Licence

UNIVERSITE KASDI MERBAH - OUARGLA
FACULTE DES SCIENCES DE LA NATURE ET DE LA VIE
DEPARTEMENT DES SCIENCES BIOLOGIQUES
Projet de Fin d’Etudes
En vue de l’obtention du diplôme de
Licence
Domaine : Sciences de la nature et de la vie
Filière : Biologie
Spécialité : Microbiologie fondamentale et appliquée
Thème
SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE SUR L’ANTIBIRESISTANCE
CHEZ LES ENTEROBACTERIES.
Présenté par: DAGHOR Hadjira
SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE SUR
Encadreur : SOUID Wafa
Année universitaire : 2013/2014
Dédicace
Je dédie ce mémoire:
À ma chère mère
Ma douce et tendre mère. Quoique je fasse, je ne pourrais te rendre ce que tu as fait
pour moi.
Si je suis arrivée là, c’est bien grâce à toi. Que dieu te donne longue vie et te protège
pour moi.
À mon cher père
Ton soutien, tes encouragements m’ont suivi et m’ont permis d’atteindre le bout du
chemin. Sois fier de moi aujourd’hui et vois à travers ce travail mon amour sincère et
ma gratitude profonde.
À Mon frère et mes sœurs, Que ce travail les rend fière de leur petite sœur.
À mes neveux et nièces
Que Dieu fasse que vous suiviez mes traces et que vous fassiez plus que moi.
Que Dieu tout puissant vous donne longue vie, beaucoup de santé et vous préserve du
mal.
Je vous aime.
À toute ma famille.
À tous mes camarades de promotion, surtout Roumaissa, Mouna.
À tout qui aime Hadjira
Je les remercie de m’avoir accompagnée tout au long de mon parcours.
Remerciement
Je tien à remercie en premier lieu
mon bon Dieu le tout puissant qui me donner la santé, le courage et la patience de
faire ce travail
Je remercie profondément
Mes parents, pour leurs sacrifices, leurs soutiens et leur patience
Mes plus vifs remerciements vont à demoiselle
SOUID Wafa, maitre assistante classe B à l’université Kasdi Merbah de
Ouargla, de m’avoir accepté d’encadrer, de me guider et diriger ce thème avec une
grande sagesse et dévouement.
Mes remerciements s’adressent également à Monsieu BENSASSI
Bacharra Messaoud maitre assistant classe B, pour avoir accepté en toute
modestie d’examiner ce travail.
Mes plus Vifs remerciements à toutes les personnes qui de prêt ou de loin m’ont
aidé à mener à bien ce travail, et que je ne peux citer individuellement.
Liste des abréviations
ADN: Acide Désoxyribonucléique
AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire et Produit de Santé
APHA: American Public Health Association
ARN: Acide Ribonucléique
C1G: Céphalosporine de première génération
C2G: Céphalosporine de deuxième génération
C3G: Céphalosporine de troisième génération
Carb: Carbapénème
CMB : Concentration Minimale Bactéricide
CMI : Concentration Minimale Inhibitrice
DHFR : Dihydrofolate Réductase
EAggEC: Entéroaggréatifs E. coli
EHEC : Entérohémorragiques E. coli
EIEC : Entéroinvasives E. coli
EMB: Eosine Methylene-Blue gélose
EPEC : Entéropathogène E. coli
ETEC : Entérotoxiconogène E. coli
LPS : Lipopolysaccharides
MLST : Multi Locus Sequence Typing
OMS: Organisation Mondiale de la Santé
ONPG: Ortho-Nitrophényl -β-D - galactopyranoside
PDA: Potato Déxtrose Agar
PLP : Protéine Liant au Pénicilline
rpo B : Gène qui code pour une sous unité d’ARN plymérase
SIDA : Syndroe d’Immuno Déficience Acquise
VP: Réaction de Voges-Proskauer
VRBGL : Violet Red Bile Glucose Lactose Agar
VT : Véro-Toxine
Liste des tableaux
N°
Titre
Page
01
Classification des Entérobactéries courantes et rares
3
02
Caractères d'identification des genres le plus fréquemment rencontrés
5
03
Antibiotiques bactéricides et les antibiotiques bactériostatiques
10
04
Principaux antibiotiques et leur classification
13
Comportement des Entérobactéries à certains antibiotiques de la famille
05
β-lactamines
23
Liste des figures
N°
01
Titre
Aspect des cultures des différentes espèces d’Entérobactéries sur
gélose spéciale
Page
4
Penicillium chrysogenum au centre de la boîte produit une zone
02
d’inhibition sur les
bactéries jaunes qui l’entourent. À droite les
9
sporanges du champignon
03
Méthode de dilution en milieu liquide
11
04
Méthode par diffusion Mesure d’un diamètre d’inhibition en mm
11
05
Mode d’action des antibiotiques
15
06
Rôle des antibiotiques sur l’émergence et la sélection de la résistance
17
07
Transmission de gènes de résistance par conjugaison, transformation et
transduction
21
08
Mécanismes de résistance des β-lactamines
24
09
Modification des PLP
25
10
Excrétion d’antibiotique par l’efflux actifs
26
11
Mécanismes de résistance aux quinolones chez les Entérobactéries
27
Table des matières
Titre
Page
Liste des abréviations
Liste des tableaux
Liste des figures
Introduction………………………………………………………………………….
01
Chapitre I : Entérobactéries
1.1. Définition………………………………………………………………………
1.2. Taxonomie…………………………………………………………………….
1.2.1. Historique……………………………………………………………….
1.2.2. Habitat…………………………………………………………………...
1.2.3. Classification……………………………………………………………
1.3. Caractères bactériologiques des Entérobactéries………………………………
1.3.2. Caractères morphologiques……………………………………………..
1.3.2. Caractères culturaux…………………………………………………….
1.3.3. Caractères biochimiques………………………………………………...
1.4. Isolement des Entérobactéries………………………………………………….
1.4.1. Milieux d’enrichissements sélectifs liquides……………………………
1.4.2. Milieux d’isolements sélectifs………………………………………….
1.5. Pathogénicité des Entérobactéries chez l’homme……………………………...
1.5.1. Pathogénicité d’Escherichia coli…………………………………………….
1.5.2. Pathogénicité de Salmonelle ……………………………………………
1.5.3. Pathogénicité de Shigella ………………………………………………
02
02
02
02
02
04
04
04
05
06
06
06
06
07
08
08
Chapitre II : Antibiotiques
2.1. Définition des antibiotiques……………………………………………………
2.2. Histoire des antibiotiques………………………………………………………
2.3. Types d’antibiotiques………………………………………………………….
2.4. Classification des antibiotiques………………………………………………..
2.5. Mécanismes d’action…………………………………………………………...
2.6. Spectre d’activité des antibiotiques…………………………………………….
09
09
10
12
12
15
Chapitre III : Antibiorésistance chez les Entérobactéries
3.1. Définition de l’antibiorésistance……………………………………………….
3.2. Origine de phénomène de l’antibiorésistance………………………………….
3.3. Evolution de l’antibiorésistance……………………………………………….
3.3.1. Sélection de la résistance………………………………………..……….
3.3.2. Diffusion de la résistance……………………………………..………….
16
16
16
17
18
3.4. Types de résistance……………………………………………………………..
3.4.1. Résistance naturelle…………………………….………………………..
3.4.2. Résistance acquise…………………………………….…………………
3.5. Déterminisme génétique de l’antibiorésistance………………………………...
3.5.1. Déterminisme chromosomique………………………………………….
3.5.2. Déterminisme extra-chromosomique……………………………………
3.6. Déterminisme génétique de l’antibiorésistance chez les Entérobactéries….......
3.6.1. Déterminisme chromosomique………………………………………….
3.6.2. Déterminisme extra-chromosomique……………………………………
3.7. Mécanismes biochimiques de l’antibiorésistance………………………………
3.7.1. Inactivation de l’antibiotique……………………………………………
3.7.2. Modification de la cible…………………………………………………
3.7.3. Diminution de la perméabilité…………………………………………..
3.7.4. Excrétion de l’antibiotique par un mécanisme d’efflux…………………
3.8. Mécanismes biochimiques de l’antibiorésistance chez les Entérobactéries……
3.8.1. Inactivation de l’antibiotique……………………………………………
3.8.2. Modification de la cible…………………………………………………
3.8.3. Diminution de la perméabilité…………………………………………..
3.8.4. Excrétion de l’antibiotique par un mécanisme d’efflux…………………
3.9. Prévention et surveillance………………………………………………………
Conclusion…………………………………………………………………………..
Références bibliographiques
Glossaire
19
19
19
19
20
21
22
22
23
24
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25
25
25
26
26
27
27
28
28
30
Introduction
Introduction
Les antibiotiques ont été la révolution du vingtième siècle pour le traitement des
maladies infectieuses bactériennes. Ils sont indispensables et personne ne songerait à discuter
leurs indications pour le traitement des infections. Mais il est clair que leur facilité
d’utilisation, l’habitude de traiter des maladies supposées infectieuses a conduit à la
généralisation de l’usage des antibiotiques dans des circonstances cliniques qui ne se justifient
pas. Les effets indésirables sont nombreux, immédiats, individuels, secondaires et collectifs,
(SEKHRI-ARAFA, 2011).
Le phénomène de résistance aux antibiotiques n’est pas du tout récent, il existait bien
avant la découverte des antibiotiques par l’Homme. L’évolution des bactéries vers la
résistance est inévitable car elle représente un cas particulier de l’évolution générale
des bactéries. Certaines espèces bactériennes ont développé cette « résistance naturelle » dans
leur propre milieu il y a de cela des millions d’années, soit parce qu’elles étaient elles-mêmes
productrices de molécules antibiotiques et devaient donc les tolérer, soit pour contrer l’effet
d’antibiotiques produits par d’autres organismes présents dans leur entourage. La résistance
aux antibiotiques est donc une conséquence de la compétition entre les micro-organismes
pour occuper une même niche écologique. Toujours est-il que l’Homme n’a que récemment
commencé à diriger et accélérer cette résistance de façon importante, par une utilisation
parfois inadéquate et abusive d’antibiotiques en santé humaine. La résistance peut être
dramatiquement augmentée par la présence de faibles concentrations d’antibiotiques
dans l’environnement des bactéries (COURVALIN, 2012 ; GATEAU, 2012).
Les Entérobactéries sont des bacilles à Gram négatif qui constituent une part
importante des bactéries isolées lors du diagnostic bactériologique des infections
humaines. Leur abondance dans l’intestin, leur mobilité, leur rapidité de multiplication,
leur fréquente résistance aux antibiotiques et leur pouvoir d’adaptation expliquent la
variété des espèces et les multiples circonstances dans lesquelles elles sont isolées.
L'importance médicale des Entérobactéries, et leur grand intérêt comme matériel de
recherche, font de ce groupe bactérien l'un des mieux connus et des plus étudiés (MEZIANI,
2012).
Dans ce travail, on essaye de réaliser une étude bibliographique sur l’antibiorésistance
chez les Entérobactéries. Le travail est réparti en trois chapitres :
 Chapitre I concerne les Entérobactéries leur taxonomie, leurs caractères
bactériologiques, leur pathogénicité…etc.
 Chapitre II est réservé aux antibiotiques leur classification, leur mécanismes
d’action, leur spectre d’activité…etc.
 Chapitre III est consacré à étudier le phénomène d’antibiorésistance chez les
Entérobactéries leur origine, leur évolution, leur mécanismes…etc.
Finalement une conclusion qui englobe et résume notre étude bibliographique avec
quelques prescriptions recommandés.
1
Chapitre I
Entérobactéries
1
Chapitre I :
Entérobactéries
Chapitre I : Entérobactéries
1.1.
Définition
Les Entérobactéries correspondent à un groupe relativement homogène au niveau
phylogénétique parmi les Gamma-protéobactéries (MADIGAN et MARTINKO, 2007). Les
membres de cette famille, souvent appelés Entérobactéries ou bactéries entériques (du grec
enterikos, appartenant à l’intestin) (PRESCOTT et al, 2003).
La famille des Enterobacteriaceae est constituée de genres bactériens qui sont
rassemblés en raison de leurs caractères bactériologiques communs (AVRIL et al, 1992).
1.2.
Taxonomie
1.2.1. Historique
La naissance de la famille des Enterobacteriaceae se situe entre 1937 lorsque Otto
RAHN proposa le genre Enterobacter pour regrouper les micro-organismes présentant des
propriétés biochimiques et morphologiques communes et parmi les quels on trouvait déjà des
noms tels que Escherichia, Salmonella, Klebsiella, Proteus, Serratia ou Shigella.
Les travaux des équipes de Don BRENNER et de Patrick A.D. GRIMONT ont permis
une véritable explosion de cette famille avec un très grand nombre de nouveaux genres et
espèces décrits depuis une vingtaine d’années (BAKHOUM, 2004).
En 1972, Edwards et Ewing rapportaient 11 genres et 26 espèces dans la famille des
Enterobacteriaceae. En 1985, FARMER et COLL décrivaient 22 genres comprenant 69
espèces et 29 groupes entériques. En 1997, 31 genres et 139 espèces étaient caractérisés. A la
date du 20 février 2006, 46 genres ont été validement publiés au sein de la famille des
Enterobacteriaceae (MEZIANI, 2012).
1.2.2. Habitat
Le nom d’Entérobactéries a été donné parce que ces bactéries sont en général des
hôtes normaux ou pathologiques, suivant les espèces microbiennes, du tube digestif de
l’homme et des animaux.
Mais ce caractère écologique n’est pas exclusif des Entérobactéries pouvant proliférer
en abondance dans l’environnement (sols et eaux) et participer aux grands cycles de
dégradation des matières organiques (BAKHOUM, 2004).
1.2.3. Classification
L’ère de la génomique (hybridations ADN-ADN, gènes des ARN ribosomaux, rpo
B, MLST, séquençage complet) a bouleversé la taxonomie des Entérobactéries. De nouveaux
genres tels Hafnia et Pantoeas sont apparus (issues du genre Enterobacter). A l’opposé, des
genres et des espèces ont été réduits à l’état de sous-espèces ou de sérovars (DENIS et al,
2007).
 Domaine : Eubacteria.
 Phylum XII : Proteobacteria.
 Classe : Gammaproteobacteria.
 Ordre des Enterobactériales.
 Famille des Enterobacteriaceae.
 44 genre (Bergey’s Manual, 2004) dont les genres récent Alterococcus,
Arsenophorus, Brenneria, Pectobacterium, Raoultella, Samsonia, Sodalis.
2
Chapitre I :
Entérobactéries
Les genres de cette famille sont regroupés en cinq tribus, d’après leurs propriétés
fermentatives : Escherichiae, Klebsielleae, Proteae, Yersiniae, Erwiniae (DELARRAS,
2010).
Tableau 01 : classification d’Entérobactéries courantes et rares (DELLARRAS, 2010).
Genres
Escherichia
Salmonella
Shigella
Citrobacter
Klebsiella
Enterobacter
Entérobactéries
courantes
Hafnia
Serratia
Proteus
Morganella
Providencia
Yersinia
Entérobactéries
rare ou
récemment
décrites
Erwinia
Cedecea
Ewingella
Pantoea
Rahnella
Budvicia
Buttiauxella
Kluyvera
Leclercia
Moellerella
Trabulsiella
Yokenella
Edwardsiella
Leminorella
Obesumbacterium
Pragia
Photorhabdus
Tatumella
Xenorhabdus
Espèce
Six espèces : Escherichia coli…
Salmonella bongori, S.enterica, S. subterranean…
Quatre espèces : Shigella dysenteriae, S.flexnero,
S.sonnei, S.boydii.
Douze espèces : Citrobacter freundii, C. youngae,
C.braakii, C. koseri…
Quatre espèces : Klebsiella pneumoniae, K.
pneumoniae subsp. ozaenae …
Quatorze espèces : Enterobacter aerogenes, E.
cloacae, E.sakazakii...
Espèce unique : Hafnia alvei
Onze espèces : Serratia marcescens subsp.
marcescens,S. odorifera, S. rubidaea…
Six espèces : Proteus vulgaris, P.mirabilis, P.
penneri…
Une espèce : Morganella morganii subsp. morganii
Cinq espèces : Providencia alcalifaciens, P.stuartii,
P. rettgeri...
Onze espèces : Yersinia pestis, Y.enterocolitica
subsp. enterocolitic, Y. pseudotuberculosis…
Onze espèces
3
Chapitre I :
Entérobactéries
1.3. Caractères bactériologiques d’Entérobactéries
1.3.1. Caractères morphologiques
Toutes les Entérobactéries ont une morphologie habituellement typique, sous
forme de bacilles à Gram négatif de 2 à 3μm de long sur 0,6μm de large, généralement
polymorphes. Certaines espèces sont mobiles grâce à une ciliature péritriche, par contre les
autres sont immobiles (Klebsiella, Shigella, Yersinia pestis). Dont le genre de Klebsiella est
caractérisé par La présence d’une capsule visible au microscope. La plupart des espèces
pathogènes chez l’homme possèdent des pili (fimbriae) qui constituent des facteurs
d’adhésion (MEZIANI, 2012).
1.3.2. Caractères culturaux
L’ensemble de ces bactéries poussent habituellement très aisément sur milieux
ordinaires. La température optimale de croissance est généralement de 35 à 37 °C à
l’exception des Yersinia (30 à 37°C), des Pantoea et des Erwinia (27 à 30°C) certaines ne
poussant pas à 37°C. Elles sont toutes aéro-anaérobie facultatives encore que certaines
Erwinia puissent donner une culture plus lente en anaérobiose (DENIS et al, 2007).
Enterobacteriaceae se développent bien dans un bouillon ou sur une gélose ordinaire
incubés 18 heures à 37°C.
Les formes S (smooth) sont l'aspect habituel au sortir de l'organisme. Les colonies sont
lisses, bombées, brillantes et humides, elles ont 2 à 4 mm de diamètre. Le bouillon est trouble
de façon homogène.
Les formes R (rough) s'observent surtout avec des souches ayant subi plusieurs
repiquages. Les colonies sont rugueuses, sèches, à contours irréguliers et de teinte mate. En
bouillon, les formes R donnent un aspect grumeleux.
Les colonies muqueuses sont habituelles avec les Klebsiella. Leur diamètre peut
dépasser 10 mm ; elles ont une tendance à la confluence. On peut les rencontrer aussi avec
d'autres espèces, notamment Salmonella paratyphi B.
Les colonies naines s'observent avec des souches déficientes dans certaines de leurs
chaînes métaboliques. Elles ne sont pas exceptionnelles chez les Escherichia coli isolés
d'infections urinaires (AVRIL et al, 1992).
Figure 01: Aspect des cultures des différentes espèces d’Entérobactéries sur gélose spéciale
(DENIS et al, 2007).
4
Chapitre I :
Entérobactéries
1.3.3. Caractères biochimiques
C’est dans le domaine des Enterobacteriaceae que l’évolution technologique a été la
plus importante en bactériologie médicale. L’ère des galeries d’identification en tubes est
quasi révolue en pratique quotidienne pour faire place à celle des systèmes prêts à l’emploi
(DENIS et al, 2007).
Les propriétés qui définissent la famille doivent être mises en évidence pour affirmer
que la souche est une Entérobactérie. Les caractères d’identification sont essentiellement
« biochimique » et utilisent des tests qui étudient le métabolisme protéique (présence
d’uréase, production d’indole, dégradation du tryptophane ou la fermentation des sucres
(glucose, lactose, saccharose etc..), la capacité d’utiliser le citrate, la présence d’enzymes
(décarboxylases, désaminases), la production d’hydrogène sulfuré ou la formation de gaz
(DOCOSTER, 2008).
Escherichia
Citrobacter
Enterobacter
Klebsiella
Serratia
Salmonella
Shigella
Proteus
Providencia
Yersinia
Tableau 2 : Les caractères d'identification des genres le plus fréquemment rencontrés
(DECOSTER, 2008).
+
+
+
+
-
-
-
-
-
-
+
+
+
+
+
-
+/-
-
-
+
Indole
+
VP
(Acétoïne)
Citrate
+
Mobilité
+
+
Urée
PDA
H2S
+/* à 20°C seulement
-
+/-
-
-
+/-
+/-
+
+/-
+
+
+
-
-
-
-
+*
+
+
-
+
+
-
+
+
-
+/+
+
-
+/+
+
+
+/-
+
+
+
-
+*
+
-
Lactose
ONPG
1.3.4. Caractères antigéniques
Antigènes O : antigène de paroi constitués de lipopolysaccharides (LPS)
thermostables, perdu chez les souches R (colonies rugueuses) qui deviennent autoagglutinables en eau distillé (DENIS et al ,2007) ;
Antigènes H : antigène flagellaire (bactéries mobiles) constitués de flagelline
thermolabiles (DENIS et al ,2007). Les réactions d'agglutination où ils interviennent
se produisent rapidement, sont constituées d'agglutinats floconneux, facilement
dissociables par agitation (AVRIL et al, 1992) ;
Antigènes K : antigène capsulaire (Klebsiella et certaines souches d’E. coli, Shigella,
Citrobacter et Salmonella « antigène Vi ») constitués de couches externes de
5
Chapitre I :
Entérobactéries
polysaccharides qui peuvent masquer l’antigène O. Une ébullition de 2 heures permet
de démasquer l’antigène O chez ces souches (DENIS et al ,2007) ;
Antigène Kunin : ou Enterobacteriaceae common antigen (ECA) constitué d’un
glycophospholipides spécifique des Entérobactéries ;
Antigène d’adhésines : (pili, fimbriae) (DENIS et al ,2007).
1.4. Isolement des Entérobactéries
La recherche des Entérobactéries comporte un enrichissement en bouillon Mossel après
dilution de l’échantillon lactosé, suivi d’un isolement sélectif (DELARRAS, 2010).
1.4.1. Milieux d’enrichissements sélectifs liquides
 Bouillon lactosé : est utilisé comme diluant des produits pharmaceutiques non stériles
pour la recherche des Entérobactéries et autres bactéries Gram -. La présence de
l’hydrolysat et du lactose (disaccharide) favorisent la revivification des
Entérobactéries et autres germes Gram - dans ce bouillon (DELARRAS, 2010).
 Bouillon Mossel : est utilisé pour l’enrichissement des Entérobactéries Gram-,
recherchées dans des produits pharmaceutiques non stériles. La bile et le vert brillant
inhibent les bactéries autres que les Entérobactéries et autres germes Gram - alors que
l’hydrolysat et le glucose facilitent leur développement (DELARRAS, 2010).
1.4.2. Milieux d’isolements sélectifs
 Gélose Drigalski : est un milieu d’isolement sélectif et de différentiations destinées à
la recherche des Entérobactéries et autres bactéries Gram-, à partir des prélèvements
cliniques. Le lactose peut être fermenté ou non par les Entérobactéries(DELARRAS,
2010).
 Gélose Mac Conkey (avec cristal violet) : est un milieu d’isolement sélectif et de
différentiation destiné à la recherche des Entérobactéries, à partir de prélèvement
d’origine diverses. L’indicateur de pH est le rouge neutre, rose à rouge en milieu acide
et incolore en milieu basique. Dans ce cas, le milieu de culture et les colonies ont la
couleur beige d’une gélose nutritive (DELARRAS, 2010).
 Gélose EMB (avec lactose et saccharose) : est un milieu d’isolement sélectif et de
différentiation destiné à la recherche des Entérobactéries en bactériologie médicale. Le
bleu de méthylène sert d’indicateur d’oxydo-réduction. L’utilisation du lactose et/ou
du saccharose par des Entérobactéries libère des acides et s’exprime en présence des
deux colorants par des colonies de couleur violette (DELARRAS, 2010).
 Gélose EMB (avec lactose) : conçue par Levine (1918, 1921) pour isoler Escherichia
coli et Enterobacter et pour identifier candida albicans. Ce milieu ne contient qu’un
seul sucre, le lactose (DELARRAS, 2010).
 Gélose VRBGL : son mode d’action presque comme gélose Mac Conkey
(DELARRAS, 2010).
1.5. Pathogénicité des Entérobactéries chez l’homme
Parmi les Entérobactéries, beaucoup d’espèces sont pathogènes pour les humains, les
animaux ou les plantes ; d’autres ont une importance industrielle. La plus connue de toutes les
espèces bactériennes est assurément Escherichia coli (MADIGAN et MARTINKO, 2007).
6
Chapitre I :
Entérobactéries
Les Entérobactéries constituent une très vaste famille qui représente près des trois
quarts des isolements d’un laboratoire de bactériologie médicale. Les Entérobactéries sont
responsables de deux grands types de manifestation pathologiques : pathologie spécifique
telle la typhoïde avec Salmonelle typhi ou d’une pathologie opportuniste notamment dans le
cadre d’infection nosocomiales (DENIS et al, 2007).
1.5.1. Pathogénicité d’Escherichia coli
1.5.1.1. Infections extra-intestinales : E. coli est responsable d’infections diverses.
Infections urinaires : la majorité des infections urinaires est due à E. coli. De plus,
certaines souches d’E. coli sont dotées à leur surface de structures, les adhésines, qui
leur permettent d’adhérer spécifiquement aux épithéliums de l’appareil urinaire.
Infections abdominales : ce sont des cholécystites, péritonites ou salpingites.
Infections méningées : les méningites néonatales sont souvent graves (80% des
souches possèdent l’antigène capsulaire K1).
Les bactériémies consécutives à une infection localisée peuvent évoluer vers un choc
septique gravissime dû à l’action du LPS ou endotoxine (FAUCHERE et JAVRIL,
2002).
1.5.1.2. Infections intestinales
L'existence de diarrhées à E. coli est connue depuis 1940. Ces diarrhées sont dues à
des souches de sérotypes particuliers qui provoquent soit des cas sporadiques, soit des petites
épidémies. Les différents syndromes cliniques sont dus à des E. coli différents dont nous
préciserons plus loin le support de la virulence (AVRIL et al, 1992).
A/- E. coli Entéropathogènes (EPEC)
Elles étaient responsables, de diarrhées infantiles graves ou toxicoses survenant par
épidémies dans des crèches ou des maternités. Ces souches sont plus rarement rencontrées
aujourd'hui (AVRIL et al, 1992). Les EPEC colonisent la muqueuse intestinale et adhèrent
très fortement aux entérocytes. Ils produisent des lésions d’attachement et d’effacements
caractérisés par la destruction localisée des microvillosités de la bordure en brosse et
induisent des altérations du cytosquelette des cellules épithéliales (FAUCHERE et JAVRIL,
2002).
B/- E. coli Entérotoxinogènes (ETEC)
Elles sont responsables de diarrhées très liquides survenant dans les pays en
développement. Ces diarrhées s'observent principalement chez les voyageurs. Elles sont
souvent épidémiques chez les enfants de ces pays (AVRIL et al, 1992). ETEC peuvent
produire deux entérotoxines LT et ST. L’entérotoxine thermolabile (LT) est, du point de vue
immunologique, apparentée à la toxine cholérique. L’entérotoxine thermostable (ST), de plus
faible poids moléculaire, n’est pas antigénique. Ils permettent à la bactérie d’adhérer à la
muqueuse de la partie haute de l’intestin grêle, sans être éliminée par les mouvements
péristaltiques et là, de produire l’entérotoxine (FAUCHERE et JAVRIL, 2002).
C/- E. coli Entéro-invasives (EIEC)
Elles sont isolées de syndromes dysentériques tant chez l'adulte que chez l'enfant. La
présence de leucocytes dans les selles est le témoignage du processus invasif (AVRIL et al,
1992). Les EIEC ne produisent pas d’entérotoxines, mais pénètrent dans les cellules de
l’épithélium intestinal (FAUCHERE et JAVRIL, 2002).
7
Chapitre I :
Entérobactéries
D/- E. coli Entéro-hémorragiques (EHEC)
Ces souches ont été décrites en Amérique du Nord où elles ont été
responsables d'épidémies de diarrhée aqueuse puis hémorragique. Ces souches sont aussi
responsables du syndrome hémolytique-urémique (AVRIL et al, 1992). Le pouvoir
pathogène d’EHEC est dû à la production de grandes quantités de vérotoxines VT1 et/ou VT2
ou toxines « shigella-like ». Passant dans la circulation, ces toxines provoquent une
thrombose de la microcirculation intestinale et rénale (FAUCHERE et AVRIL, 2002).
E/- E. coli Entéro-aggrégatif (EAggEC)
Ces souches sont responsables de diarrhées persistantes (> 14 jours) chez des enfants
dans les pays sous-développés. Elles adhèrent aux cellules en formant des agrégats, d’où leur
nom. Cette adhésion est à l’origine de nécroses du pôle apical des villosités avec œdème et
hémorragies dans la sous-muqueuse. Ces souches produisent une entérotoxine thermostable et
une hémolysine thermolabile (FAUCHERE et AVRIL, 2002).
1.5.2. Pathogénicité de Salmonelle :
Ce sont d’abord les fièvres typhoïdes et paratyphoïdes dues aux S. typhi, S. paratyphi
A, B, ou C. Elles sont caractérisées par une bactériémie avec fièvre, tuphos et des signes
digestifs chez le nouveau-né ou le jeune enfant, d'autres sérotypes donnant des épidémies,
comme S. Panama ou S. Wien, peuvent être responsables de formes septicémiques qui mettent
en jeu le pronostic vital (FAUCHERE et AVRIL, 2002).
Les toxi-infections alimentaires à Salmonella se manifestent par des diarrhées, des
vomissements et de la fièvre. Les premiers signes surviennent 8 à 10 heures après l'ingestion
de l'aliment contaminé. L'évolution de ces gastro-entérites est en règle générale spontanément
favorable en deux ou trois jours. Certains sujets guéris restent porteurs sains et éliminent des
Salmonella dans les selles. La grande fréquence des entérites dues à des Salmonella au cours
du S.I.D.A. est à souligner. Elles sont plus rares : cholécystistes, méningites, ostéomyélites,
spondylodiscites, glomérulonéphrite, atteinte pulmonaires. Ces formes surviennent plus
volontiers chez des malades immunodéprimés. Les déficits enzymatiques des globules rouges
et la drépanocytose sont des circonstances favorisantes (FAUCHERE et AVRIL, 2002).
1.5.3. Pathogénicité de Shigella
Le bacille de Shiga (S. dysenteriae sérotype 1) est l’agent des grandes épidémies
historiques de dysenterie bacillaire. Le syndrome dysentérique est accompagné d’un
syndrome infectieux sévère et de troubles neuropsychiques.
Les autres sérotypes provoquent des colites infectieuses chez l’adulte et des
gastroentérites chez l’enfant. Les Shigella provoquent des ulcérations de la muqueuse
intestinale et une réaction inflammatoire. En conséquence, les selles sont sanglantes avec des
leucocytes, des glaires et des fausses membranes. Douleurs abdominales, épreintes et ténesme
caractérisent le syndrome dysentérique. Les localisations extra-digestives sont peu fréquentes.
Les moins rares sont les infections urinaires. On observe parfois des formes bactériémiques,
des arthrites, des méningites (FAUCHERE et AVRIL, 2002).
8
Chapitre II
Antibiotiques
Chapitre II :
Antibiotiques
Chapitre II : Antibiotiques
2.1. Définition des antibiotiques
Les antibiotiques sont des molécules à activité antibactérienne. Ils sont soit d'origine
biologique (β-lactamines, aminosides, macrolides, polypeptides), semi-synthétiques ou
synthétiques (sulfamides, quinolones).
Ils agissant spécifiquement sur des cibles moléculaires perturbant une étape essentielle
du métabolisme des bactéries (synthèse protéique, synthèse des acides nucléiques, réplication,
transcription, transport transmembranaire…) (BELOUNI et al, 2009).
2.2. Histoire des antibiotiques
 Dès 1877, Pasteur et Joubert mettent en évidence la notion d’antagonisme microbien
(antibiose) : des cultures de bactéries charbonneuses poussent mal lorsqu’elles sont
souillées par certaines bactéries saprophytes
 En 1889, Vuillemin crée le terme d’antibiose (anti= contre, biose= vie) action exercée
par les substances antibiotiques
 En 1912, Vandenner montra que les extraits obtenus à partir d’Aspergillus fumigatus
avaient une activité anti-staphylcoccique
 En 1928, A. Fleming découvre la pénicilline G
 En 1935 les sulfamides sont découverts
 Entre 1938-1942, la pénicilline G est purifiée et utilisée en clinique par H. Florey, E.
Chain
 En 1940, le terme d’antibiotique à été proposé par R. Dubos
 En 1940, Waksman isole l’actinomycine produite par un Streptomyces et il découvre
la streptomycine active en particulier sur le bacille de Koch
 A partir de cette date, de nombreux antibiotiques sont découverts : Chloramphénicol,
Tétracyclines en 1949, Aminosides en 1950, Macrolides en 1952, Glycopeptides en
1958, Streptogramines en 1962, Triméthoprime en 1970 et Oxazolidinones en 2000
(BELOUNI et al, 2009).
Figure 02 : Penicillium chrysogenum au centre de la boîte produit une zone d’inhibition sur
les bactéries jaunes qui l’entourent. À droite les sporanges du champignon (FAVET, 2013).
9
Chapitre II :
Antibiotiques
2.3. Types d’antibiotiques
Les antibiotiques peuvent être distingués sur base du type d'activité qu'ils exercent.
Un antibiotique bactériostatique arrête la croissance des bactéries. Un antibiotique bactéricide
tue les bactéries. La distinction entre les deux types d'activité peut se faire en comparant in
vitro la CMI (concentration minimale inhibitrice) et la CMB (concentration minimale
bactéricide) (BAMBEKE et TULKENS, 2008).
Tableau 3 : les antibiotiques bactéricides et les antibiotiques bactériostatiques (JOFFIN et
LAYRAL, 2006).
Bactériostatique
Bactéricide
Macrolides
Sulfamidés
Tétracyclines
Lincosamides
Nitrofuranes
Phénicolés
Ethambutol
Cyclosérine
β-lactames
fluoroquinolones
aminoglycosides
nitroimidazoles
glycopeptides (bactéricidie lente)
polymyxines
synergistines
ansamycines
acide fusidique
isoniazide
pyrazinamide
CMI : est définie comme la plus faible concentration d'un antibiotique inhibant en 18
à 24 heures la multiplication des bactéries (bactériostase). Cette valeur permet de
classer une souche bactérienne dans les catégories: "sensible" ; "résistante" ;
"intermédiaire".
 Une souche est dite sensible à un antibiotique lorsque sa CMI est
inférieure à la concentration sanguine obtenue après administration
d'une dose utilisable en thérapeutique.
 Une souche est dite résistante lorsque la CMI de l'antibiotique est trop
élevée pour être atteinte in vivo sans utiliser des doses toxiques.
 une souche a une sensibilité intermédiaire lorsque la CMI se situe entre
ces deux valeurs extrêmes.
Pour la détermination de la CMI, on a recours à une méthode de dilution ou à une
méthode de diffusion; ceci dans des conditions bien standardisées. Les conditions standards:
milieu Mueller-HINTON et inoculum bactérien = à 106 bactériens/ml (NDAW, 1998).
1/- Méthode de dilution
a) Dilution en milieu liquide
C'est la méthode de référence, on distribue dans un premier temps, pour la
macrodilution, dans une série de tube à hémolyses stériles ou pour la microdilution dans les
cupules d'une plaque, sous un même volume, des concentrations décroissantes d'antibiotique
puis on ajoute dans chacun des tubes ou cupules sous un même volume, une culture de
bactéries en phase exponentielle de croissance. La CMI est définie comme la plus faible
concentration inhibant, après 18 à 24 heures de contact à 37°C, toute croissance visible à l'œil
nu (NDAW, 1998).
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Chapitre II :
Antibiotiques
Figure 3 : Méthode de dilution en milieu liquide (ARCHAMBAUD, 2009).
2/- Méthode par diffusion: (Disques)
Une boîte de milieu gélosé adéquat est ensemencée avec une culture pure de
l'organisme pathogène ; avant de mettre à incuber, on dépose sur le milieu ensemencé, en
différents endroits de la boîte, plusieurs petits disques de papier adsorbant, imprégnés chacun
d'un antibiotique différent. Pendant l'incubation, l'antibiotique diffus à partir des disques et
une zone d'inhibition de la croissance apparaît autour de chaque disque contenant un
antibiotique auquel l'organisme est sensible (NDAW, 1998).
Figure 4: Méthode par diffusion Mesure d’un diamètre d’inhibition en mm (VINCENT,
2006 ; uni-tours 2011)
CMB est définie comme la plus faible concentration d'antibiotique détruisant après 18
heures de contact à 34°C 99,9 % d'une population bactérienne. La CMB est
déterminée à partir de la CMI ; la méthode employée consiste à ensemencer, sur un
milieu gélosé dépourvu d'antibiotique, une quantité définie de tous les tubes ou
cupules ne présentant pas de trouble visible et à dénombrer les suivantes.
Le nombre de survivants est comparé au nombre des bactéries initialement présentes.
- Si le rapport CMB/CMI = 1 ou 2 l'antibiotique est dit bactéricide.
- Si le rapport CMB/CMI = 4 à 16 l'antibiotique est dit bactériostatique (NDAW,
1998).
Malheureusement beaucoup d’antibiotiques ont des effets secondaires! La majorité des
antibiotiques tue les bactéries (effet bactéricide). Mais dans certains cas, on préfère que
11
Chapitre II :
Antibiotiques
l’antibiotique inhibe la croissance sans tuer les bactéries (effet bactériostatique). En particulier
quand les cellules mortes relâchent en grande quantité des toxines (surtout les Gram négatif).
Dans ce cas, on inhibe les bactéries pathogènes jusqu’à ce que le système immunitaire fasse
son travail de nettoyage par phagocytose (FAVET, 2013).
2.4. Classification des antibiotiques
 Classification selon l’origine
 Antibiotiques naturels :
Pénicilline : à partir de la moisissure de genre Pénicillium
Céphalosporine C : à partir d’une culture de Cephalosporium acremonium,
Sterptomycine, tétracycline, chloramphénicol.
 Antibiotiques semi-synthétiques : 1965 : bêta-lactamines
 Antibiotiques synthétiques : quinolones, sulfamides
 Classification selon l’effet
 Antibiotiques bactéricides : bêta-lactamines, aminosides, polypeptides,
rifamycine
 s, nitro-imidazolés, cotrimoxazole.
 Antibiotiques bactériostatiques : phénicolés, cyclines, sulfamides,
triméthoprime.
 Classification selon le spectre
 Antibiotiques à large spectre : aminosides, phénicolés, cyclines, ulfamides.
 Antibiotiques à spectre étroit : Pénicilline, macrolides, polymyxines,
glycopeptides.
 Classification selon le site d’action
 Antibiotiques actifs sur la paroi bactérienne : β-lactamines, glycopeptides
(vancomycines), phosphopeptides (fosfomycines).
 Antibiotiques actifs sur la membrane cytoplasmique : Gramicidines,
polymyxines, nitrofuranes
 Antibiotiques actifs sur la synthèse des protéiques : aminosides, cyclines,
phénicolés, macrolides, lincosamides, streptogramines, kétolides,
cotrimoxazole, rifamycines, acide fusidique.
 Antibiotiques actifs sur la réplication d’ADN : quinolones, inhibiteurs de
β-lactamases (acide clavulanique) (NDIAYE, 2005).
 Classification selon la nature chimique : tableau 4.
2.5. Mécanismes d’action
Les antibiotiques ont une cible précise dans le métabolisme bactérien. Ce sont en
général des molécules qui présentent une analogie structurelle avec le substrat d’enzymes
jouant un rôle important dans les principales synthèses. L’enzyme se fixe à l’antibiotique et la
synthèse est stoppée. Il arrive aussi que l’antibiotique trouve un site de fixations sur l’enzyme,
provoquant sa déformation et le rendant inefficace. Ils agissent donc presque exclusivement
sur des bactéries en voie de croissance. Une bactérie au repos (par exemple sans source
d’énergie, donc sans activité) peut cohabiter avec un antibiotique sans dommage! Les
synthèses concernées sont (FAVET, 2013) :
12
Chapitre II :
Antibiotiques
Tableau 04 : principaux antibiotiques et leur classification (JOFFIN et LEYRAL, 2006)
Classe d’antibiotiques
Exemple
Aminosides
Streptomycine, kanamycine, Gentamycine, Amikacine
Molécules actives seulement sur
Amphotéricine B, Fluorocytosine, Kétoconazole
les mycobactéries tuberculeuses
Antifongiques
Amphotéricine B, Fluorocytosine, Kétoconazole
Bêta-lactamines
Pénams : Pénicilline G,
Aminopénicillines
Pénicillines A,
Carboxypénicillines,
Noyau de type Pénicilline : Uréidopénicillines ou
Pénams, Carbapénèmes, acyluréidopénicillines,
Amidinopénicillines,
Oxapénams
Pénicilline M
Carbapénèmes
(Imipénème)
Oxapénams ou clavams
Céphalosporines de 1er
génération (Céfalotine,…)
Céphalosporines de 2e
génération
Céphalosporines de 3e
Noyau de type
génération
Céphalosporine :
Céphalosporines de 3e
Céphèmes et
génération orales
Oxacéphèmes
(Cefixime…)
Céphalosporines anti
Pseudomonas
(Cefsulodine)
Aztréonam
Noyau bêta-actame seul
Monobactams
Fosfomycine
Fosfomycine
Glycopeptides
Vancomycine
Imidazolés (nitro-5-imidazolés)
Métronidazole
Macrolides et apparentés
Macrolides vrais : Erythromycine, Spiramycine,
Josamycine…
Lincosamides : Clindamycine, Lincomycine
Streptogramines : Pristinamycine, Virginiamycine
Nitrofuranes
Nitrofurantoine
Phénicolés
Chloramphénicol, Thiamphénicol
Polypeptides
Bacitracine, Colistine, Polymixine
Quinolones
1er génération (acide nalidixique…)
2e génération ou Fluoroquinolones (norfloxacine…)
Sulfamides et Diamino-2-4Sulfaméthoxazole, Triméthoprime…
pyrimidines (sulfones)
Tétracyclines
Tétracycline, Minocycline…
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Chapitre II :
Antibiotiques
synthèse de la paroi : certains antibiotiques interfèrent avec ou se fixent sur
une enzyme de la voie de biosynthèse du peptidoglycane et bloquent son
activité. De plus, d’autres mécanismes peuvent être mis en jeu.
- β-lactamines (pénicillines céphalosporines et dérivés).
- Cyclosérine, Bacitracines, Vancomycine, Fosfomycines.
synthèse des protéines (traduction) :
- chloramphénicol : se fixe sur la sous-unité 50 S des ribosomes et
empêche la fixation du complexe tARN-AA.
- Streptomycine : se fixe sur l’ARN 16 S de la sous-unité 30 S du
ribosome et empêche l’initiation.
- Autres aminosides : la fixation sur l’ARN 16 S de la sous-unité 30 S du
ribosome empêche l’élongation.
- Tétracyclines : se fixe sur la sous-unité 50 S du ribosome et empêchent
la fixation du complexe tARN-AA.
- Erythromycine : se fixe sur la sous-unité 50 S du ribosome et bloque la
translocation.
- Josamycine et Spiramycine : empêchent la fixation du tARN-AA sur le
ribosome.
- Lincosamides et Streptogramines : inactivent la peptidyl-transférase du
ribosome.
- Acide fusidique : bloque la translocation
synthèse de l’ADN (réplication):
- Mitomycine C, Quinolones : bloquent l’ADN gyrase, entraînant une
destruction de l’ADN.
- 5-nitro-imidazolés et Nitrofuranes : provoquent une fragmentation de
l’ADN.
- Novobiocine : empêche la fixation de l’ATP sur l’ADN gyrase (ou
topo-isomérase, enzyme qui assure le passage de la forme superenroulée de l’ADN à une forme enroulée).
- 5-fluorocytosine : antifongique inhibant la synthèse de la thymine entre
autres.
synthèse de l’ARN (transcription) :
- Rifampicine se fixe sur la sous-unité β de l’ARN polymérase ADN
dépendante.
- 5-fluorocytosine : antifongique incorporé à la place de la cytosine et
altérant ainsi le message.
Membrane :
- Tyrocidine et Gramicidines : se fixent sur les phospholipides
membranaires et désorganisent la membrane.
- Polymyxines et Colistine : se fixent sur les phospholipides et les
polyosides membranaires et désorganisent la membrane.
- Polyènes (Amphotéricine B) : antifongiques se fixant sur les stérols
membranaires provoquant la formation de pores.
- Imidazole : antifongique bloquant la synthèse des stérols
membranaires.
Antimétabolite :
- Sulfamides et 2,4-diaminopyrimides ; inhibent le métabolisme d’un
coenzyme, l’acide folique.
- 5-fluorocytosine : antifongique incorporé à la place de la cytosine et
altérant ainsi le message.
14
Chapitre II :
Antibiotiques
-
Isoniaside, Ethionamides,… : inhibent la synthèse des acides
mycoliques de la paroi des mycobactéries.
Ethambutol : inhibe le transfert vers la paroi à travers la membrane des
acides mycoliques de la paroi des mycobactéries.
Mupirocine : inhibe l’isoleucine- tRNA-synthétase (JOFFIN et
LEYRAL, 2006)
Figure 05 : Mode d’action des antibiotiques (FAVET, 2013).
2.6. Spectre d’activité des antibiotiques
Le spectre antibactérien d’un antibiotique est destiné à caractériser l’activité
microbiologique d’un antibiotique sur une espèce bactérienne en tenant compte des
résistances naturelles et acquises (MERENS et CAVALLO, 2008).
Pour un antibiotique donné l’activité antibactérienne ne s’exerce que vis-à-vis de
certaines espèces bactériennes, ce qui définit son spectre d’activité (NAUCIEL, 2005). Le
champ d’efficacité d’une substance antibiotique ou spectre antibiotique est soit étroit
(efficacité des antibiotiques sur une variété restreinte de micro-organismes) soit large (les
antibiotiques attaquent de nombreux types d’agents pathogènes différents) (DELERY, 1999).
15
Chapitre II :
Antibiotiques
Pour un antibiotique, l’établissement du spectre antibactérien repose initialement sur la
répartition des CMI au sein de la population sauvage d’une espèce bactérienne et la définition
de concentrations critiques, proposées par des Comités d’experts au sein de sociétés savantes
et en particulier par l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing
(EUCAST). L’établissement de ce spectre est une étape incontournable des études préalables
à sa mise sur le marché d’un antibiotique et s’inscrit. Cependant, après mise sur le marché, ce
spectre est éventuellement amené à évoluer en fonction de l’apparition de résistances acquises
chez certaines espèces et de l’expérience clinique (MERENS et CAVALLO, 2008).
Les spectres concourent ainsi à une meilleure information sur le médicament. La mise
à disposition des spectres d’activité antimicrobienne a donc pour objectif d’orienter le choix
du prescripteur vers une antibiothérapie adaptée et de contribuer ainsi à l’amélioration de la
prise en charge des malades (AFSSAPS, 2005).
16
Chapitre III
Antibiorésistance chez
les Entérobactéries
Chapitre III :
Antibiorésistance chez les Entérobactéries
Chapitre III : Antibiorésistance chez les Entérobactéries
3.1. Définition de l’antibiorésistance
La notion de résistance elle-même n’a pas grande signification dans l’absolu ; elle est
très relative. Chaque biologiste, selon sa discipline donne une définition différente de la
résistance bactérienne aux antibiotiques.
Pour le bactériologiste, une souche est dite résistance lorsque la bactérie est
uniformément inhibée par une concentration minimale inhibitrice CMI supérieur aux
concentrations critiques tissulaires ou sériques qu’il est possible d’obtenir in vivo, à la suite
d’un traitement aux doses et par les voies classiques. Cette résistance bactériologique est
beaucoup plus complexe qu’on ne peut le penser de prime abord, car elle est sous-tendue par
des bases génétiques et biochimiques de mieux en mieux connue actuellement (PELLERIN,
2012).
3.2. Origine de phénomène de l’antibiorésistance
Les gènes de résistance aux antibiotiques pourraient avoir deux origines :
Selon une hypothèse classique, l’origine semble devoir être recherchée chez les
micro-organismes qui synthétisent naturellement des antibiotiques (de très nombreux
antibiotiques, utilisés en thérapeutique, dérivent de ces antibiotiques naturels) et qui
doivent se protéger de l’action de ces substances. La synthèse d’antibiotiques par des
micro-organismes aurait pour fonction d’éliminer d’autres micro-organismes, présents
dans la même niche écologique et susceptibles de rivaliser pour l’acquisition de nutriments.
Le sol est certainement l’écosystème principal où se déroule cette lutte pour la vie.
La plupart des micro-organismes producteurs d’antibiotiques sont telluriques. Un
plasmide de résistance aux antibiotiques contient souvent des gènes de résistance aux
métaux lourds (mercure, plomb, cadmium, bismuth, sels d’argent, ...) qui sont
largement présents dans la terre (SEKHRI-ARAFA, 2011).
Malheureusement, on a constaté que depuis l’introduction successive en thérapeutique
des différents antibiotiques la sensibilité des bactéries à ces drogues a beaucoup évoluée, de
sorte que le pourcentage de souches résistantes dans les différentes espèces pathogènes est
actuellement important. Le phénomène d’adaptation des bactéries aux agents antimicrobiens
remonte au tout début de la bactériologie. Les microbiologistes constataient que des souches
microbiennes, appartenant à des espèces habituellement inhibées par une substance
antibiotique donnée, peuvent devenir capables de croître en présence de concentrations plus
élevées de cette substance : ces souches sont dites résistantes. Le phénomène de résistance
modifie les spectres classiques d’activité des substances antibactériennes (MESSAÏ, 2006).
3.3. Evolution de l’antibiorésistance
Depuis leur découverte, l'usage des antibiotiques n'a cessé de croître et de se
diversifier. Ceci traduit le rôle précieux de ces substances dans la lutte contre les bactéries
pathogènes; afin de réduire les effets des maladies dont elles sont responsables.
Mais après la découverte de la pénicilline par Fleming en 1929 et avant son usage
thérapeutique, Abraham et Chain avaient observé que des extraits de différentes bactéries
pouvaient détruire cette molécule. Ainsi le monde bactérien était capable de s'adapter aux
16
Chapitre III :
Antibiorésistance chez les Entérobactéries
antibiotiques et l'on a pu observer que les bactéries isolées d'infections humaines et animales,
progressivement, étaient de plus en plus résistantes aux antibiotiques successivement apparus.
L'évolution de la résistance des bacilles à Gram négatif est assez importante. Le degré de
résistance des bacilles à Gram négatif est inégal d'un groupe cellulaire à un autre. De 1950 à
1966, Smith a observé que la fréquence de résistance des E. coli aux tétracyclines, sulfamides,
streptomycine, augmentait avec le temps et que la résistance à d'autres molécules
(chloramphénicol, ampicilline, néomycine, ...) suivait leur usage thérapeutique. A coté des E.
coli, les Salmonelles restent dans l'ensemble sensibles mais peuvent par acquisition de
plasmides, résister aux antibiotiques majeurs tels que le chloramphénicol, les tétracyclines, les
sulfamides, et l'ampicilline. La menace que représente, l'évolution du phénomène de
résistance est directement liée au pouvoir infectieux des plasmides chez l'homme, l'animal, et
dans leur environnement (FOFANA; 2004).
3.3.1. Sélection de la résistance
Toute utilisation d'antibiotiques conduit tôt ou tard à la sélection de bactéries
résistantes. On ne connaît pas d'exemple qui échappe à cette règle. L’utilisation
d’antibiotiques dans les différents écosystèmes (plantes, animaux et homme) conduit à la
sélection de souches bactériennes résistantes par l’élimination de la population sensible. La
notion de pression de sélection des antibiotiques est très importante. La bactérie va devenir
résistante si on la met en présence d'un antibiotique. Si elle n'est pas mise en contact avec
l'antibiotique, elle n'a pas besoin de transférer des gènes qui vont porter la résistance aux
antibiotiques (BEBEAR, 2011). L’émergence de la résistance est observée quel que soit
l’antibiotique et quels que soient le mécanisme biochimique et le support génétique de la
résistance. Les traitements antibiotiques sont un facteur capital de sélection de souches
résistantes:
 Par sélection directe de la résistance mais, ces souches résistantes à l'antibiotique
utilisé peuvent être également résistantes à d'autres antibiotiques par phénomène de
sélection croisée (même gène de résistance à plusieurs antibiotiques) ;
 Par Co-sélection (plusieurs gènes de résistance sur un même support génétique)
Cet effet de sélection croisée est dû à la présence, de bactéries porteuses de
Figure 07 : Rôle des antibiotiques sur l’émergence et la sélection de la résistance
(SALOMON, 2013)
17
Chapitre III :
Antibiorésistance chez les Entérobactéries
multirésistances plasmidiques. Les germes qui présentent une résistance à l’antibiotique
utilisé seront sélectionnés et leur incidence s’accroîtra (sélection directe). Mais toutes les
autres résistances, portées par le même plasmide ou par d’autres plasmides dans la même
souche, seront du même coup indirectement sélectionnées (MESSAÏ, 2006).
Lorsque la pression de sélection des antibiotique diminue, on peut observer certains
cas une diminution du pourcentage de souches résistantes. Un des mécanismes en cause est la
perte progressive des gènes résistance situés sur des éléments génétiques instables.
Lorsque le niveau de résistance acquise évolue par palier, la pression de sélection
contribue aussi à élever aussi le niveau de résistance. L’augmentation de niveau de résistance
peut relever de différents mécanismes : augmentation du nombre de copies du gène de
résistance, nouvelle mutation portant sur un gène déjà modifié, ou bien acquisition d’un
deuxième mécanisme de résistance vis-à-vis de l’antibiotique (par exemple diminution de la
perméabilité s’ajoutant à une modification de la cible).
Lorsque plusieurs gènes de résistance sont portés par un même élément génétique (par
exemple un plasmide), l’utilisation d’un antibiotique sélectionne non seulement le gène de
résistance à l’antibiotique administré, mais aussi les gènes de résistance associés (NAUCIEL
et VILDE, 2005).
3.3.2. Diffusion de la résistance
La diffusion de la résistance s’effectue soit par la diffusion des gènes de résistance soit
par la diffusion des souches bactériennes résistantes. Les plasmides, les éléments génétiques
transposables et les intégrons peuvent diffuser entre bactéries phylogénétiquement éloignées.
Après la sélection de la résistance, divers facteurs peuvent contribuer à sa diffusion
(NAUCIEL et VILDE, 2005).
a) Diffusion de la résistance chez les bactéries
Chez les bactéries, les gènes de résistance sont transmis à la descendance
(transmission verticale). Ils peuvent aussi être transmis, par conjugaison ou transformation, à
d’autres bactéries de la même espèce et plus rarement à des bactéries appartenant à des
espèces différentes (transmission horizontale) ce qui réalise une transmission épidémique de
la résistance. De nombreux gènes de résistance sont situés sur des transposons. Ce sont des
éléments génétiques mobiles, pouvant se déplacer d’une région à une autre du chromosome,
ou bien du chromosome vers un plasmide et inversement. Cette situation favorise encore la
diffusion des gènes de résistance (NAUCIEL et VILDE, 2005).
b) Transmission interhumaine
Les bactéries portant des gènes de résistance circulent dans la population humaine, en
milieu communautaire et plus encore en milieu hospitalier. En milieu hospitalier, la situation
est en effet aggravée par la forte pression de sélection des antibiotiques et par la transmission
des bactéries par le personnel hospitalier, si les précautions d’hygiène ne sont pas assez
strictes (NAUCIEL et VILDE, 2005).
c) Transmission d’origine animale
Chez les animaux domestiques, les antibiotiques ne sont pas utilisés seulement à titre
thérapeutique, mais aussi comme additif dans l’alimentation. Des souches résistantes, ainsi
18
Chapitre III :
Antibiorésistance chez les Entérobactéries
sélectionnées chez l’animal, peuvent ensuite être transmises à la population humaine
(NAUCIEL et VILDE, 2005).
3.4. Types de résistance
3.4.1. Résistance naturelle ou "innée"
La résistance naturelle est un caractère présent chez toutes les souches appartenant à
la même espèce. Ce type de résistance est détecté dès les premières études réalisés afin de
déterminer l’activité d’un antibiotique et contribue à définir son spectre antibactérien. Elle
peut être due à l’inaccessibilité de la cible pour l’antibiotique qui est une conséquence des
différences existant entre les structures pariétales bactériennes, à une faible affinité de la cible
pour l’antibiotique, ou encore à l’absence de la cible (POYART, 2003).
La résistance naturelle est stable, transmise à la descendance mais pas ou peu
transmissible sur un mode horizontal. La résistance naturelle a pour support génétique le
chromosome bactérien. Ses mécanismes biochimiques sont nombreux, exemple : Les
bactéries anaérobies sont naturellement résistantes aux aminosides car le passage des
aminosides à travers la membrane cytoplasmique nécessite un système de transport actif
absent chez les anaérobies. Pour les mêmes raisons, les bactéries aéro-anaérobies facultatives
sont moins sensibles aux aminosides lorsqu’elles sont placées dans un environnement pauvre
en oxygène (SEKHRI-ARAFA, 2011).
3.4.2. Résistance acquise
Ce type de résistance constitue le problème majeur de l'antibiothérapie et explique
l'usure des antibiotiques au cours du temps (FOFANA, 2004). La résistance acquise a été
observée dès le début de l’antibiothérapie mais sa fréquence était faible. Ultérieurement, la
généralisation de l’utilisation des antibiotiques a conduit à une sélection des souches
résistantes et on constate, quotidiennement, que de très nombreuses souches ne se comportent
pas à l’égard des antibiotiques conformément à ce que les spectres d’activité permettraient de
le supposer. Ce phénomène a atteint une telle ampleur que la seule identification bactérienne
ne permet plus de prédire le comportement d’une souche isolée vis à-vis des antibiotiques
(SEKHRI-ARAFA, 2011)
La résistance bactérienne acquise n’apparaît que chez quelques souches d’une espèce
donnée normalement sensible, elle est due à l’emploi en thérapeutique des antibiotiques
(POYART, 2003). L’acquisition d’un mécanisme de résistance se fait à la suite de mutations
génétiques ou bien par acquisition d’un gène de résistance (gène transmissible entre bactéries,
même d’espèces différentes) (CDAAS, 2012).
3.5. Déterminisme génétique de l’antibiorésistance
La résistance aux agents antimicrobiens est due soit à la modification de l’information
génétique du patrimoine chromosomique « endogène » par mutation chromosomique, soit à
l’acquisition de matériel génétique « exogène » d’un élément mobile tels que les plasmides,
les transposons ou intégrons (NDIAYE, 2005 ; DELERY, 1999). La résistance bactérienne
aux antibiotiques peut résulter de l’un ou l’autre de ces grands déterminismes génétiques,
mais le déterminisme chromosomique a une importance pratique très inférieure au
déterminisme plasmidique et sera donc envisagé plus rapidement (PELLERIN, 2012).
19
Chapitre III :
Antibiorésistance chez les Entérobactéries
3.5.1. Déterminisme chromosomique
La résistance dont le support est chromosomique a comme caractéristique d’être
stable, transmise à la descendance de la cellule bactérienne mais en général elle est peu ou pas
transférable d’une bactérie à l’autre (DELERY, 1999). La résistance chromosomique peut
être soit naturelle, soit acquise.
3.5.1.1. Résistance naturelle
Ce qu’il faut retenir c’est que toutes les résistances naturelles sont portées par le
chromosome. Ce caractère est constitutif (indépendant du milieu), stable c'est-à-dire
transmissible à toute la descendance, et indépendant de toute pression de sélection. Le plus
souvent il s’agit de la constitution même d’une structure-cible, comme par exemple la
pauvreté en glycopeptide de la paroi des bactéries Gram (-), les rend résistants naturellement
aux β-lactamines (G et M) (PELLERIN, 2012).
Elle ne concerne que 10% des résistances acquises. La résistance chromosomique
résulte d’une mutation dont elle en présente tous les caractères (SEKHRI-ARAFA, 2011).
3.5.1.2. Résistance acquise
La résistance chromosomique acquise se définit selon l’OMS comme « une
modification du patrimoine génétique d’une bactérie, qui lui permet de tolérer une
concentration d’antibiotique nettement plus élevée que celle qui inhibe normalement la
croissance in vitro des souches sensibles de la même espèce ». La résistance chromosomique
acquise a pour déterminisme génétique une mutation que l’on peut définir comme : « une
variation génétique spontanée, héréditaire et stable, c’est-à-dire : transmissible à la
descendance » (PELLERIN, 2012).
Cette résistance présente donc tous les caractères classiques des mutations : rares,
aléatoire, discontinues, indépendantes et stables. Nous ne faisons que citer ces 5 caractères
bien connus des mutations bactériennes. D’une manière générale, la mutation de résistance
s’accompagne d’une déficience métabolique ou structurale de la cible d’action de
l’antibiotique et rendre l’interaction avec l’antibiotique impossible ou encore rend les cibles
pariétales (protéines liant la pénicilline, par exemple) ou intracellulaires (ARN polymérase,
ADN gyrase, ribosomes,...) indifférentes à la présence du ou des antibiotiques. Les mutations
chromosomiques apparaissent spontanément avec des fréquences de l’ordre de 10-6 à 10-9
selon les bactéries et les caractères considérés. L’antibiotique n’est pas directement mutagène,
mais il sélectionne les rares mutants résistants au sein de la population bactérienne sensible.
Les mutants chromosomiques sont donc le plus souvent des bactéries faibles et fragiles dont
le taux de croissance est inférieur à celui des bactéries sensibles. C’est pourquoi la population
bactérienne est en général contre-sélectionnée en l’absence d’antibiotique, dominée par la
flore sensible, sauf si cet équilibre écologique est détruit par l’utilisation des antibiotiques.
L’antibiotique exerce une pression de sélection sur des mutants résistants préexistants
(PELLERIN, 2012 ; MIRABAUD, 2003 ; POYART, 2003).
On a longtemps pensé qu’une mutation chromosomique ne pouvait être responsable de
la résistance qu’à un ou plusieurs antibiotiques appartenant à la même famille. La probabilité
d’obtenir en une étape des bactéries résistantes à deux antibiotiques (double mutant) est égale
au produit des probabilités d’apparition de chacune des mutations considérées
indépendamment (POYART, 2003).
20
Chapitre III :
Antibiorésistance chez les Entérobactéries
3.5.2. Déterminisme extra-chromosomique
Résistance par acquisition de matériel génétique exogène, concerne 90% de résistance
acquise, la résistance acquise souvent médiée par le biais de plasmides ou par un élément
génétique transposable, elle consiste en un transfert de fragments de gènes d’un endroit du
chromosome bactérien à un autre. Si ces fragments sont incorporés à des endroits bien précis,
ils sont appelés intégrons, alors que s’ils se déplacent librement, il s’agit de transposons. On
parle alors de transfert horizontal de gènes de résistance qui sont parfois entre espèces
différentes et les mécanismes utilisés sont conjugaison, transformation ou transposition
(SEKHRI-ARAFA, 2011 ; MIRABAUD, 2003).
a) Conjugaison
Dans le phénomène de conjugaison, une bactérie donneuse transmet à une bactérie
receveuse une copie de son plasmide porteur de gène de résistance. Ce mécanisme peut
s’effectuer entre bactéries de la même espèce, au sein d’un même genre ou parfois entre
bactéries de genres différents d’où son efficacité. Un plasmide peut contenir différents gènes
de résistance. L’utilisation d’un seul des antibiotiques contre lesquels le plasmide est efficace
permet alors sa sélection et son maintien dans son intégralité (PEYROU, 2001).
b) Transformation
La transformation est le résultat d’un réarrangement de séquences d’ADN échangées
entre deux bactéries. On peut alors obtenir de nouveaux gènes de résistance. Ce processus se
fait généralement entre bactéries de genre proche car il doit y avoir une forte analogie entre
les séquences nucléotidiques pour permettre la recombinaison (PEYROU, 2001).
c) Transduction
Dans la transduction, un virus bactériophage incorpore une séquence d’ADN d’une
bactérie et la transmet à une autre bactérie. Du fait de la spécificité des bactériophages, ce
phénomène n’a lieu que pour les bactéries de la même espèce (PEYROU, 2001).
Cette résistance est due à l’acquisition d'information génétique exogènes portés par
des plasmides ou des transposons (POYART ; 2003)
Figure 08 : transmission de gènes de résistance par conjugaison, transformation et
transduction (BRYANT, 2005)
Plasmides
Les plasmides sont des éléments génétiques mobiles constitués de 10 à 400 paires de
bases d’ADN. Ils sont autonomes dans la mesure où ils sont capables de se répliquer
indépendamment. En effet, un plasmide peut établir une connexion entre une cellule donatrice
21
Chapitre III :
Antibiorésistance chez les Entérobactéries
et une cellule réceptrice, et être transféré dans la cellule réceptrice en même temps qu’il est
répliqué dans la cellule donatrice où il demeure. Les premiers plasmides de résistance aux
antibiotiques ont été décrits au Japon à la fin des années 1950, lors d’une épidémie de
dysenterie bacillaire à Shigella flexneri. Depuis cette date, des plasmides de résistance ont été
retrouvés chez de très nombreuses espèces et on a constaté que la résistance plasmidique
concerne de très nombreux antibiotiques (MIRABAUD, 2003 ; SEKHRI-ARAFA, 2011).
La résistance plasmidique est liée à la synthèse de protéines additionnelles et non à une
modification des constituants normaux de la bactérie. Les bactéries porteuses de plasmides
sont normales alors que les bactéries résistantes par mutation sont souvent fragilisées. Aussi,
les bactéries porteuses de plasmides ne sont pas ou peu contre-sélectionnées en l’absence
d’antibiotique. De nombreux plasmides de résistance sont conjugatifs ou mobilisables ce qui
permet un transfert horizontal (conjugaison, mobilisation, transduction et transformation). Ces
transferts sont à l’origine d’une dissémination très importante au sein des populations
bactériennes ce qui fait qualifier la résistance plasmidique de contagieuse ou d’infectieuse.
Cette dissémination des gènes de résistance est exacerbée par la présence d’éléments
génétiques transposables et d'intégrons (SEKHRI-ARAFA, 2011).
Éléments génétiques transposables et intégrons
L’importance des éléments génétiques transposables et des intégrons inclus dans les
transposons est considérable. Les transposons sont des éléments génétiques incapables de se
répliquer par eux-mêmes, mais qui peuvent passer d’un chromosome à un autre, ou d’un
chromosome à un plasmide. Les gènes de la résistance extra-chromosomique ne sont pas
induits par l’utilisation des antibiotiques qui se contentent de sélectionner les bactéries
porteuses de tels gènes. Les éléments génétiques transposables permettent la dissémination de
gènes entre des bactéries phylogéniquement éloignées en permettant l’implantation d’un gène
là où celle d’un plasmide échoue. Il est important de noter que la résistance extrachromosomique étant souvent une multirésistance, l’utilisation d’un seul antibiotique va
sélectionner des bactéries multi-résistantes (SEKHRI-ARAFA, 2011 ; FAUCHERE et
Avril, 2002 ; MIRABAUD, 2003).
3.6. Déterminisme génétique de l’antibiorésistance chez les Entérobactéries
3.6.1. Déterminisme chromosomique
a. Résistance naturelle
Les Entérobactéries opposent une résistance naturelle à : Pénicillines G et M,
macrolides, vancomycine. Certaines d’entre elles sont naturellement résistantes à d’autres
molécules : les membres de la tribu des Proteus sont naturellement résistants aux nitrofuranes
et à la colistine, Serratia à la colistine, les Klebsiella et Levinea à l’ampicilline. Ces
résistances naturelles définissent les phénotypes dits « sensible » ou « sauvage ».
Concernant la sensibilité aux β-lactamines les Entérobactéries sont classiquement
divisées en 4 classes : en testant 4 molécules : pénicilline A (ampicilline), caboxy-pénicilline,
céphalosporine 1er génération (C1G) et C3G, on peut définir 4 types de comportement des
Entérobactéries vis-à-vis des β-lactamines (DENIS et al, 2007 ; DECOSTER, 2008).
 Les Entérobactéries dont Klebsiella pneumoniae et Pseudomonas aeruginosa) sont
naturellement résistants, le plus souvent à bas niveau, aux antibiotiques hydrophobes
et/ou de masse moléculaire élevée (pénicilline G, pénicilline M, macrolides,
22
Chapitre III :
Antibiorésistance chez les Entérobactéries
rifampicine, acide fusidique, novobiocine, vancomycine) car ces antibiotiques ne
peuvent traverser la membrane externe de la paroi (SEKHRI-ARAFA, 2011).
Tableau 5 : comportement des Entérobactéries à certains antibiotiques de la famille βlactamines (DENIS et al, 2007 ; DECOSTER, 2008).
Groupe Pen A Carb
C1G
C3G
1
S
S
S
S
Escherichia coli, Proteus
Phénotypes
mirabilis,
sensibles
Salmonella,Shigella
2
R
R
S
S
Klebsiella, Levinea,
Pénicillinase
Escherichia harmanni,
chromosomique
Citrobacter diversus,
Citrobacter amalonaticus
3
R
S
R
S
Enterobacter, Citrobacter, Céphalosporinase
Proteus indole+, Serratia,
inductible
Providencia
4
R
R
R
S
Yersinia enterocolitica
Pénicillinase +
Céphalosporinase
b. Résistance acquise
La résistance naturelle est cependant brouillée par l’acquisition de mécanismes de
résistance, souvent d’origine plasmidique, comme le phénotype « pénicillinase de haut
niveau » retrouvé chez près de la moitié des souches d’Escherichia coli et Proteus mirabilis.
Les aminosides, quinolones et phénicolés sont normalement actifs contre les
Entérobactéries mais les résistances acquises sont fréquentes (POYART, 2003).
L’utilisation des associations d’antibiotiques en bi- ou tri antibiothérapie semblait
pouvoir prévenir l’émergence de mutants résistants. En fait, des germes multirésistants aux
antibiotiques BLSE, chloramphénicol, triméthoprime, tétracyclines et plus récemment aux
céphalosporinases par mutation chromosomique sont actuellement isolés chez certaines
Entérobactéries comme Klebsiella, Enterobacter et Serratia (DENIS et al, 2007 ; POYART,
2003).
3.6.2. Déterminisme extra-chromosomique
Les plasmides des Entérobactéries peuvent se transmettre à des espèces de la famille des
Pasteurellaceae mais les plasmides transférés ne peuvent pas se répliquer dans les cellules
réceptrices. Si le plasmide transféré possède des éléments transposables, ceux ci peuvent
s’intégrer dans une molécule d’ADN de la bactérie hôte, par exemple un plasmide. Ainsi
engendré, ce plasmide modifié pourra se transmettre entre souches de la même espèce ou
entre des souches d’espèces différentes mais phylogéniquement proches (SEKHRI-ARAFA,
2011).
On peut retrouver des transposons, initialement localisés au niveau du chromosome,
sur des plasmides : gène codant pour la pénicillinase SHV-1, d’abord naturellement trouvé sur
le chromosome de Klebsiella pneumoniae et retrouvé ensuite sur des plasmides chez des
espèces variées d’Entérobactéries (PHILLIPON et al, 1987).
23
Chapitre III :
Antibiorésistance chez les Entérobactéries
3.7. Mécanismes biochimiques de l’antibiorésistance
Les bactéries résistantes peuvent exprimer leur résistance aux antibiotiques à des
niveaux de concentration différents. Leur résistance se manifeste par un ou plusieurs
mécanismes, ces mécanismes pouvant être, pour un même antibiotique, différents d’une
bactérie à l’autre. Les divers mécanismes impliqués dans la résistance bactérienne aux
antibiotiques sont les suivants (MAURICE, 1901).
3.7.1. Inactivation de l’antibiotique
C’est le mécanisme le plus important en pratique, car c’est celui qui touche le plus
grand nombre d’antibiotiques (PELLERIN, 2012). La synthèse de certaines enzymes peut
réduire ou annuler l'efficacité d'un antibiotique (PEYROU, 2001). Cette sécrétion d’enzyme a
de plus un déterminisme le plus souvent plasmidique, donc horizontal et transmissible. La
modification enzymatique de l’antibiotique peut aboutir soit à son clivage ou sa destruction,
soit seulement à son inactivation (PELLERIN, 2012).
β-lactamases
Ce sont des enzymes qui inactivent les β-lactamines par ouverture du noyau βlactame. Il en existe une grande variété et leur classification pose des problèmes. On
peut les classer suivant les β-lactamines qu’elles hydrolysent de manière préférentielle
(par exemple pénicillinase, céphalosporinase), suivant leur sensibilité à divers
inhibiteurs, ou suivant qu’elles sont codées par des gènes chromosomiques ou
plasmidiques (NAUCIEL et VILDE, 2005).
Enzyme inactivant les aminosides
On connait 3 classes d’enzymes pouvant inactiver les aminosides : les
acétyltransférases, les nucléotidyltransférases et les phosphotransférases. Dans chaque
classe il existe différentes enzymes possède donc son profil de substrat et va par
conséquent donner naissance à un profil de résistance aux aminosides qui lui est
propre. Les gènes codant ces enzymes sont le plus souvent plasmidiques ;
Enzyme inactivant le chloramphénicol
Le chloramphénicol peut être inactivé par une chloramphénicol
acetyltransférase, habituellement codée par un gène plasmidique ;
Enzyme inactivant les macrolides, lincosamides et synergistines
Diverses enzymes peuvent inactiver l’érythromycine, la clindamycine ou la
streptogramine A (NAUCIEL et VILDE, 2005).
Figure 09 : Mécanismes de résistance aux β-lactamines (ARCHAMBAUD, 2009)
24
Chapitre III :
Antibiorésistance chez les Entérobactéries
3.7.2. Modification de la cible
Une mutation peut induire une modification de la cible de l'antibiotique utilisé. A
cause d'une moindre affinité, l'efficacité sera réduite. On retrouve ce phénomène pour de
nombreuses familles d'antibiotiques (PEYROU, 2001).
Cette inactivation ou bien modification de la cible d’antibiotique se fait par :
 Modification des PLP.
 Modification du précurseur de peptidoglycane.
 Modifications du ribosome.
 Modification des topoisomérases.
 Modification de l’ARN-polymérase.
 Modifications des enzymes impliquées dans la synthèse des folates.
 Modification de facteur d’élongation G (NAUCIEL et VILDE, 2005).
Figure 10 : Modification des PLP (ARCHAMBAUD, 2009)
3.7.3. Diminution de la perméabilité
La diminution de la pénétration de l’antibiotique peut être la conséquence de
différentes « stratégies » bactériennes. Certaines bactéries sont capsulées ou peuvent sécréter
une zooglée qui les protège de l'action des antibiotiques par effet de barrière ou par
modification de leur charge externe (PEYROU, 2001). Les antibiotiques peuvent passent par
les porines, il s'agit d'antibiotiques hydrophiles et de petites tailles. Les antibiotiques
hydrophobes passent par le LPS. Ils vont déstructurer les LPS et vont ensuite pénétrer à
travers les phospholipides et les peptidoglycanes (BEBEAR, 2011). Des modifications
affectant la quantité ou la qualité des porines membranaires peuvent réduire la concentration
de l'antibiotique au niveau de son site d'action (MAMMERI, 2007).
3.7.4. Excrétion de l’antibiotique par un mécanisme d’efflux
Il existe chez les bactéries des systèmes permettant d’excréter certains antibiotiques.
Ces systèmes jouent un rôle dans la résistance naturelle et sont constitués de protéines jouant
le rôle de pompe capable d'expulser l'antibiotique présent dans l'espace périplasmique ou dans
le cytoplasme hors de la cellule. Ils peuvent concerner plusieurs familles d'antibiotiques ou
une seule famille d'antibiotiques. Lorsque plusieurs familles d'antibiotiques sont concernées,
on parle de MDR (Multi Drug Resistance). Sous l’effet de mutation, leur niveau d’expression
peut augmenter et faire apparaitre une résistance acquise pouvant toucher simultanément
plusieurs familles d’antibiotiques. Ce phénomène a été décrit tout chez les bactéries à Gram (NAUCIEL et VILDE, 2005 ; MAMMERI, 2007 ; BEBEAR, 2011).
25
Chapitre III :
Antibiorésistance chez les Entérobactéries
Des mutations dans les régions régulatrices des opérons des systèmes d'efflux multidrogues peuvent conduire à une surexpression des systèmes d'efflux constitutifs, associée ou
non à une perte des porines, et conférer une multirésistance aux antibiotiques.
Une acquisition de gènes peut être à l'origine de systèmes d'efflux spécifiques.
Contrairement aux systèmes d'efflux multi-drogues, les systèmes d'efflux spécifiques ne
permettent que l'exportation de molécules apparentées (SEKHRI-ARAFA, 2011).
Figure 11 : Excrétion d’antibiotique par l’efflux actifs (ARCHAMBAUD, 2009)
3.8. Mécanismes biochimiques de l’antibiorésistance chez les Entérobactéries
3.8.1. Inactivation de l’antibiotique
Résistance aux béta-lactamines
Les Entérobactéries ont la capacité de produire des bêta-lactamases, enzymes qui
inactivent les antibiotiques bêta-lactamines par ouverture du cycle bêta-lactame. Ce
mécanisme fait partie des mécanismes classiques de résistance bactérienne. Les gènes de
résistance des bêta-lactamases se situent soit au niveau du chromosome bactérien, soit sur des
éléments extra-chromosomiques (MIRABAUD, 2003).
Les pénicillinases d’origine plasmidique, rendent les souches qui en produisent
résistantes aux pénicillines G, A et aux carbénicillines mais, si le niveau de production est
élevé, la résistantes s’étend aux acyluréido-pénicillines, aux C1G et C2G et à quelques C3G.
La production importante de céphalosporinase (céphalosporinase « déréprimée »)
d’origine chromosomique, rend les souches résistantes à toutes les β-lactamines, sauf aux
carbapénems.
Depuis peu sont apparues, chez Klebsiella pneumoniae et Enterobacter aerogenes
surtout, des β-lactamines à spectre étendu (BLSE), d’origine plasmidique qui inactivent toutes
les β-lactamines, sauf certaines C2G et les carbapénems (DECOSTER, 2008).
 Résistance aux sulfamides
Chez les Entérobactéries, le déterminisme génétique de la résistance aux sulfamides
est essentiellement plasmidique. Cette résistance repose sur la production de
dihydroptéroate synthétases dont l'affinité pour les sulfamides est réduite (MAMMERI,
2007).
 Résistance aux aminosides
C'est le mécanisme de résistance le plus fréquemment décrit. Il repose sur l'action de trois
groupes d'enzymes : Les aminosides phosphotransférases (APH), Les aminosides
nucléotidyltransférases (ANT) et les aminosides acétyltransférases (AAC) qui catalysent la
phosphorylation des groupements hydroxyles (OH), la nucléotidylation des groupements
26
Chapitre III :
Antibiorésistance chez les Entérobactéries
hydroxyle, et l'acétylation des groupements aminés (NH2), respectivement. Ces enzymes
inactivatrices sont majoritairement acquises par des plasmides.
On peut, en testant les 4 aminosides les plus fréquemment utilisés (gentamicine,
tobramicine, nétilmicine et amikacine). Définir les phénotypes suivant : G, GT, GTN, TNA et
GTNA. Ces résistances sont parfois difficiles à déceler et il faut une observation attentive et
une interprétation correcte des résultats des antibiogrammes (DECOSTER, 2008 ;
MAMMERI, 2007).
 Résistance aux triméthoprimes
La résistance plasmidique au triméthoprime est fréquemment observée chez les
Entérobactéries. Elle repose sur la production d'une DHFR possédant une faible affinité pour
l'antibiotique (MAMMERI, 2007).
 Résistance aux phénicolés
Une chloramphénicol-acétyl-transférase (CAT) est responsable de la résistance des
entérobactéries aux phénicolés, en particulier de certaines souches de Salmonella
(DECOSTER, 2008).
3.8.2. Modification de la cible
Imperméabilité ou modification des cibles sont plus rarement causent de résistance chez
les Entérobactéries :
 une mutation portant sur les porines est cause de résistance à haut niveau chez les
Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus indologènes et rarement Salmonella.
 Une mutation affectant l’ADN gyrase détermine une résistance aux quinolones
(Klebsiella, Serratia, Citrobacter, Providencia) (DECOSTER, 2008). Il s’agit d’un
mécanisme
de
résistance
récemment
découvert
dans
des
souches
d’Entérobactéries. Il repose sur la production de protéines appelées Qnr (pour
quinolone résistance) d’origine plasmidique et possèdent toutes une structure
tertiaire pseudohélicoïdale similaire à celle de l’ADN. Ces protéines se fixent
sur les topoisomérases II et IV en compétition avec l’ADN empêchant la fixation
ultérieure des quinolones (MAMMERI, 2007).
Figure 13 : mécanismes de résistance aux quinolones chez les Entérobactéries (VINCENT,
2006)
3.8.3. Diminution de la perméabilité
 Les mutations qui affectent les protéines ribosomales, entraînent une diminution de
l’affinité des ribosomes pour les aminosides. De tels mutants sont rarement isolés en
clinique (DECOSTER, 2008).
27
Chapitre III :
Antibiorésistance chez les Entérobactéries
 Une ou plusieurs modifications des porines sont à l’origine d’une résistance acquise
aux bêta-lactamines, aux quinolones, au chloramphénicol, aux sulfamides, au
triméthoprime et aux tétracyclines chez Escherichia coli, les Enterobacter spp, les
Serratia spp, les Klebsiella spp et Pseudomonas aeruginosa. Dans le cas des
aminosides, l’imperméabilité résulte d’un mécanisme différent. Elle est due à des
mutations modifiant le système de transport actif de ces molécules et
provoquant une diminution d’activité de tous les aminosides. C'est alors une
modification de la membrane cytoplasmique (SEKHRI-ARAFA, 2011).
 Si plusieurs antibiotiques utilisent la porine en cause, alors l'efficacité de tous ces
antibiotiques s'en trouve altérée. Ce mécanisme se retrouve essentiellement chez les
Entérobactéries. Enfin, le passage de la membrane cytoplasmique nécessite parfois
des enzymes appelées perméases « énergie dépendantes » (PEYROU, 2001).
3.8.4. Excrétion de l’antibiotique par un mécanisme d’efflux
Le premier exemple connu de résistance acquise par efflux transmembranaire
spécifique est celui des tétracyclines. Des transposons (Tn 10 et Tn 1721) codent pour
des protéines (protéines Tet) qui exportent les tétracyclines à travers la membrane
cytoplasmique. Selon les protéines Tet synthétisées, la résistance concerne toutes les
tétracyclines sauf la minocycline ou toutes les tétracyclines y compris la minocycline.
Initialement, le gène cassette cmlA , inclus dans le transposon Tn 1696, code
également pour un système d'efflux spécifique concernant le chloramphénicol et le
florfénicol est décrit chez Pseudomonas aeruginosa. Par la suite, de nombreux autres
gènes homologues de cmlA , portés par des transposons ou des plasmides, ont été
identifiés chez diverses bactéries Entérobactéries.
Ainsi, la mutation des gènes marRAB d'Escherichia coli entraîne une résistance aux
quinolones, au chloramphénicol et aux tétracyclines et Chez Klebsiella pneumoniae c'est le
gène acrRp qui code pour un système de pompe à efflux (SEKHRI-ARAFA, 2011).
3.9. Prévention et surveillance
Face à l'augmentation de la prévalence des bactéries pathogènes résistantes aux
antibiotiques, la mise en place de réseaux qui permettent de suivre cette évolution est
indispensable. Ces réseaux permettent la détection de nouveaux phénotypes de résistance et
l'étude des mécanismes correspondants, ainsi qu'une meilleure connaissance globale de
l'antibiorésistance et donc une meilleure orientation thérapeutique (FOFANA ; 2004). Depuis
fin 2010 surtout, de nombreuses mesures de lutte contre l’antibiorésistance ont été mises en
place soit volontairement par la profession, soit suite à de nouvelles réglementations, preuve
d’une réelle prise de conscience du risque et d’une volonté d’améliorer la situation
(PONCET, 2013).
Il est important d’intervenir afin de contrer la progression de la résistance des bactéries
pathogènes aux antibiotiques. La recherche incessante de nouveaux antibiotiques n’est pas la
solution (SEKHRI-ARAFA, 2011). La prévention repose aussi sur des gestes simples,
comme le lavage des mains, le personnel médical est un important vecteur de microorganismes pathogènes potentiellement résistants. La prévention doit aussi se faire auprès du
public. Toute fièvre n'est pas infectieuse, toute infection n'est pas bactérienne, toute infection
28
Chapitre III :
Antibiorésistance chez les Entérobactéries
bactérienne ne justifie pas obligatoirement un traitement antibiotique et dans beaucoup de cas,
le traitement antibiotique n'est pas une urgence, les antibiotiques ne sont pas le traitement
symptomatique et systématique de la fièvre (AFSSPS, 2002). Les principaux éléments d’un
plan d’action global pour la prévention et le contrôle de la résistance microbienne :
Surveillance
C’est la surveillance qui permet le mieux de prendre les décisions appropriées en fonction
de l’ampleur du problème. Dans le cas de la résistance microbienne, la surveillance clinique et
microbiologique permet de mieux définir l’ampleur et la nature du problème (YVES, 2002).
Politique de prescription appropriée
L’éducation du grand public et des médecins sur la pertinence d’une ordonnance
d’antibiotiques, permet également de réduire la « pression d’adaptation » des microorganismes. L’objectif ici est surtout d’augmenter la pertinence de la prescription. Cela
implique la révision périodique des protocoles de traitement et de prophylaxie (YVES, 2002).
Amélioration des méthodes diagnostiques
La prévention des prescriptions inutiles d’antibiotiques passe par l’accès à des
méthodes diagnostiques rapides et fiables. On estime que ces ordonnances inutiles
pourraient être réduites du tiers (YVES, 2002). Certaines applications médicales des
nanotechnologies c'est-à-dire des technologies grâce auxquelles, on peut fabriquer des
particules extrêmement petites (nanoparticules), qui pourront délivrer avec précision des
médicaments directement dans les tissus ou les cellules que les médicaments classiques ne
peuvent pas facilement atteindre. L’utilisation de composés photodynamiques, des
colorants (porphyrines, phénothiazinium) et des composés fluorescents qui en présence de
lumière, se comportent comme des agents phototoxiques dont l’action antibactérienne,
antivirale et anticancéreuse a été démontrée récemment (SEKHRI-ARAFA, 2011).
Réduction de la transmission
À défaut de pouvoir empêcher l’émergence de moyens d’adaptation chez les micro
organismes, il est au moins possible de réduire leur diffusion par l’utilisation des méthodes de
prévention adjuvantes que sont les barrières à la transmission, dont la plus importante est le
lavage des mains, mais aussi le port de masques, de gants, de blouses…etc (YVES, 2002).
Politique de prévention et de contrôle des infections dans les milieux de soins
Les milieux de soins, de par la nature des problèmes à traiter, la vulnérabilité, le nombre
et la concentration des malades, sont des terrains particulièrement propices à l’émergence et à
la diffusion de micro-organismes résistants, non seulement dans le milieu même, mais
également dans la collectivité (YVES, 2002).
Utilisation rationnelle des antibiotiques en agriculture
On reconnaît bien maintenant la contribution de l’usage d’antibiotiques dans la production
agricole à l’émergence de résistances dans l’écologie microbienne. Cette question est de plus
en plus prise en compte dans les politiques agricoles (YVES, 2002).
Recherche et développement
Tout plan d’action doit inclure la recherche et le développement. La recherche devra
permettre d’étudier les problèmes mis en évidence par le système de surveillance. Le
développement s’orientera vers la mise en marché de nouveaux antibiotiques, de nouvelles
méthodes diagnostiques, ou vers de nouvelles avenues préventives (YVES, 2002).
29
Conclusion
Conclusion
Les Entérobactéries c’est une famille très vaste et très diverse morphologiquement,
biochimiquement et génétiquement, ce qui la confère d’être parmi les premières familles qui
résiste aux antibiotiques. D’autre part, les mécanismes de transfert des gènes quelque soit
horizontale ou verticale entre les souches de même espèce ou bien de différent espèces, jouent
un rôle très important dans l’émergence et la dissémination de cette résistance.
Les Entérobactéries possèdent une résistance naturelle aux β-lactamines tel que la
pénicilline A et M, les carbapénèmes, les C1G et même les C3G…etc, ces derniers sont codés
au niveau chromosomique et résultent d’une mutation. La résistance acquise est observée
aussi chez les Entérobactéries, elle les permet de résister aux nouveaux antibiotiques par
l’acquisition des nouveaux gènes extra-chromosomiques plasmidiques ou éléments
transmissibles.
Les mécanismes de résistance chez les Enterobacteriaceae se différent selon la classe
d’antibiotique et selon l’espèce, généralement ils sont résistés par l’inactivation de
l’antibiotique par enzyme, ce mécanisme est très répondu, il est presque présent chez touts les
espèces d’Entérobactéries. Comme elles résistent par modification de cible, par diminution de
la perméabilité ou par excrétion de l’antibiotique par un mécanisme d’efflux.
La dissémination des souches pathogènes résistantes d’Entérobactéries et l’utilisation
inadéquate des antibiotiques est un phénomène dynamique, évolutif dans le temps et
difficilement réversible et constitue un enjeu de santé publique. En effet, la conservation de
l’efficacité des antibiotiques est compromise, ce qui risque d’engendrer le retour à l’ère
antérieure à la découverte des antibiotiques.
Malgré l’ennemi est bien organisé et a une capacité d’adaptation séculaire, et la lutte
ressemblera davantage à une guérilla de longue haleine qu’à une guerre classique et décisive,
le seul espoir est de suivre des plans d’action où on essaye de retarder cette dissémination,
de préserver l’efficacité d’antibiotiques pour les générations futures et de contrôler leurs
utilisation en agriculture et en élevage, sans négliger les mesures d’hygiène simples, comme
le lavage des mains, qui peuvent réduire la transmission des bactéries.
30
Références
bibliographiques
Références bibliographiques
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Glossaire
Glossaire
Bactériémie : présence de bactéries dans le sang.
Co-résistance : concerne la résistance à deux antibiotiques liée à deux mécanismes distincts.
Entérocyte : Cellule de l’épithélium de la muqueuse intestinale.
Intégrons : ce sont des systèmes d’éléments génétiques capables d’acquérir ou de perdre des
gènes. Ils constituent un systèmes de capture et d’expression de gènes sous forme de
cassettes, qui sont des éléments mobiles capables d’être intégrés ou excisés par un mécanisme
de recombinaison spécifique de site médié par une intégrase.
Multirésistance bactérienne est quant à elle résulte d’une accumulation de résistance à un
nombre important d’antibiotiques appartenant à des familles différentes et donc ayant des
mécanismes d’actions très divers.
Niveau de résistance : est définit comme le rapport de CMI pour une bactérie résistante est
celle de la bactérie sensible appartenant à la même espèce. On parle de bas niveau de
résistance si la croissance est stoppée par de faibles concentrations d'antibiotique et de haut
niveau de résistance si de fortes concentrations sont nécessaires.
Ostéomyélite : Inflammation suppurative de l’os et de la moelle osseuse.
Résistance croisée : entre deux antibiotiques est définie par même mécanisme de résistance,
c’est en générale le cas de deux antibiotique de la même famille.
Sels Biliaires : Sels de sodium et de potassium des acides biliaires, présents dans la bile. Ils
favorisent l’émulsion des graisses et ils solubilisent les acides gras dont ils facilitent
l’absorption à travers la muqueuse intestinale.
Spondylodiscite : Inflammation conjointe d’une vertèbre et des disques intervertébraux sus
ou sous-jacents.
Transposition : est un phénomène consiste à additionner des gènes de taille définie au sein
du chromosome bactérien ou du plasmide.
Transposon : c’est un gène mobile, appelé gène « sautant », codant pour une résistance aux
antibiotiques et qui possède des séquences d’insertion, ce qui lui confère la capacité de se
transférer d’un plasmide vers un autre plasmide. Il ne peut pas se répliquer mais code pour
des éléments de transposition.
Résumé
Les Enterobacteriaceae sont l’une des grandes familles, elle est découvert depuis plus
d’une centaine d’années. L’antibiorésistance chez ces bactéries est la première a observé et
ne cesse à évoluer et à continuer. Notre étude bibliographique consiste à étudier ce
phénomène chez les Entérobactéries son origine, son dissémination et le plus important le
support génétique et les mécanismes biochimiques qui jouent un rôle très important dans ce
phénomène là. Les Entérobactéries sont responsables de plusieurs maladies pathogènes alors,
leur résistance aux antibiotiques permet à ces maladies d’être plus néfastes et plus
dangereuses, ce qui implique des modes d’actions de prescription et de surveillance doivent
être appliqué.
Mots clés : Entérobactéries, antibiorésistance, antibiotiques, surveillance.
Abstract
Enterobacteriaceae are one of the biggest families, it was founded about more than
hundred years. Antibioresistance is in the first time remarked on these bacteria and it still
evolves and develops. O3ur research bibliographic focuses on the study of this phenomenon
in Enterobacteria to know its origin, its dissemination and the most important the genetic
support and biochemical mechanisms which play a significant role in this phenomenon.
Enterobacteria are the responsible of many pathogenic diseases. So, its resistance against the
antibiotics makes these diseases more dangerous and fatal which imply the actions modes of
prescription and the monitoring must be applied.
Key words: Enterobactria, antibioresistance, antibiotics, monitoring
‫ملخص‬
‫ ٍقبوٍت اىَضبداث اىحٍىٌت‬.ً‫ امخشفج ٍنر أمثس ٍن ٍئت عب‬،‫ هً ٍن أمبس عبئالث اىبنخٍسٌب‬Enterobacteriaceae
‫ حسحنز دزاسخنب اىنظسٌت عيى دزاست هره اىظبهسة‬.‫ىىحظج أوه ٍسة عند هرا اىنىع ٍن اىبنخٍسٌب وال حزاه فً حطىز ٍسخَس‬
‫ و ٍعسفت أسبببهب و طسق إنخشبزهب و األهٌ ٍن ذىل اىعىاٍو اىجٍنٍت و اىنٍٍَبئٍت اىخً حؤدي إىى‬Entérobactéries ‫عند‬
‫ و ٍقبوٍخهب ىيَضبداث اىحٍىٌت حجعو هره األٍساض‬، ‫هً اىَسؤوىت عن اىعدٌد ٍن األٍساض‬Entérobactéries .‫ظهىزهب‬
.‫أمثس خطىزة و فخنب و هرا ٍب ٌسخيزً خطت عَو ىضبظ إسخهالك اىَضبداث اىحًوٌت و اىىقبٌت ٍن هره اىظبهسة‬
.‫ اىىقبٌت‬،‫ اىَضبداث اىحٍىٌت‬،‫ ٍقبوٍت اىَضبداث اىحٍىٌت‬، Entérobactéries :‫الكلمات المفتاحية‬