UNITÉ 12 LA PHYSIOPATHOLOGIE DU DIABÈTE SUCRÉ I. Le

CURS5
Annéeuniversitaire2014-2015
UNITÉ12
LAPHYSIOPATHOLOGIEDUDIABÈTESUCRÉ
Plandecours
I.LeréglageendocriniendumétabolismedessubstratsénergétiquesCourtrappelphysiologique
 A.Laphaseanabolique
 B.Laphasecatabolique
II.Lediabètesucré(DS)
 A.Définition,classification,critèresdediagnostic,symptômesclassiques,lescaractéristiques
majeures 
B.Etiopathogénesedudiabètedetypeet
 C.Lescomplicationsaiguësdudiabète
 D.Lescomplicationschroniquesdudiabète
I.LeréglageendocriniendumétabolismedessubstratsénergétiquesCOURT
RAPPELPHYSIOLOGIQUE
Lestockageetl'utilisationdessubstratsénergétiques(glucides,lipidesetprotéines)etlestauxdela
glycémiesontcontrôlésparl'insulineetleshormonesditesdecontre-régulation.
A.LaphaseANABOLIQUE
Conditionsd'activationl'apportexogènedessubstratsénergétiquesdépasselesbesoins
énergétiquesdel'organisme(parexemple,laphasealimentaire)
Régulationhormonaleestfaitparl'INSULINE(laprincipalehormoneANABOLISANT)libéré
commeréponsel'augmentationdelaglycémie,desaminoacides(AA)etdesacidesgraslibres(AGL)
LesubstratmétaboliqueprincipallaGLUCOSE
Lesvoiesmétaboliquesanaboliquesaboutissentlasynthèseetaustockagedessubstrats
énergétiques(Tabl.1).
Tableau1.LesvoiesmétaboliquesactivéesdanslesphasesANABOLIQUEetCATABOLIQUE.
Phase
Hormone
s
Métabolisme
GLUCIDIQUE
Métabolisme
LIPIDIQUE
Métabolisme
PROTEIQUE
ANABOLIQUEInsulineCaptagetissulaire
deglucose
Glycolyse
Glycogénogenèse
CaptagedesAGL
SynthèsedesAGL
Lipogenèse
Captage
tissulairedes
aminoacides
Synthèsede
protéines
CATABOLI
QUE
Hormones
de
contre-régulation
G
lycogénoly
se
Gluconéogenèse
L
ipoly
se
ß-oxydationdesAGL
Cétogenèse
C
atabolisme
protéique
B.LaphaseCATABOLIQUE
Conditionsd'activationl'apportexogènedesubstratsénergétiquesestinférieuraubesoins
énergétiquesdel'organisme(parexemplejeune,lorsdel’inanition)
RégulationhormonaleesteffectuéeparlesHORMONESDECONTRE-REGULATION(antagonistes
l'insuline)GLUCAGON(leprincipal),CORTISOL,EPINEPHRINE,STH,HORMONESTHYROÏDIENNES
DEPARTEMENTDESSCIENCESFONCTIONNELLES
PHYSIOPATHOLOGIE
RueTudorVladimirescu,14
300173Timisoara,Romania
Tel/Fax:+40256493085

LesubstratmétaboliqueprincipallesACIDESGRASLIBRES(AGL)
Lesvoiesmétaboliquescataboliquesconduisentaumétabolitesfinals,lalibérationd’énergieetla
productiond’équivalentsréducteurs(Tabl.1).
II.Lediabètesucré(DS)
Définition:groupedemaladiesmétaboliquescaractériséesparundéficitabsoluourelatifd’insuline
responsabledel'apparitiondeL'HYPERGLYCEMIEavecl'évolutionprogressiveverslescomplications
aiguësetchroniques.
Classification
1.DStypeinsulino-dépendant
2.DStypeinsulino-indépendant
3.DSgestationnel:apparaîtdansladeuxièmemoitiédelagrossesseetestcaractérisépar:(i)larésistance
l'insuline(induiteparlagonadotropinechorionique,laprolactine,leprogestérone,lecortisol)et(ii)une
sécrétioninadéquated'insuline(dysfonctiondescellulesß-pancréatiques)
4.DesautrestypesspécifiquesdeDS
Diagnostic:lescritèresdel'AmericanDiabètesAssociation(ADA)2014
(A)EstdéfinicommeDIABETESUCRElaprésenced'undescritèressuivants:
1.Hémoglobineglyquée(HbA1c)6,5%auxdéterminationsrépétitives
2.Glycémiejeun126mg/dldeuxdéterminations
3.Glycémieheures200mg/dldansletestd’hyperglycémieprovoquéeparvoieorale(HGPO)
4.Glycémie200mg/dltoutmomentdelajournéeenprésencedessymptômesclassiquesdu
diabète
(B)EstdéfinicommePRE-DIABETElaprésenced'undescritèressuivants:
1.Hémoglobineglyquée(HbA1c)5,76,4%
2.Glycémiejeunmodifié110-125mg/dl
3.Diminuerdelatoléranceauglucose:glycémieheures140-199mg/dldansletestHGPO
LessymptômesclassiquesdeDS
1.Polyurie(diurèseexcessive)
󰂽quandl’hyperglycémie160-180mg/dl,laglucosedépasseleseuilrénaleetprovoquelaglycosurie
󰂽laglycosurieinduitunediurèseosmotiqueetl'éliminationdesgrandesquantitésd'eau
󰂽lapolyuriecausedéshydratationextracellulaire
2.Polydipsie(soifexcessive)
󰂽l’hyperglycémieaugmentel’osmolaritéduplasma(hypertonieplasmatique)
󰂽hypertonicitédeplasmacauselamigrationdel'eaudel'espaceintracellulaireversl’espace
extracellulaireavecladéshydratationintracellulaire(soifintense)
󰂽augmentationaiguedel'osmolaritéaffectlesNEURONESvertiges,coma
3.Polyphagie(faimexcessive)
󰂽estprésenteprincipalementdansleDSnon-contrôlédetype
󰂽lacarenceeninsulineprovoquel'épuisementdesdépôtscellulairesdesglucides,deslipides,des
protéinesetunediminutiond'activitéducentredelasatiétéd'hypothalamus
4.Pertedepoids:
󰂽estprésenteprincipalementdansleDSnon-contrôlédetype
󰂽lacarenceeninsulinecauselapertedelamassemusculaire(lecatabolismedesprotéines)etdutissu
adipeux(lecatabolismedeslipides)
󰂽l’hyperglycémieprovoquepolyurieetunedéshydratationextracellulairehypertonique

LesprincipalescaractéristiquesduDStypeetDStypesontprésentéesenTableau2.
Tableau2.LescaractéristiquesmajeuresduDStypeet2.
CARACTERISTI
QUES
D
S
t
y
pe
1
D
S
t
y
pe
2
Prévalence10%descases
Laplusfréquentemaladie
Chroniqueenpédiatrie
90%descases
L’âgededébut20ans
picpuberté(11-13
années)
30ans
picaprès65années
TypededébutAigue
Symptomatologieclassique
(polyurie,polydipsie,
polyphagie)
Fréquentaveccéto-acidose
Progressif
Signesnon-spécifiques
(asthénie,prurit,paresthésies)
Rarementaveccéto-acidose
Poids
corporel
le
Normal
Perterécentenpoids
Obésit
é
en80%descas
Sécrétiond’insulineDéficitabsolu(sévère)Déficitrelatifhyperinsulinisme
MécanismepathogéniqueAudébutladestructiond’un
nr.réduitdescellules
(associéeauxfacteurs
environnementaux)
Lorsdel'évolutionla
destructiondes80%des
cellulesparunmécanisme
immunologique(associéela
prédispositiongénétique)
Lamassedecellules
détruitesestremplacéepar
dutissuefibreux.
Audébutinsuline-résistance
(associéeauxfacteurs
environnementaux)
Lorsdel'évolutiondysfonction
sécrétoiredelacellule(associée
avecprédispositiongénétique)
Lamassedecellulesdétruites
estremplacéeparundépot
amiloïde.
Lap
ré
s
en
ce
d’
auto
anticorp
s
(autoAc)
Ac
anti
-
cellules
insulaire
Acanti-insuline
Absen
t
Prédisposi
t
ion
génétique
Réduite
AHCpositive20%descases
Tauxdeconcordance50%
chezlesjumeaux
monozygotes
Importan
t
e
AHCpositive60%descases
Tauxdeconcordance>90%chez
lesjumeauxmonozygotes
Facteursenvironnementaux Lesinfectionsvirales
Lesfacteursalimentaires
L’obésité
Lesyndromemétabolique
Complica
t
ion
a
igué
majeure
Comaacido
-
c
é
tosique
(Acidocétosediabétique)
Comahy
per
osmola
i
r
(non-cétonique)
TraitementInsulineobligatoiretoutela
vie
Régimealimentaire
Médicationantidiabétiqueorale

B.EtiopathogenèseduDIABETSUCRE
I.EtiopathogenèseduDStype
Lespatientsatteintsdediabètedetypemontreunnombrenormaldecellulesbêtalanaissance,mais
perdentdescellulesbêtaparl'expositioninitiale  desfacteursenvironnementaux(infections,
alimentation)quireprésentent«l’événementdéclencheur».Ladestructiond'unpetitnombredecellules
bêtasousl'actiondel’événement"déclencheur"lanceunprocessusauto-immune,dépendentdela
prédispositiongénétiquequientraîneuneréductionlorsdedplusieursannées(5-7ans)delamassedes
cellulesbêta.L'hyperglycémieseproduitquand80%descellulesbêtasontdétruit.
(a)MécanismeMAJEUR
LemécanismeMAJEURdanslapathogenèsedudiabètesucrédetypeestunmécanismeauto-immun
responsablepourladestructionprogressiveetsélectivedescellulesbêtadupancréas.
(b)LaprédispositionGENETIQUE
unrôlemineurdansleDSdetype(parrapportDSdetype2)etestliéelaprobabilitéqueles
cellulesbêtasontreconnuscommedescellulesnon-self.Ainsi,enprésencedesleshaplotypesHLADR3,
DR4,DQ(moléculesdecatégorieHLAdeclasseIIimpliquéedansprésentationdel'antigènelymphocytes
Th),lerisquedediabètedetypeaugmentede5-8fois.
(c)LesfacteursENVIRONNEMENTAUX
Ontunrôleimportantdanslapathogenèsedudiabètedetype1,ilssontlesévénements«déclencheur»
responsabledudéclenchementdelaréactionauto-immune.
Ilssontreprésentespar:
 Lesinfectionsvirales(virusCoxackie,derubéole,virusd'Epstein-Barr,lecytomégalovirus,le
rétrovirus)quidéclenchelaréponseauto-immuneparla:
  󰂽destructiondirectedescellulesbêta
  󰂽libérationdecytokinespro-inflammatoires(TNF-alpha,IL-1)
  󰂽mimétismemoléculaire
 Lesfacteursalimentaireslaconsommationprécocedulaitdevache(danslespremiersmoisde
lavie)quidéclenchentlaréponseimmunitaireparmimétismemoléculaire.
II.EtiopathogenèseduDStype
 Lespatientsatteintsdediabètetype  sontdespatientsobèsesprésentantunsyndrome
métabolique(facteursenvironnementaux)etquidéveloppentunerésistancel'insulineCelle-ciinduit
unehyper-insulinémiecompensatoirequiprécède(de5-10ans)l'installationdel'hyperglycémie.Les
sujetsobèsesprésentantunerésistancel'insuline(insulinémienormaleouélevée)développentlediabète
detype  seulementquandledysfonctionnementsécrétoiredescellulesbêtafavoriséeparla
prédispositiongénétique(desdéfautspolygéniques)vientdes’associer.
(a)LesmécanismesMAJEURES
1. LaRESISTANCEL'INSULINE
Définition:laréponsesous-optimaledestissuspériphériquesl’insuline,caractériséeparunediminution
delacapacitédel'insulinefaciliterlapénétrationduglucose,desacidesaminésetdesacidesgrasdans
lestissuspériphériques:leFOIE,leTISSUADIPEUXetleMUSCLESQUELETTIQUE.
Lesfacteursassociéssont:l'obésitéetlesyndromemétabolique.
Lemécanismepathogénique:ladiminutiondelasensibilitédesrécepteursdel'insulinepardesdéfautsde
signalisationintracellulaires(défautspostrécepteur)parex.,ladiminutiondel'expressiondu
transporteurdeglucosetypeGLUTdansletissumusculaireetadipeux.
Lesconséquences:
1. Hyperglycémiechronique(glucotoxicitécausedela
󰂽diminutionducaptageetstockagedelaglucosesousformedeglycogènedanslefoieetlemuscle
squelettique

󰂽augmentationdelagluconéoglucogenèsehépatique(augmentationdelaproductionhépatiquede
glucose)
2. Augmentationdesacidesgraslibresdue  l’augmentationdelalipolysedansletissuadipeux,
suivieparleurré-estérificationentriglycerides(TG)quisontstockésdanslestissusnon-adipeuses
(lipotoxicité
3. Hypertriglyceridemiesecondaire  causedel’augmentationdelaproductiondeVLDLdansle
foiepartirdesAGLmobilisédutissuadipeux
4. Hyper-insulinémiecompensatoire
Laglucotoxicitécausel'activationdesvoiesmétaboliquessecondairesvuelemétabolismedel'excèsde
glucosedanslestissusinsuline-indépendantesetl’apparitiondescomplicationsmicrovasculaires 
macrovasculaires.
Lalipotoxicitésemanifesteparl’augmentationdesdépôtsdestriglyceridesdanslestissusnon-adipeux
avecdesaltérationsdesfonctionscellulairesl’augmentationdel'apoptose.
2.LedysfonctionnementSECRETOIREdescellulesbêta
Définition:lasécrétioninadéquated'insulinenécessairepourcorrigerl'hyperglycémieinduitepar
l'insuline-résistanceetparl’excèsdeshormonesdecontre-régulation.
Facteurassocié:laprédispositiongénétique
Mécanismepathogénique:augmentationdel'apoptosedescellulesbêtaexposéesaugluco-etlipotoxicité
aveclaformationdesdépôtsinsolublesd’amyloïde.
(b)LeprédispositionGENETIQUE
Joueunrôleimportantdanslediabètedetype2(ilestconsidéréqueseulslespatientsayantune
prédispositiongénétiqueviennentdedévelopperleDStype2)etconsistedansdesdéfautspolygéniques
enaffectant:lamasseoulafonctionnalitédescellulesbêta,laréponsecellulairel'insuline,lasynthèse
hépatiquedeglucoseetlasynthèsepancréatiqueduglucagon.
(c)LesfacteursENVIRONNEMENTAUX
Ontunrôleimportantdanslapathogenèsedudiabètedetype2leprincipalfacteurenvironnemental
encauseestl'obésité(suralimentationsédentarisme)présentechez80%despatientsatteintsde
diabètedetype2.
Mécanismepathogéniquel’obésitéinduitunerésistancel'insuline
1.Lasuralimentationestresponsablepourl'hyperglycémiel’augmentationdesAGL
l’hyperglycémiefavorisel’augmentationdeladégradationduglucoseparlavoiedelabiosynthèse
del’hexose-amineetlaréductiondelasensibilitédesrécepteurspourl'insuline
l’augmentationdesAGLfavoriselestockageintracellulaireduTGaveclaréductiondelasensibilité
desrécepteurspourl'insuline
2.Augmentationdelamassedetissuadipeuxetchangementdelasécrétiondesadipokines
(Tableau3)
3.ProductiondescytokinesinflammatoiresdetypeTNF-alphaetIL-6auniveaudutissuadipeux(par
lesadipocyteshypertrophiésmacrophages)vabloquerlesrécepteursdetypePPAR-(lesrécepteurs
activésparlesproliférateursdesperoxysomestypequiserventnormalementaugmenterl'activitéde
GLUT-4etlalipogenèsedansletissuadipeux.
Tableau3.Leseffetsdesadipokinesdansl’obésité.
AdipokineNiveauxdela
sécrétiondans
obésité
Sensation
defaim
Sensibilité
insulinedèsles
tissupériphérique
Consume
énergétiquedu
organisme
Res
isti
n
e
Adiponectine
Leptine