Métabolisme des nucléotides puriques et pyrimidiques • Synthèse

Métabolisme des nucléotides puriques et pyrimidiques
• Synthèse des nucléotides:
- Ribonucléotides.
- Désoxyribonucléotides.
• Catabolisme des nucléotides.
Biosynthèse des nucléotides:
• Synthèse de novo (acides aminés, sucres, HCO3-, …).
• Récupération des bases.
• Interconversion des nucléotides.
I) Biosynthèse des ribonucléotides puriques
IMP: Inosine MonoPhosphate
A) Synthèse de novo
Origine des atomes de la base purique
Cf poly diapo 2
1) Synthèse de novo de l'IMP
Base: hypoxanthine = 6-céto purine.
Les 11 étapes de la biosynthèse de l'IMP:
Cf poly diapo 3
Etape 1: PRPP synthétase ou ribose phosphate pyrophosphokinase.
Etape 2: amidophosphoribosyltransférase.
Etape 11: IMP cyclohydrolase.
2) Synthèse de l'AMP et du GMP
a) Synthèse de l'AMP
Cf poly diapo 4
3) Synthèse des nucléosides di- et triphosphates
Cf poly diapo 5
4) Régulation de la synthèse des purines
a) Régulation des enzymes clés de la voie de biosynthèse

Cf poly diapo 6
b) Interconversion des nucléotides puriques
Maintien de la balance des concentrations de nucléotides puriques dans la cellule.
B) Récupération des bases et des nucléotides
1) Récupération des bases
Cf poly diapo 8
Le syndrome de Lesh-Nyhan (1964):
Maladie génétique liée au sexe (X).
→ Retard mental (si HGPRT < 2 % du taux normal).
→ Automutilation (si HGPRT < 0,2 % du taux normal).
→ Production excessive d'acide urique (hyperuricémie).
Déficience sévère en HGPRT.
Diagnostic prénatal.
2) Récupération des nucléosides
Nucléosides kinases
II) Biosynthèse des ribonucléotides pyrimidiques (base: U ou C)
A) Synthèse de novo
Cf poly diapo 9
1) Les 6 étapes de la biosynthèse de l'UMP
Cf poly diapo 10
2) Synthèse de l'UDP et de l'UTP
3) Synthèse du CTP
Cf poly diapo 11

4) Régulation de la synthèse des nucléotides pyrimidiques chez les mammifères
Cf poly diapo 12
B) Synthèse par récupération des bases
Pyrimidine + PRPP
↑↓ pyrimidine phosphoribosyl transférase
pyrimidine 5' monophosphate nucléoside + PPi
II) Biosynthèse des désoxyribonucléotides
A) Formation des dNDP
Cf poly diapo 13
Régulation de la ribonucléotide réductase:
Régulation complexe de la ribonucléotide réductase pour maintenir une concentration correcte des
différents dNTP car:
- absence d'un dNTP: létale.
- excès d'un dNTP: mutagène.
B) Formation des dNTP
dNDP + ATP (ou NTP)
↑↓ nucléoside diphosphate kinase
dNTP + ADP (ou NDP)
C) Synthèse des nucléosides à thymine
Cf poly diapo 15
Quelques inhibiteurs de la synthèse du TMP utilisés en chimiothérapie anticancéreuse:
• « antimétabolites » = analogues de bases ou nucléotides puriques et pyrimidiques.
Cf poly diapo 16
- 5-fluorodeoxyuridylate (FdUMP): puissant inhibiteur de la thymidylate synthase →
absence de synthèse de thymine.
• « antifoliques » = inhibiteurs de DHFR (KM = 0,1 nm):
- Aminopterin.
- Methotrexate.
- Trimethoprim.
III) Catabolisme des nucléotides
A) Catabolisme des nucléotides puriques
Cf poly diapo 17

Cf poly diapo 18
ADA: SCID: Severe Combined Immunodeficiency Disease
Toxicité de la désoxyadénosine pour les lymphocytes.
Pathologie associée à un excès d'acide urique: la goutte
Urate et acide urique: peu solubles.
Excès de production
Défaut d'élimination rénal
Résultat d'une absence chez l'Homme de l'uricase (ou urate oxydase):
• Deux mutations indépendantes expliquent la perte de l'uricase dans l'évolution des hominoïdes.
• Avantage sélectif?
- L'acide urique est un anti-oxydant.
Quelques chiffres:
• Concentrations sériques d'acide urique:
- Fonction de l'âge et du sexe.
- Normales définies comme valeurs désirables:
∙ 420 μmol/L homme (70 mg/L).
∙ 360 μmol/L femme (60 mg/L).
• Limite de solubilité dans le plasma à 37°C: 68 mg/L
- Marge de sécurité très faible pour les dépôts d'acide urique tissulaire.
Allopurinol comme inhibiteur de la xanthine oxydase:
Cf poly diapo 19
Febuxostat: autre inhibiteur de X.O.
Autres médicaments antigoutteux avec mécanismes différents:
• Uricosurique: augmentation de l'élimination urinaire d'acide urique (utilisation limitée).
• Uricolytique: l'urate-oxydase enzyme dégrade l'acide urique.
- Urate-oxydase extraite d'Aspergillus flavus (antérieurement commercialisée sous le nom
d'Uricozyme).
- Urate-oxydase recombinante, (Rasburicase ou urate-oxydase recombinante Fasturtec® inj),
moins cher.
Acide urique 5-hydroxyisourate allantoïde + CO2 + H2O2
B) Catabolisme des nucléotides pyrimidiques
Cf poly diapo 20
IV) Fonctions métaboliques des nucléotides
A) Rôle dans le métabolisme énergétique
B) Unités monomériques dans la structure des acides nucléiques
ADN ARN
Excès d'acide urique
urate oxydase

C) Médiateurs physiologiques
cAMP et cGMP: seconds messagers
D) Fonction de précurseurs
GTP comme précurseur de la tétrahydrobioptérine
E) Composants des coenzymes: NAD+, NADP+, FAD, CoA
F) Intermédiaires activés: UDP-glucose, galactose, CDP- choline
G) Effecteurs allostériques pour de nombreuses enzymes
La distribution des nucléotides et leurs concentrations varient:
• Suivant le type cellulaire:
- globules rouges: large prédominance des nucléotides à adénine.
- foie: spectre complet de nucléotides et de leurs dérivés (NAD+, UDP-glucose).
• L'état énergétique de la cellule:
- nucléosides 5'-triphosphates: prédominants normalement.
- nucléosides 5'-monophosphates et 5'-diphosphates: augmentent si cellules en hypoxie.
• Suivant la phase du cycle cellulaire:
- réplication de l'ADN: augmentation importante de la concentration en
désoxyribonucléotides.