Week1

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Embryogenèse précoce
De l’ovulation à l’implantation (première semaine du développement)
Ovulation, fécondation et implantation
Avant l’ovulation, sous l’influence des hormones hypophysaires FSH et LH, le follicule de "de
Graaf" augmente rapidement de taille. Une voussure apparaît à la surface de l’ovaire et porte à
son apex un spot avasculaire appelé stigma. Lors de l'ovulation, le follicule éclate, libérant
l’ovocyte entouré des cellules granuleuses du cumulus oophorus, qui se ré-arrangent pour former
la corona radiata. En parallèle, l’ovocyte achève la méiose I et commence la méiose II.
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Le corps jaune
Après l’ovulation, la granulosa et la thèque interne du follicule rompu sont vascularisées et leurs
cellules prennent un aspect polygonal. Sous l’influence de LH, elles se chargent de pigment
jaunâtre et deviennent les cellules lutéales du corps jaune, responsables de la sécrétion de
progestérone. En synergie avec les oestrogènes, cette dernière induit la transformation sécrétoire
de l’endomètre, préalable à une éventuelle implantation de l’œuf.
Le transport de l’ovocyte
Avant la fécondation, les ramifications de l’oviducte couvrent la surface de l’ovaire et l’oviducte
se contracte de manière rythmique. On pense que ces contractions et les battements ciliaires de la
muqueuse aident la progression de l’œuf. Dans le tube, les cellules de la granulosa se détachent et
l’œuf est uniquement entouré de la ZP. L’œuf atteint la lumière utérine en 3-4 jour
Corpus albicans et corps jaune de grossesse
En absence de fécondation, le corps jaune atteint son développement maximal après 9 jours, puis
il dégénère progressivement et laisse place à une cicatrice fibreuse appelée corpus albicans. La
production de progestérone diminue, ce qui induit la menstruation. Si l’ovocyte est fertilisé, le
corps jaune se maintient par l’action de la gonadotropine chorionique (hCG) sécrétée par le
trophoblaste embryonnaire. Il augmente de taille et devient le corps jaune de la grossesse. Les
cellules lutéales continuent de produire de la progestérone jusqu’à la fin du 4ième mois, avant de
régresser progressivement alors que la production de progestérone est prise en charge par le
placenta. L’ablation du corps jaune avant le 4ième mois induit l’avortement.
La fertilisation ou fécondation
La fertilisation ou fécondation, c’est-à-dire la fusion des gamètes mâle et femelle, se produit dans
l’ampoule tubaire. Les spermatozoïdes et l’ovocyte restent viables dans le tractus génital féminin
pendant environ 24 heures. A leur arrivée dans les voies génitales féminines, les spermatozoïdes
ne sont pas fécondants, mais doivent subir une capacitation, qui prend environ 7 heures et
consiste en une dilution du sperme avec détachement de protéines et glycoprotéines qui tapissent
sa membrane plasmique. La réaction acrosomiale se produit après attachement à la zona pellucida
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et est induite par des protéines de la zona. Cette réaction induit la libération d’enzymes de
l’acrosome, telles que l’acrosine et des protéinases de type trypsine, nécessaires à la pénétration
de la zona. On distingue trois phases dans la fécondation : pénétration de la corona radiata ;
pénétration de la zona pellucida ; et fusion des membranes du spermatozoïde et de l’ovocyte.
Parmi les 200 à 300 millions de spermatozoïdes éjaculés, environ 300 à 500 parviennent au site
de fertilisation. Les spermatozoïdes capacités traversent librement la corona radiata. La zona
pellucida (ZP) est une coque de glycoprotéines qui fixe les spermatozoïdes (grâce en particulier à
la protéine ZP3) et induit la réaction acrosomiale qui permet à un spermatozoïde de digérer
localement la ZP et de la traverser. Dès qu’un spermatozoïde est arrivé au contact de la
membrane de l’ovocyte, les grains du cortex de l’ovocyte libèrent des enzymes lysosomiales qui
modifient la ZP et la rendent imperméable à d’autres spermatozoïdes, ce qui assure que la
fécondation est réalisée par un seul d’entre eux. Dès que le spermatozoïde arrive au contact de
l’ovocyte, les membranes des deux cellules fusionnent et la tête et la queue du spermatozoïde
entrent dans le cytoplasme de l’ovocyte, abandonnant en surface la membrane. L’œuf répond à
l’entrée du spermatozoïde en déclenchant trois réactions. Premièrement, comme mentionné cidessus, il se produit une réaction de dégranulation corticale qui fait suite à une légère
dépolarisation et à un courant entrant de calcium. Ensuite, l’ovocyte termine sa méiose II en
expulsant le second globule polaire et en formant le pronucleus féminin. Enfin, il se produit une
activation métabolique de l’œuf qui supporte les premiers stades du développement embryonnaire.
Le noyau du spermatozoïde migre à proximité du pronucléus féminin, et gonfle pour former le
pronucléus mâle. Les deux pronuclei répliquent leur ADN, puis perdent leur membrane pendant
que les chromosomes se condensent, se mélangent pour réaliser la première mitose de l’œuf
fécondé, avec production des deux premiers blastomères.
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Les divisions cellulaires se poursuivent, mais la masse de cytoplasme de l’œuf original
n’augmente pas, de sorte que les cellules deviennent de plus en plus petites. Ces cellules,
appelées blastomères, forment la morula, en forme de mûre. Cette dernière se condense, et les
cellules les plus internes communiquent par des gap jonctions mais sont séparées des cellules
externes. Environ 3 jours après la fertilisation, on distingue la masse cellulaire interne (« inner
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cell mass ») qui donne naissance à l’embryon, et la masse cellulaire externe, qui se transforme en
trophoblaste et, plus tard, en placenta.
Progressivement, des espaces intercellulaires à l'intérieur de la morula gonflent et forment une
cavité appelée blastocoele, et l’embryon est alors appelé blastocyste. Chez l’humain, les cellules
trophoblastiques qui couvrent le pôle embryonnaire commencent à pénétrer dans la muqueuse
utérine au 6ième jour. Cette pénétration se fait grâce à l’action d’enzymes protéolytiques du
trophoblaste, dont l’activité est stimulée par la muqueuse utérine elle-même. On admet
actuellement que la cavité blastocytaire est complètement entourée de cellules de nature
trophoblastique, et que l'hypoblaste embryonnaire est davantage apparenté au trophoblaste qu'au
bouton embryonnaire (voir chapitre suivant).
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Bouton embryonnaire ou masse cellulaire interne (« inner cell mass ») et cellules souches
embryonnaires
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De nombreux travaux montrent que les cellules qui composent la morula sont capables de donner
naissance à un embryon complet : elles sont totipotentes. A l'exception de celles qui sont au
contact direct de la cavité blastocytaire, et qui forment l'hypoblaste (aussi appelé "endoderme
primaire"), les cellules de la masse cellulaire interne (ICM) sont capables de former tous les
tissus de l’embryon mais sont incapables de former les dérivés du trophoblaste, en particulier le
placenta. Elles sont aussi dites « totipotentes », un terme qui n’est pas strictement correct, ou «
multipotentes » qui serait un terme plus correct s’il n’était utilisé aussi dans un sens plus restreint.
Dans certaines conditions, en mettant en culture des blastocystes, il est possible de créer des
lignées cellulaires dérivant de l’ICM qui peuvent être propagées in vitro et gardent leur potentiel
si on empêche leur différenciation (chez la souris, grâce à l’action d’une cytokine appelée LIF
pour « leukemia inbibitory factor ») . Ces lignées cellulaires sont appelées cellules souches
embryonnaires ou « embryonic stem cells » (cellules ES) et sont par définition capables de
former un embryon complet à l’exception du placenta. Des cellules souches embryonnaires ont
été engendrées chez la souris et des cellules possédant des propriétés comparables ont aussi été
produites chez autres espèces, y compris l’homme. Elles offrent des perspectives vastes tant pour
la recherche biomédicale fondamentale que appliquée. Mentionnons une des principales
applications bien établie depuis plusieurs années, à savoir la production de souris mutantes par
recombinaison homologue. Le principe de cette technologie est de modifier in vitro le génome
d’une lignée ES, par exemple d’inactiver dans les cellules un gène donné. Ensuite, les cellules ES
modifiées sont implantées dans un blastocyste hôte normal ou mélangées à une morula normale.
Comme les cellules ES ont la capacité de former tous les tissus à part le placenta, cette opération
résulte en la production d’un embryon qui est une chimère, c’est-à-dire un mélange de deux
populations cellulaires (des cellules normales dérivent de la morula ou du blastocyste hôtes, alors
que des cellules mutées pour le gène sélectionné dérivent des cellules ES) mais qui est nourri par
un placenta qui dérive entièrement de l’embryon hôte. Par des procédures d’implantation
d’embryon chez des femelles porteuses, il est possible de conduire ces embryons chimériques à
terme. Les individus chimériques sont alors croisés entre eux et, si les cellules ES ont contribué
au tissu germinal, ils peuvent donner naissance à des individus mutants.
En plus des cellules souches ES, totipotentes ou presque, il est également possible de produire in
vitro des lignées cellulaires souches dont le potentiel est moins large. On parle alors de cellules
souches pluripotentes (ou multipotentes) ; on voit qu’il existe une confusion dans les termes qui
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sont à interpréter selon le contexte. La production de cellules souches pluripotentes spécifiques
(par exemple des cellules capables de produire toutes les cellules sanguines ou immunitaires, ou
des cellules souches du foie, du pancréas) n’est encore qu’à ses débuts et reste largement
empirique.
Enfin, il faut bien comprendre que la notion de potentialité d’une cellule souche est très variable
et extensible. Depuis le clonage de la brebis « Dolly » et les autres succès du clonage, on sait que,
contrairement à ce qui était admis naguère, une bonne partie des cellules de notre organisme ne
sont pas différenciées d’une manière irréversible. La différenciation cellulaire se traduit surtout
par des modifications épigénétiques de l'ADN et rarement par des modifications de séquence.
Dans une large mesure, le noyau peut être « reprogrammé » pour produire des cellules
totipotentes. En effet, lors du clonage, un œuf fécondé est débarrassé de son noyau et, en place de
ce dernier, on introduit dans l’œuf le noyau d’une cellule somatique qui a été cultivée in vitro
dans des conditions précises. Ce noyau peut provenir d’une cellule ES mais aussi de cellules très
différenciées comme des fibroblastes. Certains investigateurs sont même parvenus à cloner une
souris à partir d’un noyau de lymphocyte. Donc, selon les conditions de culture de la cellule
donneuse du noyau, et sous l’influence du cytoplasme de l’œuf fécondé, le noyau de cellules
différenciées peut perdre son état différencié et devient capable de diriger tout le développement
embryonnaire, y compris la formation du trophoblaste et ses dérivés. Il s’ensuit que nombre de
cellules possèdent un noyau programmable à volonté, et toute la difficulté est de définir les
conditions qui permettent la formation de cellules souches spécifiques.
Seconde semaine de développement : disque embryonnaire bilaminaire
Au jour 8, le blastocyste est implanté. Le trophoblaste se différencie en deux couches : la couche
interne de cellules mononucléées, parmi lesquelles on observe des mitoses, est appelée
cytotrophoblaste, et la couche externe est le syncytiotrophoblaste, multinucléé comme le nom
l’indique, et où les mitoses sont absentes. Dans la région de la masse cellulaire interne se
différentient deux populations cellulaires: une couche de cellules hautes, d'aspect epithelial,
forme l'épiblaste, alors qu'une couche de cellules cuboïdales adjacente au blastocoele est appelée
hypoblaste ou endomètre primaire. Epi- et hypoblaste forment un disque embryonnaire
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bilaminaire. Un clivage apparaît alors dans l’épiblaste, puis grandit pour devenir la cavité
amniotique. Les cellules épiblastiques qui sont accolées au trophoblaste et forment le "toit" de la
cavité amniotique prennent le nom de amnioblastes.
Au jour 9, le blastocyste est complètement enfoui dans l’endomètre et le trou de pénétration
fermé par un caillot de fibrine. Le trophoblaste se développe rapidement et des vacuoles
apparaissent dans le syncytium, puis fusionnent pour former des lacunes. Au pôle non
embryonnaire, des cellules aplaties d’origine hypoblastique migrent autour de ce qui était le
blastocoele. Ces cellules forment la membrane exocoelomique de Heuser, et la cavité qu’elles
entourent prend le nom de cavité exocoelomique (sac jaune primaire ou sac vitellin primaire).
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Aux jours 11 et 12, (cf schéma & photo), le syncytiotrophoblaste pénètre dans le stroma utérin et
érode l’endothélium des capillaires maternels appelés sinusoïdes. Les lacunes trophoblastiques se
remplissent alors de sang maternel et la circulation utéroplacentaire commence à se mettre en
place. Une nouvelle population de cellules, probablement originaires du sac vitellin primaire,
forment un réseau lâche appelé mésoderme extra-embryonnaire, qui remplit l’espace compris
entre le trophoblaste d’une part, et la membrane coelomique d’autre part. Des cavités se forment
dans ce mésoderme extraembryonnaire, puis confluent pour former le coelome extraembryonnaire ou cavité chorionique. Cette cavité entoure le sac vitellin et la paroi de la cavité
amniotique, qui est appelée l'amnion, sauf en un endroit où le bourgeon embryonnaire est
connecté au trophoblaste, au niveau de la tige de connexion (futur cordon). La couche de
mésoderme au contact de l’amnion et du cytotrophoblaste est la somatopleure extra-embyonnaire,
alors que le mésoderme qui recouvre le sac vitellin est la splanchnopleure extra-embryonnaire. A
ces stades, la taille du disque embryonnaire reste réduite (0.1 – 0.2 mm).
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Au jour 13 (voir schéma & photo), la croissance du trophoblaste se traduit par la formation des
premières villosités. Au niveau de l’embryon, des cellules en provenance de l’hypoblaste migrent
en dedans de la cavité exocoelomique et forment le sac vitellin définitif ou secondaire. Des
parties de la cavité exocoelomique (ou cavité chorionique) sont cloisonnées sous forme de kystes
exocoelomiques. A ce stade, l’embryon se compose toujours de deux feuillets : l’épiblaste forme
le plancher de la cavité amniotique, et l’hypoblaste le toit du sac vitellin. Dans sa partie
céphalique, l’hypoblaste est épaissi et intimement accolé à l'épiblaste, au niveau de la membrane
buccopharyngienne.
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Troisième semaine : Gastrulation et disque embryonnaire trilaminaire
« It is not birth nor marriage, but gastrulation, that is the most important event in your existence
» (L. Wolpert)
La gastrulation, l’un des processus les plus importants et mystérieux de l’embryogenèse, établit
les trois feuillets embryonnaires. Elle débute par l’apparition de la ligne primitive ("primitive
streak"), qui se creuse en sillon à la surface de l’épiblaste, dans sa région caudale. L’extrémité
céphalique, rostrale, de la ligne primitive, appelée « nœud », forme un bourrelet qui entoure une
fossette. Des cellules de l’épiblaste migrent continuellement vers la ligne primitive, où elles se
détachent de l’épiblaste pour glisser sous lui (mouvement d’invagination) et se différencier en
mésoderme et en endoderme intra-embryonnaire. Les cellules qui restent au niveau de l’épiblaste
forment l’ectoderme. Ainsi, en fin de gastrulation, les trois feuillets embryonnaires (ectoderme,
mésoderme, endoderme) sont tous les trois formés au départ de l'épiblaste. Les cellules
mésodermiques s’étalent entre épi- et hypoblaste, et finissent par rejoindre les cellules du
mésoderme extraembryonnaire. Au niveau céphalique, elles contournent la membrane
buccopharyngienne et confluent en avant de cette structure pour former la plaque cardiogène.
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Les précurseurs cellulaires de la notochorde suivent le processus d’invagination puis se portent en
avant vers la future membrane buccopharngienne. Entre cette dernière et la notochorde
proprement dite, les cellules ne s'organisent pas histologiquement comme la chorde et forment
une structure plus lâche appelée plaque préchordale, peuplée de cellules qui sont donc
apparentées à celles de la notochorde. Transitoirement, les cellules de la notochorde sont
incorporées à l’hypoblaste sous forme de la plaque notochordale. Lorsque l’hypoblaste est
remplacé par les éléments de l’endoderme, les cellules de la notochorde se groupent et forment la
notochorde proprement dite, qui dirige l’organisation axiale de l’embryon. A l’endroit où la
fossette primitive s’enfonce dans l’épiblaste, une discontinuité transitoire se forme dans
l’hypoblaste : la cavité amniotique communique transitoirement avec le sac vitellin par un pertuis
appelé canal neurentérique. A l’extrémité caudale de l’embryon, il se forme une structure
analogue à la membrane buccopharyngée, appelée membrane cloacale. Juste derrière elle, la paroi
du sac vitellin forme le diverticule allantoïdien qui s’étend dans la tige de connexion (cordon).
Chez l’humain, l’allantoïs reste une structure primitive, mais pourrait être impliqué dans certaines
anomalies du développement vésical.
Note: le terme "extension convergente" est actuellement beaucoup utilisé pour désigner la
modification de forme d'une structure par déplacements relatifs des cellules en absence de
prolifération cellulaire. La gastrulation est l'exemple type de modification de forme par extension
convergente.
Etablissement des axes de l’embryon.
Certains travaux suggèrent que les coordonnées préliminaires du futur embryon de mammifère
sont établies très tôt, comme c’est le cas chez d’autres espèces. Par exemple, dès la fertilisation,
le point d’entrée du sperme pourrait marquer l’équateur de la première division. Les deux
premières cellules contribuent d’une manière presque tout ou rien, soit à l'ICM, soit au
trophoblaste. Au stade de morula et certainement de blastula, la localisation de l’ICM par rapport
à la cavité blastocytaire établit un premier système de référence. A première vue, ces données
sont en contradiction avec les observations sur la totipotentialité des cellules ES et des
blastomères précoces. Cette contradiction n’est qu’apparente. La première asymétrie, établie
après la fertilisation ou au stade de quelques cellules, est réelle mais non définitive. Il existe une
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plasticité, une grande souplesse d’adaptation de l’embryon précoce, dont les mécanismes
moléculaires ne sont pas connus.
L’embryon est organisé selon trois axes : antéropostérieur ou rostrocaudal, dorsoventral, et
médiolatéral. De plus, le développement se produit de manière asymétrique des côtés droit et
gauche. Les différents axes sont déterminés avant et pendant la gastrulation.
Au stade précoce, l'embryon se réduit pratiquement à une structure plane et l’axe dorsoventral se
résume à la superposition de feuillets ecto-, méso- et endodermiques. Au cours du développement,
il se produit un mouvement d’enroulement de l’embryon, comme un cylindre, autour des
structures axiales : les structures paramédianes donnent naissance à des parties anatomiques
dorsales de l’individu, alors que des structures plus latérales donnent naissance à des parties
anatomiques ventrales. Il existe donc une certaine confusion dans la description, surtout dans le
cas du mésoderme. Par exemple, l’induction des mésodermes dorsal et ventral fait référence à la
position des structures dérivées dans l’embryon tardif, soit respectivement à la formation des
somites (mésoderme paramédian : futures structures dorsales de l’individu) et du mésoderme de
la plaque latérale (structures ventrales). Il faut garder à l'esprit que les qualificatifs
topographiques peuvent prendre un sens différent selon le stade du développement.
Les mécanismes impliqués dans la définition des axes de l’embryon restent mal connus. Pour
l'axe rostrocaudal (antéropostérieur), une théorie assez bien étayée expérimentalement suppose
l’action de deux « centres » de signalisation appelés aussi « organisateurs » (« organizers »). Un
premier organisateur est situé au niveau du nœud et est responsable de la formation de la chorde
et, partant, de l’organisation de l’axe corporel somatique. L'autre, moins bien défini, se situe dans
l’endoderme viscéral antérieur (AVE), un dérivé de l’hypoblaste proche de la plaque préchordale ;
cette zone ou une zone proche est parfois appelée mésendoderme et la composition des termes
reflète bien les incertitudes quand à la localisation, à la nature et à l’action de cette région
organisatrice. Alors que le nœud est responsable de la définition de l’axe du corps, la
collaboration des deux centres est indispensable à la détermination du cerveau antérieur et de la
tête. Le mécanisme d’action du nœud serait à peu près le suivant. Des cellules de la marge
postérieure du disque embryonnaire sécrètent un facteur de la famille activine (elle-même une
protéine de la famille TGF-beta) qui induit la formation de la ligne primitive. Un autre facteur de
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cette famille, appelé « nodal », est sécrété par le nœud et contribue à maintenir la ligne primitive.
Le mécanisme de formation de la tête est très mal connu, mais on sait qu'il a des caractères
spécifiques. En effet, certaines souris mutantes pour des facteurs transcriptionnels ont un corps
normal, mais pas de tête. Parmi les facteurs nécessaires à la formation de la tête et du cerveau
antérieur, mentionnons les facteurs transcriptionnels Lim-1, Hesx-1 and Otx-2, et des protéines
sécrétées comme Cerberus. L'observation de ces animaux démontre aussi que la tête, et en
particulier les hormones hypothalamiques et hypophysaires, ne sont pas nécessaires au
développement embryonnaire somatique.
L’organisation des trois feuillets superposés correspond à l’organisation de l’axe dorsoventral et
procède comme suit. L’hypoblaste (ventral) se forme du côté de la masse interne qui est exposé à
la cavité du blastocyste, alors que l’épiblaste (dorsal) se forme de l’autre côté. Certains arguments
suggèrent que cet axe dorsoventral pourrait déjà être défini dans l’ovocyte. Après la gastrulation,
la notochorde maintient la polarité dorsoventrale. La protéine « sonic hedgehog » (Shh), sécrétée
par les structures axiales, la notochorde puis la partie ventrale du tube neural (lame basale ou
floor plate), se comporte comme une protéine « ventralisante », alors que la formation des
structures dorsales serait favorisée par BMP4 (bone morphogenetic protein 4, appartenant,
comme l’activine ou l’inhibine, à la famille du TGFbeta).
Dans le mésoderme, il se produit une étape de différentiation très importante suivant l’axe
médiolatéral: c'est l'induction mésodermique. Le nœud est capital pour cette organisation, raison
pour laquelle il fut baptisé « organizer » par H. Spemann, l’embryologiste qui élucida
partiellement ces questions fondamentales au début du XXième siècle. Une théorie actuelle est
que la protéine BMP4 sécrétée par le disque embryonnaire, agissant en synergie avec du FGF
(fibroblast growth factor), est responsable de la formation de la partie latérale du mésoderme,
c’est-à-dire mésoderme intermédiaire et mésoderme de la plaque latérale, et de leurs dérivés
(reins, sang, paroi abdominothoracique). Comme ces structures prennent ultérieurement, en fin de
développement, une position relativement ventrale, on parle d’activité ventralisante. Le
qualificatif « ventralisant » - en terme d'embryon précoce, "latéralisant" - est utilisé dans un sens
différent de celui du paragraphe précédent. D’autres gènes, en particulier chordin, noggin et
follistatin, codent pour des protéines sécrétées qui fixent BMP-4, neutralisent son action et se
comportent comme des antagonistes de BMP-4. Suite à leur action, une partie du mésoderme est
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« médialisé », d’abord en notochorde puis en somites. Ces trois mêmes gènes sont exprimés par
la notochorde et jouent aussi un rôle crucial lors de l’induction neurale, comme nous le verrons
plus loin.
Un problème connexe de la formation des axes est l’établissement de l’asymétrie gauche-droite.
Bien que les détails ne sont pas encore connus, un déterminant important est un mouvement de
fluide dirigé de droite à gauche, engendré par le battement des monocils présents à la face
ventrale des cellules du nœud. En effet, chez la souris comme chez l’homme, les individus
porteurs d’une mutation inactivante du gène de la chaîne lourde de la dynéine « left-right », une
protéine indispensable au mouvement ciliaire, ont des cils immobiles et une distribution gauchedroite aléatoire des organes (situs inversus incomplet). La position du cœur peut être à droite chez
un sujet, à gauche chez un autre ; de plus, chez un même sujet, le cœur peut être à droite, mais les
autres organes en place. Ces situations d’asymétrie anarchique sont plus graves que le situs
inversus complet, où l’individu est une image en miroir du type normal, une situation qui ne pose
aucun problème fonctionnel. Le situs inversus complet est observé, par exemple, en cas de
mutations d’un gène qui code pour l’inversine, une protéine intracellulaire apparentée à
l’ankyrine.
Un modèle pour engendrer l'asymétrie gauche-droite est le suivant : le battement ciliaire au
niveau du noeud engendre un débit laminaire vers la gauche, et ceci active (peut-être via FGF8)
les gènes « Nodal » et « Lefty2 » (deux facteurs de la famille TGF-beta). Ces facteurs se
concentrent du côté gauche, alors que leur concentration du côté droit diminue et serait en plus
neutralisée par le produit du gène « Lefty1 » (famille TGF beta). Nodal et Lefty2 activent le
facteur transcriptionnel Pitx2, qui procure des propriétés de type « gauche », et bloquent le
facteur transcriptionnel Snail qui procure des propriétés de type « droit». Du côté droit, la
situation réciproque prévaut (Pitx2 inactif, Snail actif). Chez le poulet, un autre scénario semble à
l’œuvre. Le facteur sécrété sonic hedgehog (Shh) est initialement produit de manière symétrique.
Un premier gène à expression asymétrique est le récepteur de l’activin de type IIa, qui s’exprime
uniquement du côté droit du nœud et qui, en présence de son ligand (activin), réprime
l’expression de Shh. Dès lors, Shh est sécrété uniquement du côté gauche, où il induit
l’expression des gènes Nodal et de Lefty2, tous deux exprimés dans le mésoderme latéral du côté
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gauche. Ces deux modèles pourraient refléter une différence entre espèces, mais il n'est pas exclu
qu'ils présentent deux aspects d'un même mécanisme.
Cette chorégraphie complexe de plusieurs facteurs de croissance, de leurs récepteurs et de
protéines de la matrice extracellulaire dépend bien sûr de leur expression, elle-même modulée par
des facteurs transcriptionnels. Parmi les nombreux gènes codant pour des facteurs
transcriptionnels importants, mentionnons HNF-3beta, qui maintient le nœud et intervient dans la
détermination de certaines parties du système nerveux central qui dépendent du nœud ; ce facteur
remplit un rôle complémentaire de celui des facteurs Otx2 et autres, qui interviennent dans la
détermination de la tête et du cerveau antérieur. Deux autres facteurs importants sont « goosecoid
», qui active l’expression des protéines antagonistes de BPM-4, et le gène Brachyury (aussi
appelé gène T) qui contrôle la formation du mésoderme dorsal dans la région caudale et dont les
mutations sont une cause de dysgénésies caudales.
La période de la gastrulation est sensible aux agressions tératogènes, car c’est l’époque où le plan
des futurs organes est dressé. Ainsi, on pense que certaines variétés d’holoprosencéphalies, de
dysgenésie caudale (sirénomélie) et de tératomes sacrococcygiens seraient liées à une
perturbation pendant cette période. L’holoprosencéphalie est une malformation grave, avec un
cerveau antérieur de petite taille, une fusion médiane des ventricules cérébraux, rapprochement
des yeux (hypotélorisme). Cette malformation peut être génétique (mutations de Shh, TGIF ou
Zic3) ou acquise, comme dans le cas du syndrome d’alcoolisme fœtal. Les dysgénésies caudales
sont liées à une insuffisance de formation du mésoderme caudal et sont très variables, incluant la
fusion des membres inférieurs, l’absence de reins, des anomalies génitales ou une imperforation
anale. Des anomalies des mécanismes de détermination des asymétries gauche-droite seraient
responsables des différents types de situs inversus.
Développement du trophoblaste après la 3ième semaine
A la troisième semaine, le trophoblaste est caractérisé par la présence des villosités primaires
formées d’un centre cytotrophoblastique et d’un pourtour de syncytiotrophoblaste. Ensuite, des
cellules mésodermiques provenant de la membrane chorionique pénètrent le centre des villosités
en direction de la déciduale, formant les villosités secondaires. Ces cellules mésodermiques se
différentient en cellules sanguines et en vaisseaux, formant le système capillaire villositaire. A ce
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stade, on parle de villosités placentaires définitives. Les capillaires villositaires entrent en contact
avec ceux qui se développent dans le mésoderme du chorion et dans la tige de connexion, puis
avec le système circulatoire de l’embryon, connectant ainsi le placenta et l’embryon. Lorsque le
cœur embryonnaire se met à battre, vers la fin de la 4ième semaine, les villosités placentaires sont
à même de fournir à l’embryon l’oxygène et les nutriments nécessaires à sa croissance. Les
cellules cytotrophoblastiques des villosités traversent le syncytiotrophoblaste pour former une
couche de cytotrophoblaste externe qui attache la plaque chorionique à la déciduale utérine. La
cavité chorionique augmente de taille et la tige de connexion se développe en cordon ombilical.
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