPHOSPHATE GLYCANNE DANS LE MECANISME D'ACTION DU TRANSFORMING
GROWTH FACTOR BETA 1 CHEZ LES CHONDROCYTES ARTICULAIRES = ROLE OF AN
INOSITOLPHOSPHATE GLYCAN IN TRANSFORMING GROWTH FACTOR-BETA[1] SIGNALLING PATHWAYS
IN ARTICULAR CHONDROCYTES
Auteur(s) / Author(s)
Bogdanowicz Patrick ; Pujol Jean-Pierre (Directeur de thèse) ;
Affiliation(s) du ou des auteurs / Author(s) Affiliation(s)
Université de Caen, Caen, FRANCE (Université de soutenance)
Résumé / Abstract
Le Transforming Growth Factor-béta[1] (TGF-béta[1]) est un facteur de croissance modulant la prolifération
cellulaire et la synthèse des composants de la matrice extracellulaire. Les signaux de transduction impliqués dans
ces différents effets sont très étudiés mais restent encore mal définis. Il semble qu'ils puissent varier en fonction
du type cellulaire et des conditions expérimentales utilisées. Le but de notre travail a été d'étudier le rôle d'un
inositolphosphate glycanne (IPG) dans les mécanismes de transduction du TGF-béta[1] dans les chondrocytes
articulaires de lapin (CAL) où ce facteur stimule la prolifération cellulaire. L'étude du rôle des récepteurs du TGF-
béta nous a conduit à étudier également cette voie de transduction dans une lignée de cellules épithéliales de
poumon de vison (Mv[1]Lu) où le TGF-béta[1] inhibe très fortement la prolifération cellulaire. Dans ces deux types
cellulaires, nos résultats mettent en évidence la présence de GPI qui semble être le précurseur membranaire de
l'IPG libéré après traitement par le TGF-béta[1]. Ce pool d'IPG est constitué de différentes formes anioniques, le
TGF-béta[1] stimulant la libération de la forme la plus anionique. La formation du complexe hétéromérique de
récepteurs I et II du TGF-béta est indispensable à cette stimulation. Dans ces deux types cellulaires, cet IPG
mime les effets du TGF-béta[1] sur la prolifération. Dans les cellules Mv[1]Lu, la présence du récepteur de type I
du TGF-béta ne semble pas être nécessaire à l'inhibition de la prolifération induite par l'IPG. Par ailleurs, nous
montrons que l'IPG ne semble pas contrôler la régulation de l'activité transcriptionnelle des gènes de la matrice
extracellulaire. Nos résultats mettent également en évidence, chez les CAL, une stimulation de l'activité MAP
kinase par le TGF-béta[1] et l'IPG. L'ensemble de ces résultats suggère que les effets du TGF-béta[1] sur la
régulation de la croissance et sur la synthèse des protéines matricielles impliquent deux voies de signalisation
différentes, l'IPG n'étant impliqué que dans la régulation de la prolifération cellulaire. De plus, la régulation de
l'activité des MAP kinases pourrait être une étape clef dans le contrôle de la prolifération cellulaire par le TGF-
béta[1] et l'IPG.
Source / Source
Travaux Universitaires - Thèse nouveau doctorat
1997, [Note(s) : 163] (290 ref.) (Année de soutenance : 1997) (No : 97 CAEN 2023)
Langue / Language
Français ;
Mots-clés anglais / English Keywords
Rabbit ; Chondrocyte ; Cartilage ; Transforming growth factor β1 ; Cell proliferation ; Signal transduction ; Inositol
phosphate ; Glycan ; Biological receptor ; Regulation(control) ; Phosphatidylinositol ; Lagomorpha ; Mammalia ;
Vertebrata ;
Mots-clés français / French Keywords
Lapin ; Chondrocyte ; Cartilage ; Facteur croissance transformant β1 ; Multiplication cellulaire ; Transduction
signal ; Inositol phosphate ; Glycane ; Récepteur biologique ; Régulation ; Phosphatidylinositol ; Lagomorpha ;
Mammalia ; Verteb
http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6W8H-4BK14RT-
C&_user=1496867&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_sort=d&view=c&_acct=C000053175
&_version=1&_urlVersion=0&_userid=1496867&md5=174c72b0ca8dc7b89c134e2a01c7a4e
1
Transforming growth factor-βs : signalisation et rôles physiopathologiquesTransforming
growth factor-betas: smad signaling and roles in physiopathology

3
D. Javelaud and A. Mauviel ,
Inserm U532, institut de recherche sur la peau, université Paris-VII, hôpital Saint-Louis, 1,
avenue Claude-Vellefaux, 75010, Paris, France
Reçu le: 20 Octobre 2003; accepté le: 27 Octobre 2003. ; Available online 28 January 2004.
Résumé
Depuis sa découverte au début des années 1980, le Transforming Growth Factor-β (TGF-β)
est apparu comme un facteur de croissance impliqué dans des processus physiologiques
essentiels comme le développement embryonnaire, la réparation tissulaire, la différenciation
et le contrôle de la croissance cellulaire. Les expériences d’invalidation des allèles codant
pour les trois isoformes différentes du TGF-β chez la souris ont montré leur rôle majeur dans
la régulation de l’inflammation et la réparation tissulaire. Le TGF-β est aussi impliqué dans
certaines pathologies humaines, comme la fibrose tissulaire et la carcinogenèse, où il peut
exercer à la fois un rôle de suppresseur de tumeur et des activités pro-oncogéniques, selon le
stade de développement de la tumeur. La réponse cellulaire au TGF-β est initiée par sa
fixation à des récepteurs membranaires de type sérine–thréonine kinase qui activent en aval
les facteurs de transcription de la famille Smad.
Abstract
Transforming growth factor-β (TGF-β) family members are multifunctional peptide growth
factors that regulate cell growth, differentiation, extracellular matrix production and cell
migration and embryonic development. Knock-out experiments for the three mammalian
isoforms of TGF-β in mice have demonstrated their importance in regulating inflammation
and tissue repair. Also, TGF-β has been implicated in the pathogenesis of human diseases,
including tissue fibrosis and carcinogenesis. In the latter case, it may exert both tumor
suppressor and pro-oncogenic activities depending on the stage of the tumor. Smads proteins
constitute the core components of the intracellular signaling cascade initiated by TGF-β
receptors, as they carry signals from the cell surface directly to the nucleus; where they act as
transcription factors.
Mots-clé: TGF-beta; Smad; Cancer; Fibrose; Signalisation intracellulaireMots-clé: TGF-
beta; Smad; Cancer; Fibrosis; Signal transduction

4
Bibliographie
[1]. A.B. Roberts, Molecular and cell biology of TGF-beta. Miner Electrolyte Metab. 24
(1998), pp. 111–119. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus
(169)
[2]. M.-H. Barcellos-Hoff, Latency and activation in the control of TGF-beta. J. Mammary
Gland. Biol. Neoplasia 1 (1996), pp. 353–363. Full Text via CrossRef | View Record in
Scopus | Cited By in Scopus (55)
[3]. J. Massague and Y.G. Chen, Controlling TGF-beta signaling. Genes Dev. 14 (2000), pp.
627–644. View Record in Scopus | Cited By in Scopus (864)
[4]. L. Attisano and J.L. Wrana, Signal transduction by TGF-beta superfamily. Curr. Opin.
Cell. Biol. 10 (1998), pp. 188–194. Abstract | Abstract + References | PDF (706 K) | View
Record in Scopus | Cited By in Scopus (140)
[5]. K. Miyazono, P. Ten Dijke and C.H. Heldin, TGF-beta signaling by Smad proteins. Adv.
Immunol. 75 (2000), pp. 115–157. Abstract | View Record in Scopus | Cited By in Scopus
(205)
[6]. A. Moustakas, S. Souchelnytskyi and C.H. Heldin, Smad regulation in TGF-beta signal
transduction. J. Cell. Sci. 114 (2001), pp. 4359–4369. View Record in Scopus | Cited By in
Scopus (303)
[7]. S.P. Fink, D. Mikkola, J.K. Willson and S. Markowitz, TGF-beta-induced nuclear
localization of Smad2 and Smad3 in Smad4 null cancer cell lines. Oncogene. 22 (2003), pp.
1317–1323. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (26)
[8]. K. Kurisaki, A. Kurisaki, U. Valcourt, A.A. Terentiev, K. Pardali, P. Ten Dijke et al.,
Nuclear factor YY1 inhibits transforming growth factor: beta- and bone morphogenetic
protein-induced cell differentiation. Mol. Cell. Biol. 23 (2003), pp. 4494–4510. Full Text via
CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (48)
[9]. X. Liu, Y. Sun, R.A. Weinberg and H.F. Lodish, Ski/SnoN and TGF-beta signaling.
Cytokine Growth Factor Rev. 12 (2001), pp. 1–8. SummaryPlus | Full Text + Links | PDF
(165 K) SummaryPlus | Full Text + Links | PDF (680 K) | View Record in Scopus | Cited By
in Scopus (6)

5
[10]. K. Miyazono, TGF-beta signaling by Smad proteins. Cytokine Growth Factor Rev. 11
(2000), pp. 15–22. SummaryPlus | Full Text + Links | PDF (496 K) | View Record in Scopus
| Cited By in Scopus (114)
[11]. P.K. Datta, A. Chytil, A.E. Gorska and H.L. Moses, Identification of STRAP, a novel
WD domain protein in transforming growth factor-beta signaling. J. Biol. Chem. 273 (1998),
pp. 34671–34674. Full Text via CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (48)
[12]. O. Ferrigno, F. Lallemand, F. Verrecchia, S. L'Hoste, J. Camonis, A. Atfi et al., Yes-
associated protein (YAP65) interacts with Smad7 and potentiates its inhibitory activity
against TGF-beta/Smad signaling. Oncogene. 21 (2002), pp. 4879–4884. Full Text via
CrossRef | View Record in Scopus | Cited By in Scopus (23)
[13]. M.P. De Caestecker, E. Piek and A.B. Roberts, Role of transforming growth factor-beta
signaling in cancer. J. Natl. Cancer Inst 92 (2000), pp. 1388–1402. Full Text via CrossRef |
View Record in Scopus | Cited By in Scopus (231)
[14]. K.M. Mulder, Role of ras and Mapks in TGF-beta signaling. Cytokine growth factor.
Rev. 11 (2000), pp. 23–35. SummaryPlus | Full Text + Links | PDF (342 K) | View Record in
Scopus | Cited By in Scopus (212)
[15]. P. Ten Dijke, M.J. Goumans, F. Itoh and S. Itoh, Regulation of cell proliferation by
Smad proteins. J. Cell. Physiol. 191 (2002), pp. 1–16. Full Text via CrossRef
[16]. Y. Kang, C.R. Chen and J. Massague, A self-enabling TGF-beta response coupled to
stress signaling: Smad engages stress response factor ATF3 for Id1 repression in epithelial
cells. Mol. Cell. 1 (2003), pp. 915–926. SummaryPlus | Full Text + Links | PDF (729 K) |
View Record in Scopus | Cited By in Scopus (122)
[17]. M.B. Ruzinova and R. Benezra, Id proteins in development, cell cycle and cancer.
Trends Cell. Biol. 13 (2003), pp. 410–418. SummaryPlus | Full Text + Links | PDF (652 K) |
View Record in Scopus | Cited By in Scopus (110)
[18]. M.T. Ling, X. Wang, S.W. Tsao and Y.C. Wong, Down-regulation of Id-1 expression is
associated with TGF-beta 1-induced growth arrest in prostate epithelial cells. Biochim.
Biophys. Acta. 1570 (2002), pp. 145–152. SummaryPlus | Full Text + Links | PDF (332 K) |
View Record in Scopus | Cited By in Scopus (20)