2eme cours: 26 sept
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Lundi 26 septembre Delphine RIEUSSEC Sophie CRAMAREGEAS LA REPONSE HUMORALE La réponse humorale est une des réponse du système immunitaire adaptatif. Elle met en jeu des cellules immunocompétentes- les lymphocytes B- qui possèdent des récepteurs spécifiques de l’Ag : BCR (Ig de surface). Cette réponse humorale aboutit à la production de cellules mémoire et de cellules effectrices : les plasmocytes producteurs d’Ac spécifiques de l’Ag ayant déclenché cette réponse. (Remarque : BCR = B Cell Receptor pour les LB TCR = T Cell Receptor pour les LT) La réponse humorale se déroule en 2 phases : - phase de reconnaissance - phase effectrice. 1)- La phase de reconnaissance : C’est une phase informative. Elle débute par la reconnaissance de l’Ag par les récepteurs spécifiques des LB. Ceci entraîne la prolifération des LB ainsi sélectionnés et leur différenciation en cellules mémoire et cellules effectrices. 2)- La phase effectrice : Les effecteurs de la réponse humorale sont les Ac. La fonction Ac : capacité à se lier spécifiquement à l’Ag soluble et natif grâce à son Fab. Ce qui a pour conséquence : - directe : neutralisation des fonctions de l’Ag : inactiver de toxines bactériennes (toxine tétanique, diphtérique) paralyser les parasites (et les virus) en neutralisant leur système d’adhérence. - indirecte : -déclenchement des phénomènes de lyse par voie cellulaire : cytotoxicité dépendante des Ac (ADCC) -phagocytose ( par l’intermédiaire de Fc) -activation des mastocytes et des PNB (par l’intermédiaire des IgE) -activation du complément : de 2 façons : 1-l’opsonisation : activation jusqu’au fragment C3 du complément. C3 ainsi activé se fixe de manière covalente et irréversible au complexe Ag/Ac. (alors que la liaison Ag/Ac est faible : réversible). le complexe C3/Ag/Ac est reconnu par des cellules exprimant des récepteurs spécifiques du C3 activé : macrophages , PN. ce qui induit la phagocytose (après digestion de ce complexe, le macrophage présente des fragments d’Ag à sa surface interaction avec les lymphocytes T). 2-activation du complément par la voie classique : (cf cours P1) : polymérisation du fragment C9 activé dans la membrane et constitution d’un « trou » membranaire mortel pour la cellule. 3)- Les interactions cellulaires : La réponse humorale, pour être efficace, requiert l’intervention des LTauxilliaire (LThelper CD4+), qui vont établir 2 types d’interactions avec les LB : - interaction directe de mb à mb par contact intermb : Ce dialogue passe par 2 molécules : CD40 exprimée de manière constitutive par les LB CD40Ligand exprimée de manière adaptative par les LT activés Ceci entraîne une stimulation réciproque sécrétion d’IL (cf schéma P1) - interaction indirecte par un médiateur soluble = les cytokines : Ce sont des polypeptides solubles, à faible durée de vie, sécrétés par les LT. Ces polypeptides possèdent des récepteurs à la surface des cellules répondeuses ( ici, les LB). Dans le cas de la réponse humorale, les cytokines principales sont : IL4 favorise la commutation de classe vers IgE IL5 --------------------------------------------------- IgA interféron gamma--------------------------------- IgG1. 4)- Régulation : - Quand le taux d’Ac augmente et atteint un plateau inhibition de la synthèse d’Ac par les plasmocytes décroissance progressive du taux d’Ac. Pathologie : production d’Ac monoclonaux de manière non régulée : absence d’inhibition (les plasmocytes « s’emballent » !). - Autres effecteurs : les cellules régulatrices : LTCD8 régulateurs et peut-être LB régulateurs exercent un contrôle négatif : ils inhibent la réponse cellulaire et humorale. (par opposition aux LThelper qui stimulent les réponses). (Remarque : la régulation idiotypique : Idiotype : motif Antigénique exprimé par la partie variable d’un Ac. Le système s’autoimmunise contre cet idiotype : production d’Ac anti idiotype : Apparition d’un Ag Inflation d’Ac1 avec idiotype correspondant à cet Ag + Ac2 anti idiotype neutralisation de l’Ac1 par Ac2 et ainsi de suite… Cette « chaîne » n’a pas de conséquence majeure dans la réponse immunitaire. Ac de type image interne de l’Ag A : Ac qui mime l’Ag A, en ce sens qu’il se combine au site Ac de l’Ac antiA. Il suscite une réponse humorale aboutissant à la production d’Ac spécifiques de l’Ag A (Ac Ab3): amplification de la réponse humorale. (utilisé pour la vaccination). 5)- Diversification du répertoire des Ac : A- Dans la moelle osseuse, avant la rencontre avec l’Ag : origine génétique : La moelle osseuse est le lieu de la diversification par recombinaison somatique des segments de gènes des parties variables des chaînes des Ig . La recombinaison se fait grâce aux enzymes RAG1 et RAG2 (elles sont codées par 2 gènes contigus sur le génome – en tandem – car elles sont apparues au même stade de l’évolution. En effet, tous les vertébrés équipés de mâchoires ont ces 2 enzymes ! ). RAG1 et RAG2 recombinent aussi les segments de gènes codant pour les parties variables des TCR. En ce qui concerne les chaînes lourdes : Il y a 3 segments de gènes : VH (le + long), DH, JH. D’abord : recombinaison entre DH et JH DJ Puis : recombinaison entre VH et le bloc DJ VDJ VDJ est le gène codant la partie variable de la chaîne lourde d’une Ig (sachant qu’il y a 2 chaînes lourdes identiques par Ig). Dans cette partie variable, il existe 3 régions hypervariables (ce sont elles qui reconnaissent spécifiquement l’épitope) : région hypervariable n°3 = CDR3 jonction VDJ régions hypervariables n°1 et 2 = CDR1 et CDR2 dans le segment VH. VH CDR1 et CDR2 DH JH CDR3 En ce qui concernent les chaînes légères : Il n’y a pas de segment DH (la diversité est donc moins importante que pour les chaînes lourdes). Il existe aussi 3 régions hypervariables. VH CDR1 et CDR2 LH CDR3 Il y a deux sources de diversité des Ac : - combinatoire : les 3 segments V, D et J s’associent au hasard création de parties variables très diverses - jonctionnelle : une enzymes ajoute des bases au hasard au niveau de la jonction la jonction ne se fait pas toujours au même endroit. Qu’est-ce qui différencie les LB les 1 des autres ? Carte d’identité d’un LB : c’est la région hypervariable n°3 car elle regroupe à la fois une diversité combinatoire et jonctionnelle. Remarque : une sonde spécifique de la région codant pour CDR3 permet de repérer un LB donné sur le génome (même s’il y a une mutation). Tous les LB sont différents mais toutes les Ig portées par 1 LB donné sont identiques . C’est ce que l’on appelle l’exclusion allellique : un LB n’exprime qu’1 seul des 2 allèles codant pour les parties variables des chaînes lourdes et légères. Apparition des autoAc délétion centrale médullaire des clones autoréactifs répertoire primaire sélectionné = tolérance naturelle du soi. B – Dans les organes lymphoïdes périphériques : après la rencontre avec l’Ag : Il y a là 2 sources supplémentaires de diversité : 1- Hypermutation somatique des segments de gène codant les parties variables : Intervention d’enzymes particulières capables de provoquer l’apparition de mutations au niveau des gènes de la partie variable des chaînes lourdes et légères (taux de mutations multiplié par 100 ou 1000). L’Ag sélectionne alors les clones mutant les + affins. Là encore, il y a délétion des mutants d’Ac qui reconnaissent le soi : c’est la tolérance périphérique. 2- Commutation de classe = switch : Elle n’est possible que s’il y a interaction entre LB et LT helper : - directement : grâce à CD40 et CD40L - indirectement : grâce aux cytokines (IL).
