2eme cours: 26 sept

Lundi 26 septembre
Delphine RIEUSSEC
Sophie CRAMAREGEAS
LA REPONSE HUMORALE
La réponse humorale est une des réponse du système immunitaire adaptatif.
Elle met en jeu des cellules immunocompétentes- les lymphocytes B- qui
possèdent des récepteurs spécifiques de l’Ag : BCR (Ig de surface).
Cette réponse humorale aboutit à la production de cellules mémoire et de cellules
effectrices : les plasmocytes producteurs d’Ac spécifiques de l’Ag ayant déclenché
cette réponse.
(Remarque : BCR = B Cell Receptor pour les LB
TCR = T Cell Receptor pour les LT)
La réponse humorale se déroule en 2 phases :
- phase de reconnaissance
- phase effectrice.
1)- La phase de reconnaissance :
C’est une phase informative.
Elle débute par la reconnaissance de l’Ag par les récepteurs spécifiques des LB.
Ceci entraîne la prolifération des LB ainsi sélectionnés et leur différenciation en
cellules mémoire et cellules effectrices.
2)- La phase effectrice :
Les effecteurs de la réponse humorale sont les Ac.
La fonction Ac : capacité à se lier spécifiquement à l’Ag soluble et natif grâce à son
Fab. Ce qui a pour conséquence :
- directe : neutralisation des fonctions de l’Ag :
inactiver de toxines bactériennes (toxine tétanique, diphtérique)
paralyser les parasites (et les virus) en neutralisant leur système d’adhérence.
- indirecte :
-déclenchement des phénomènes de lyse par voie cellulaire : cytotoxicité
dépendante des Ac (ADCC)
-phagocytose ( par l’intermédiaire de Fc)
-activation des mastocytes et des PNB (par l’intermédiaire des IgE)
-activation du complément : de 2 façons :

1-l’opsonisation :  activation jusqu’au fragment C3 du complément.
 C3 ainsi activé se fixe de manière covalente et irréversible au
complexe Ag/Ac. (alors que la liaison Ag/Ac est faible : réversible).
 le complexe C3/Ag/Ac est reconnu par des cellules exprimant
des récepteurs spécifiques du C3 activé : macrophages , PN.
 ce qui induit la phagocytose (après digestion de ce complexe, le
macrophage présente des fragments d’Ag à sa surface  interaction avec les
lymphocytes T).
2-activation du complément par la voie classique : (cf cours P1) : polymérisation
du fragment C9 activé dans la membrane et constitution d’un « trou » membranaire
mortel pour la cellule.
3)- Les interactions cellulaires :
La réponse humorale, pour être efficace, requiert l’intervention des LTauxilliaire
(LThelper CD4+), qui vont établir 2 types d’interactions avec les LB :
- interaction directe de mb à mb par contact intermb :
Ce dialogue passe par 2 molécules :
CD40 exprimée de manière constitutive par les LB
CD40Ligand exprimée de manière adaptative par les LT activés
Ceci entraîne une stimulation réciproque  sécrétion d’IL (cf schéma P1)
- interaction indirecte par un médiateur soluble = les cytokines :
Ce sont des polypeptides solubles, à faible durée de vie, sécrétés par les LT.
Ces polypeptides possèdent des récepteurs à la surface des cellules répondeuses (
ici, les LB).
Dans le cas de la réponse humorale, les cytokines principales sont :
IL4 favorise la commutation de classe vers IgE
IL5 --------------------------------------------------- IgA
 interféron gamma--------------------------------- IgG1.
4)- Régulation :
- Quand le taux d’Ac augmente et atteint un plateau  inhibition de la synthèse
d’Ac par les plasmocytes  décroissance progressive du taux d’Ac.
Pathologie : production d’Ac monoclonaux de manière non régulée : absence
d’inhibition (les plasmocytes « s’emballent » !).

- Autres effecteurs : les cellules régulatrices :
LTCD8 régulateurs et peut-être LB régulateurs exercent un contrôle négatif : ils
inhibent la réponse cellulaire et humorale.
(par opposition aux LThelper qui stimulent les réponses).
(Remarque : la régulation idiotypique :
Idiotype : motif Antigénique exprimé par la partie variable d’un Ac.
Le système s’autoimmunise contre cet idiotype : production d’Ac anti idiotype :
Apparition d’un Ag
Inflation d’Ac1 avec idiotype correspondant à cet Ag
 +
Ac2 anti idiotype
 -
neutralisation de l’Ac1 par Ac2
et ainsi de suite…
Cette
« chaîne » n’a
pas de
conséquence
majeure dans
la réponse
immunitaire.
Ac de type image interne de l’Ag A : Ac qui
mime l’Ag A, en ce sens qu’il se combine au
site Ac de l’Ac antiA.
Il suscite une réponse humorale aboutissant à la
production d’Ac spécifiques de l’Ag A (Ac Ab3):
amplification de la réponse humorale. (utilisé
pour la vaccination).

5)- Diversification du répertoire des Ac :
A- Dans la moelle osseuse, avant la rencontre avec l’Ag : origine génétique :
La moelle osseuse est le lieu de la diversification par recombinaison somatique des
segments de gènes des parties variables des chaînes des Ig .
La recombinaison se fait grâce aux enzymes RAG1 et RAG2 (elles sont codées par 2
gènes contigus sur le génome – en tandem – car elles sont apparues au même
stade de l’évolution. En effet, tous les vertébrés équipés de mâchoires ont ces 2
enzymes ! ). RAG1 et RAG2 recombinent aussi les segments de gènes codant pour
les parties variables des TCR.
En ce qui concerne les chaînes lourdes :
Il y a 3 segments de gènes : VH (le + long), DH, JH.
D’abord : recombinaison entre DH et JH  DJ
Puis : recombinaison entre VH et le bloc DJ  VDJ
VDJ est le gène codant la partie variable de la chaîne lourde d’une Ig (sachant qu’il
y a 2 chaînes lourdes identiques par Ig).
Dans cette partie variable, il existe 3 régions hypervariables (ce sont elles qui
reconnaissent spécifiquement l’épitope) :
 région hypervariable n°3 = CDR3  jonction VDJ
 régions hypervariables n°1 et 2 = CDR1 et CDR2  dans le segment VH.
VH DH JH
En ce qui concernent les chaînes légères :
Il n’y a pas de segment DH (la diversité est donc moins importante que pour les
chaînes lourdes).
Il existe aussi 3 régions hypervariables.
VH LH
Il y a deux sources de diversité des Ac :
- combinatoire : les 3 segments V, D et J s’associent au hasard  création de
parties variables très diverses
- jonctionnelle : une enzymes ajoute des bases au hasard au niveau de la jonction
 la jonction ne se fait pas toujours au même endroit.
CDR1 et CDR2
CDR3
CDR1 et CDR2
CDR3

Qu’est-ce qui différencie les LB les 1 des autres ?
Carte d’identité d’un LB : c’est la région hypervariable n°3 car elle regroupe à la fois
une diversité combinatoire et jonctionnelle.
Remarque : une sonde spécifique de la région codant pour CDR3 permet de repérer
un LB donné sur le génome (même s’il y a une mutation).
Tous les LB sont différents mais toutes les Ig portées par 1 LB donné sont
identiques . C’est ce que l’on appelle l’exclusion allellique : un LB n’exprime qu’1 seul
des 2 allèles codant pour les parties variables des chaînes lourdes et légères.
Apparition des autoAc  délétion centrale médullaire des clones autoréactifs 
répertoire primaire sélectionné = tolérance naturelle du soi.
B – Dans les organes lymphoïdes périphériques : après la rencontre avec l’Ag :
Il y a là 2 sources supplémentaires de diversité :
1- Hypermutation somatique des segments de gène codant les parties variables :
Intervention d’enzymes particulières capables de provoquer l’apparition de mutations
au niveau des gènes de la partie variable des chaînes lourdes et légères (taux de
mutations multiplié par 100 ou 1000).
L’Ag sélectionne alors les clones mutant les + affins.
Là encore, il y a délétion des mutants d’Ac qui reconnaissent le soi : c’est la
tolérance périphérique.
2- Commutation de classe = switch :
Elle n’est possible que s’il y a interaction entre LB et LT helper :
- directement : grâce à CD40 et CD40L
- indirectement : grâce aux cytokines (IL).