i- les cellules dendritiques - Service Central d`Authentification

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UNIVERSITE DE NANTES
FACULTE DE MEDECINE
ETUDE DU ROLE DES SOUS-POPULATIONS DE CELLULES
DENDRITIQUES DANS L'EXPANSION ET LES FONCTIONS
DES CELLULES T REGULATRICES CHEZ LE RAT
THESE DE DOCTORAT
Ecole Doctorale Chimie-BioIogie
Discipline : Sciences de la Vie et de la Santé
Spécialité : Immunologie
présentée
et soutenue publiquement par
OUABED Asmahan
Le 19 Decembre 2007, devant le jury ci-dessous
Rapporteurs : SALOMON Benoit, chercheur DR2 Inserm, Paris
LE MAUFF Brigitte, PU-PH, Caen
Examinateur : ANEGON Ignacio, DR2 Inserm, Nantes
Directeur de thèse : JOSIEN Regis, CR1 Inserm, Nantes

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LISTES DES ABREVIATIONS
ADN : Acide DésoxyriboNucléique
ARN : Acide RiboNucléique
BMDC : "Bonne Marrow Dendritic Cell"
CCR: Chemokine receptor
CD : "Cluser Differentiation"
CMH: Complexe Majeur d'Histocompatibilité
CPA: Cellule Présentatrice d'Antigène
CpG ODN : CpG Oligodeoxynucleotide
CTL : Cytotoxic T Lymphocyte
CTLA-4 : « Cytotoxic T lymphocyte antigen
DC : Dendritic Cell (cellule dendritique)
FLT3-L : "Fms-Like Tyrosine Kinase 3 Ligand"
FoxP3: Forkhead Box P3
G-CSF: "Granulocyte Colony Stimulating Factor"
GITR: "Glucocorticoid-Induced TNF Receptor"
GM-CSF: "Ganulocyte-Monocyte Colony Stimulating Factor"
HEV: High Endothelial Venule
HLA: Antigene des Leucocytes Humains (Human Leucocyte Antigen)
IFN: interferon
Ig: Immunoglobuline
IL: Interleukine
IPC: IFN-a producting cells
IRF-7: IFN regulatory factor 7
LPS: LipoPolySaccharide
M-CSF: Macrophage Colony Stimulating Factor
NFKB: Facteur Nucléaire des chaines légères des immunoglobulines
NK : Cellule « Natural Killer »
PAMPs : Pathogen
PBMC : « Peripheral Blood Mononuclear Cell »
pDC: plasmacytoide Dendritic Cell
PGN: PeptidoGlycane
Poly I:C: PolyInosine-polyCytidilique acid
Pre-DC: Précurseur de cellules dendritiques
RLM: Réaction lymphocytaire mixte
TCR: T Cell Receptor
TGF: Tumor Growth Factor
Th: T helper ou T auxiliaire
TLR: Toll-Like Receptor
TNF: Tumor Necrosis Factor
TOLLIP: " Toll-interacting Protein"
T reg: Lymphocyte T régulateur
TRAIL : TNF related apoptosis inducing ligand

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LISTE DES FIGURES
Figure 1 : Ontogenèse des cellules dendritiques humaines. 20
Figure 2 : Les voies principales de la capture antigénique. 25
Figure 3 : Ligands des TLR et leurs ligands. 27
Figure 4 : Schéma représentatif de la structure et des voies de signalisation
des différentes familles des PRR 31
Figure 5 : Les voies d'accès au CMH de classe I 35
Figure 6 : La synapse immunologique 42
Figure 7 : Les différentes réponses TCD4 et CD8 obtenues in vitro en présence
de pDC stimulées dans différentes conditions 55
Figure 8 : Rôle des CpG dans la réponse immune 58
Figure 9 : Modèle de développement des lymphocytes TCD44+ CD25+ naturels
lors de la sélection thymique à partir des lymphocytes TCD4+ conventionnels 65
Figure 10:Régulation de l'homéostasie périphérique des Treg CD4+ CD25+ par l'IL-2 67
Figure 11: Méthode utilisée pour l'analyse du phénotype des cellules T
CD44+ CD25+ et CD25- 134
Figure 12 Phénotype des cellules TCD4+ CD25+ et CD25- dans la rate. 135
Figure 13 Phénotype des cellules TCD44+ CD25+ dans les ganglions lymphatiques 136
Figure 14 Phénotype des cellules TCD4+ CD25+ et CD25- dans le sang 137
Figure 15 Tri des cellules T CD4+ D25+ 138
Figure 16 Tri des cellules TCD4+ CD25-, CD4+CD25 faible et TCD4+CD25forte 138
Figure 17 Prolifération des cellules TCD4+ CD25+ et TCD4+ CD25- allogéniques
de la rate des ganglions induite par les sous-populations de DC 139
Figure 18 : Analyse de l'effet suppresseur des cellules TCD4+ CD25+ sur les TCD25- 140
Figure 19 : Analyse de l'activité suppressive des TCD44+ CD25+ in vivo après
stimulation par les pDC matures du donneur 141

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LISTE DES TABLEAUX
1
4
Tableau 01 : Les sous-populations de DC chez la souris 14
Tableau 02 : Caractéristiques des populations de DC spléniques chez le rat 17
Tableau03 : Schéma représentant le développement des Pré-pDC
à partir d’un progéniteur précoce CD34+ 51

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Table des matières
Liste des Abréviations.............................................................................. 4
Liste des Figures....................................................................................... 5
Liste des Tableaux.................................................................................... 6
INTRODUCTION..................................................................................... 9
I. Les cellules dendritiques.................................................................... 10
1.1 Historique....................................................................................... 10
1.2 Généralités et rôle des cellules dendritiques..................................... 11
1.3 Les sous-populations des cellules dendritiques................................. 11
1.3.1 Les cellules dendritiques dites conventionnelles (CDC)................ 12
1.3.1.1 Les cellules dendritiques migratoires........................................... 12
1.3.1.2 Les cellules dendritiques résidentes des organes lymphoïdes...... 12
1.3.2 Les cellules dendritiques plasmacytoides...................................... 15
1.3.3 Les cellules dendritiques inflammatoires....................................... 18
1.4 Ontogénie des cellules dendritiques.................................................. 18
1.4.1 Ontogénie des cellules dendritiques chez l'homme........................ 19
1.4.2 Ontogénie des cellules dendritiques chez la souris........................ 21
II. Les cellules dendritiques et immunité innée.................................. 23
II.1 La capture antigénique..................................................................... 23
II.1.1 L'endocytose................................................................................. 23
II. 1.2 La phagocytose............................................................................ 24
II. 1.3 La macropinocytose..................................................................... 24
II.2 L'activation des cellules dendritiques............................................... 25
II.2.1 Les Toll-like Récepteurs (TLR)..................................................... 26
II.2.1.1 Découverte................................................................................ 26
II.2.1.2 Implication des TLR dans la reconnaissance des pathogènes.... 27
II.2.1.3 Les voies de signalisation des TLR............................................ 31
II.2.1.4 Autres facteurs activant les cellules dendritiques....................... 32
III. Les cellules dendritiques : Cellules initiatrices et régulatrices de la réponse
adaptative.............................................................................................. 33
III. 1 Apprêtement antigénique............................................................... 33
IIIl.l Le CMH de classe L........................................................................ 34
III.1.2 Le CMH de classe II..................................................................... 36
III. 1.3 La présentation croisée................................................................ 36
III1.4 Le CD1.......................................................................................... 37
III.2 Maturation et Migration des cellules dendritiques............................ 39
III.2.1 La maturation des cellules dendritiques........................................ 39
III.2.2 La migration des cellules dendritiques.......................................... 39
III.2.2.1 Les chimiokines......................................................................... 40
III.2.2.2 Expression des récepteurs de chimiokines................................. 41
III.2.2.3 Production des chimiokines par les cellules dendritiques........... 41
III.3 L'activation des lymphocytes T............................. .......................... 42
III.3.1 La mise en place de la synapse immunologique............................ 42
III.3.2 Le signal de costimulation............................................................. 43
III.3.3 La différenciation des cellules TCD4+.......................................... 43
III.3.4 La différenciation des cellules TCD8+.......................................... 45