Métabolisme des médicaments - ESI

Université de Montréal
Faculté de Médecine
Département de biochimie
Métabolisme des
médicaments
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Mis en Perspective
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Le corps est assailli chaque jour par une foule de produits chimiques exotiques et complexes.
Notre nourriture est remplie avec des composés déplaisants: les plantes que nous mangeons
contiennent des poisons complexes et la cuisson produit une variété de molécules réactives.
Nous sommes soumis à toutes sortes de polluants.
Pour soigner nos maladies, nous consumons des agents pharmaceutiques et ‘biologiques’.
Nous ne nous cessons pas de mettre en épreuve nos corps avec des niveaux élevés de théobromine.
L'absorption de ces composés provient du fait que le corps humain est conçu pour absorber des
nutriments riches en carbone, afin que nous puissions utiliser les graisses, les carbohydrates et les
vitamines dans notre alimentation.
Et, de nombreuses molécules indésirables sont également emportées par ces nutriments dans le corps.
Pire, notre organisme n’est pas conçu pour excréter ces nutriments étrangers riches en carbone.
Les systèmes urinaire et digestif sont efficaces surtout dans l’élimination des solubles composés, tels que
l'urée.
Pour faire en sorte que les toxines riches en carbone ne s'accumulent et nous empoisonnent, nous
avons évolué un système particulier de prendre en charge ces molécules et les rendre plus solubles, et
donc plus appropriées pour l'élimination.
Le rôle du métabolisme de détoxification consiste à transformer ces molécules dangereuses en
les rendent inoffensives.

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Le cytochrome P450 est au cœur de ce système de
transformation.
Cette enzyme attache une ‘poignée’ chimique à ces molécules.
Puis, dans une deuxième phase, d'autres enzymes attachent
de plus grands groupements chimiques solubles à ces poignées,
ce qui rend la molécule plus soluble dans l'eau.
Cytochrome P450 et les enzymes de la phase II se trouvent
principalement dans le foie, où ils forment la première ligne de
défense contre les toxines.
Ils sont également présents dans la muqueuse nasale, où ils
nous défendent contre les mauvaises odeurs.
Cytochrome P450 2A13 (CYP2A13) agit sur une forme à cycle ouvert de la nicotine pour le faire disparaître de
l'organisme, mais dans le processus crée deux agents qui causent le cancer du poumon. L'inhibition de l'activité
CYP2A13 est une approche visant à réduire l'initiation du cancer du poumon chez les personnes qui ne peuvent
pas ou ne veulent pas renoncer à l'exposition à la nicotine!
http://www.medchem.ku.edu/faculty_scott.shtml
Structure de secondaire du cytochrome P450
2E1 humaine. Hélices alpha (bleu) et feuillets
bêta (jaune), l'hème (rouge).
Effet secondaire de détoxification
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Métabolisme des médicaments
•La plupart des médicaments métabolisés sont moins actifs pharmacologiquement
– Exceptions notables:
•Le métabolite devient plus actif
– prodrogues telles que l'érythromycine-succinate (moins d'irritation GI)
 érythromycine
•Le métabolite est toxique (acétaminophène)
•Le métabolite est cancérogène
•Relation étroite entre la biotransformation des médicaments et les processus
biochimiques normaux dans le corps:
–Métabolisme des médicaments implique de nombreuses voies associées à la synthèse de
substrats endogènes comme les hormones stéroïdes, cholestérol et des acides biliaires
–La plupart des enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments sont conçues
d’abord pour le métabolisme de composés endogènes
–Ces enzymes métabolisent les médicaments uniquement parce que le médicament
ressemble au composé naturel
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Phases en métabolisme des médicaments
•Réactions de la Phase I
–Conversion de composé parentale dans un métabolite plus polaire (=
hydrophile) par l'ajout ou le démasquage des groupes fonctionnels (-OH, -
SH, -NH2, -COOH, etc.)
–Souvent, ces métabolites sont inactifs
•Les médicaments peuvent faire l'objet de plusieurs voies de Phase I
•Fonction principale des réactions de phase I est de préparer des produits
chimiques pour la phase II du métabolisme et de l'excrétion ultérieure
•Réactions de la Phase II
–Conjugaison avec le substrat endogène pour augmenter la solubilité aqueuse
–Conjugaison avec glucuronide, sulfate, acétate, acide aminé
•Presque tout médicament peut subir des modifications par les systèmes
enzymatiques du métabolisme des médicaments
•Phase II est la véritable étape de "désintoxication" dans le processus du
métabolisme.
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