CMH I / CMH II Les complexes majeurs d’histocompatibilité Réponse immunitaire • immunité innée : non-spécifique Cellules NK Granulocytes Macrophages Cellules dendritiques Inflammation locale Phagocytose Complément Lymphocytes B => Ac Lymphocytes T auxiliaires Lymphocytes T cytotoxiques • immunité acquise : spécifique Réaction immunitaire adaptative Systémique Mémoire immunitaire Sélection clonale des Lymphocytes Antigènes 11 17 5 1 6 13 Pathogène 10 16 15 3 9 8 7 14 2 20 19 18 4 Prolifération et Activation 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 Discrimination du soi et du non-soi Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH) rejet de greffe est d’autant plus violent que la différence génétique entre le receveur et le donneur est grande 1952 : découverte du système HLA chez l’Homme HLA (Human Leukocyte Antigen) CMH : principes Molécules du CMH = « présentoirs d’antigènes » Protéolyse partielle de protéines endogènes exogènes Voies classiques de dégradation intracellulaire Dégradation dans des phagosomes Tous les types cellulaires Cellules Présentatrices Phagocytes de l’Antigène CMH de classe I CMH de classe II CMH : principes Immunogénétique CMH = complexe génique hautement polymorphe ensemble de gènes multi-alléliques, d'expression codominante Organisation en 3 régions : Classe I et II => participent à la réponse immunitaire les gènes de classe I (gènes A, B et C) les gènes de classe II (gènes DP, DQ et DR + TAP, LMP) Classe III => codent certaines protéines du complément et des cytokines (TNF-α et β) I - Structure des gènes et molécules du CMH 1) Structure des protéines du CMH 2) Organisation des gènes du CMH 3) Distribution tissulaire 1) Structure des protéines du CMH CMH I Domaines Ig 1) Structure des protéines du CMH CMH II Domaines variables Domaines constants Présentation des peptides Restriction par le CMH Présentation des peptides Restriction par le CMH QuickTime™ et un décompresseur GIF sont requis pour visionner cette image. Présentation des peptides Spécificité de liaison au TCR CMH I Ð CD 8+ : LT cytotoxique CMH II Ð CD 4+ : LT auxiliaire Présentation des peptides Spécificité de liaison au peptide Présentation des peptides Spécificité de liaison au peptide Séquence reconnue par le TCR QuickTime™ et un décompresseur TIFF (LZW) sont requis pour visionner cette image. ancre ancre Séquences « ancres » reconnues par le CMH I Variations alléliques aux sites hypervariables 2) Organisation des gènes du CMH Haplotype maternel codominants Haplotype paternel haplotype = combinaison de gènes étroitement liés sur un chromosome et qui se transmettent ensemble lors de la méiose Système HLA Chromosome 6 Par haplotype : Chaque gène est polymorphe: 3 types de molécules de classe I (A, B, C) 4 types de molécules de classe II (DP, DQ, 2 DR) HLA-A : ≈ 20 allèles HLA-B : ≈ 50 allèles HLA-C : ≈ 10 allèles HLA- DP : ≈ 20 allèles HLA- DR : ≈ 10 allèles HLA- DQ : ≈ 5 allèles 3) Distribution tissulaire CMH I : ubiquitaire Ð Présentations aux LTc CMH II : CPA Ð Présentations aux LTh II - Implication du CMH dans les processus immunitaires 1) Rôles immunitaires du CMH 2) Biosynthèse des molécules du CMH et apprêtement des antigènes Rôles du CMH I Reconnaissance du Soi modifié • Présentation de l’Ag par les Lymphocytes B tous les types cellulaires • Présentation de peptides endogènes synthétisés par la cellule • Responsable de réactions de cytolyse = activation des LTc Ð immunité à médiation cellulaire contre les cellules infectées, les cellules malignes… QuickTim décompresseur TIFF sont requis pour vision Rôles du CMH II Ñ Activation par une cellule présentatrice d’antigènes Ñ Restriction par le CMH Rôles du CMH II Activation des Lymphocytes Th • Présentation de l’Ag par les Lymphocytes B, les cellules dendritiques et les macrophages pour les Lymphocytes T auxiliaires • Présentation de peptides exogènes après phagocytose • Responsable de réactions de prolifération = activation des LTh 2) Biosynthèse des molécules du CMH et processing des Ag Présentation des Ag par le CMH I BIP BIP = Ig binding protein TAP : « Transporter associated with antigen processing » Transporteurs TAP Calreticuline = protéines chaperon Tapasine 2 étapes : - fixation du peptide - transport du peptide (ATP) Présentation des Ag par le CMH II HLA-DM Récapitulation CMH I CMH II ubiquitaire CPA Peptides endogènes (synthèses) Lymphocytes T8 Peptides exogènes (phagocytose) Lymphocytes T4 cytolyse Prolifération - activation Reconnaissance du soi modifié Reconnaissance du non soi