Gentamicine-EDTA : Un nouveau traitement des infections liées aux
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Gentamicine-EDTA : La recherche clinique : Un nouveau traitement des un monde de brute ? infections liées aux cathéter ? 11 octobre 2016 David Lebeaux, Cours de DESC Maladies Infectieuses Maladies infectieuses Pharmacie hôpital E. Herriot, Hospices Civils de Lyon, Plateforme FRIPHARM ! "#"$%&'( )'*+( , -. &'/01( 203( 24' 5 "6023. "#3'( )'7 +%2( 1+( -( 84' 9 : ; '<= : >'?@A?' Fabrice Pirot Unité Mobile de Microbiologie Clinique Medical complications of biofilm lifestyle -Surface-associated microbial communities DEVI CE- RELATED I NFECTI ONS Vascular central catheters Prosthetic cardiac valves and pacemakers Peripheral vascular catheters Urinary catheters Orthopedic prosthesis Lebeaux, D. and Ghigo, J.M. 2012 Médecine/Sciences Biofilm and CVC: an old story… 500µM 5µM S. epidermidis Marrie, T.J. and Costerton, J.W. 1984 J Clin Microbiol Complication: contamination and biofilm formation S. aureus P. aeruginosa S. epidermidis C. albicans 2!m Geipel, U. et al 2009 Int J Med Sci / Chauhan A, Lebeaux D et al 2012 PLoS One Lewis, R.E. 2002 Antimicrob Agents Chemother Bacterial ways of life Antibiotic Ability to survive = tolerance Planktonic bacteria Biofilm Lebeaux, D. et al 2014 MMBR Biofilms are tolerant towards antibiotics Persisters % Survival Bactericidal antibiotics Time (hours) Impaired antibiotic diffusion Antibiotic lock therapy (ALT) Antibiotic lock technic (ALT) for catheter-related infections Local / high concentration of antibiotics (1000x MIC) Long dwelling time (12-24 hours) Uncomplicated C-RBSI caused by coagulase-negative staphylococci or enterobacteria Success ~ 50-80% Poor results against S. aureus Recommandation = Removal For long-term catheters Biofilms are tolerant towards antibiotics Anti-persister compounds? Anti-matrix + antibiotics? GFP P. aeruginosa biofilm % Survival Bactericidal antibiotics + EDTA alone Genta+ pH8,5 Time (hours) propidium iodide = Dead bacteria Gentamicin + EDTA Lebeaux, D. et al 2015 J Antimicrob Chemother Lebeaux, D. et al 2014 J Infect Dis Chauhan A., et al 2012 Antimicrob Agents Chemother Banin, E. et al AEM 2006 Turakhia, M.H. et al AEM 1983 In vivo model of catheter-associated biofilm Surgical implantation Light Bioluminescent bacteria Luminescent bacteria Biofilm formation Bioluminescence monitoring Anti-biofilm strategy: gentamicin + EDTA in vivo •S. aureus •S. epidermidis •E. coli •P. aeruginosa in vitro •18 clinical strains - Staphylococcus aureus Lebeaux, D. et al 2015 J Antimicrob Chemother Chauhan A, et al 2012 Antimicrob Agents Chemother Toward a clinical study: a steeplechase run Microbiology Is it strain specific ? Genta/EDTA S. aureus S. epidermidis E.coli P. aeruginosa 18 clinical strains C-RBSI, Beaujon Toward a clinical study: a steeplechase run Microbiology Is it strain specific ? Pharmacy Genta/EDTA S. aureus S. epidermidis E.coli P. aeruginosa 18 clinical strains C-RBSI, Beaujon EDTA + AB Stability ? Pharmacie hôpital E. Herriot, Hospices Civils de Lyon, Plateforme FRIPHARM Fabrice Pirot Elise Jandot Pauline Doucet Anne-Sophie Fiolet Toward a clinical study: pharmacology Gentamicin (Mass spectrometry) At 6 months : EDTA (Mass spectrometry) Stability (25 and 40°) (Mass-spec and UHPLC) No bacterial endotoxin No visible particle Sterility tests = ok Stabilité M6 à 25 et 40°C Pharmacie hôpital E. Herriot, Hospices Civils de Lyon, Plateforme FRIPHARM Fabrice Pirot, Elise Jandot Pauline Doucet, Anne-Sophie Fiolet Toward a clinical study: a steeplechase run Microbiology Is it strain specific ? Pharmacy Genta/EDTA S. aureus S. epidermidis E.coli P. aeruginosa 18 clinical strains CR-BSI, Beaujon Lebeaux, D. et al 2015 J Antimicrob Chemother Lebeaux, D. et al 2012 Medicine (Baltimore) EDTA + AB Stable Methodology for clinical study Vers un projet de recherche clinique ? « Genta/EDTA pour le traitement conservateur des infections liées aux cathéters de longue durée » « Fréquence du prurit scrotal au cours de la légionellose » Comment monter un projet de recherche clinique ? Rédaction du protocole Rédaction du protocole • Toujours avant de commencer le travail • Bibliographie : éviter le « projet inutile » ou mal dimensionné T’as qu’à reprendre les spondylo du service et comparer les durées de traitement 359 patients, multicentrique Prospectif, randomisé, de non-infériorité Rédaction du protocole • Toujours avant de commencer le travail • Bibliographie : éviter le « projet inutile » ou mal dimensionné J’me d’mande si nos méningites tuberculeuses sous corticoïdes ont pas moins de séquelles ? 545 patients, multicentrique Prospectif, randomisé contre placebo Rédaction du protocole • Toujours avant de commencer le travail • Bibliographie : éviter le « projet inutile » ou mal dimensionné • Définir les critères de jugement : – Quelle est la principale question posée par mon travail ? – Quels sont mes objectifs secondaires ? Rédaction du protocole : définir la question Reprends les SDF tuberculeux, ça sera intéressant On a pas mal de VIH déprimés, ça t’intéresse ? Ces cryptococcoses sous corticoïdes, Tu devrais les reprendre ! Fréquence du suivi complet à M12 d’un patient SDF avec tuberculose maladie ? Fréquence de la guérison clinique/microbiologique ? Prévalence et sévérité de la dépression chez des patients vivants avec le VIH ? Description clinique et microbiologique des cryptococcoses dont le seul facteur de risque est une corticothérapie systémique ? Rédaction du protocole • Toujours avant de commencer le travail • Bibliographie : éviter le « projet inutile » ou mal dimensionné • Définir les critères de jugement : – Quelle est la principale question posée par mon travail ? – Quels sont mes objectifs secondaires ? • Quelle population : – Critères d’inclusion – Quel effectif (mono/multicentrique) ? • Définir les variables à recueillir Rédaction du protocole : définir les variables Ces cryptococcoses sous corticoïdes, Tu devrais les reprendre ! T’avais recueilli le tabagisme, hein ? Et les BMI, tu les as ? 6 mois plus tard … T’as noté que les neutro et pas les lympho ? En fonction : •De la question •De la biblio Attention aux variables absentes des dossiers +++ Rédaction du protocole • Toujours avant de commencer le travail • Bibliographie : éviter le « projet inutile » ou mal dimensionné • Définir les critères de jugement : – Quelle est la principale question posée par mon travail ? – Quels sont mes objectifs secondaires ? • Quelle population : – Critères d’inclusion – Quel effectif (mono/multicentrique) ? • Définir les variables à recueillir • Choix du plan avant de rédiger +++ – URC ?? / CCTIRS ?? Vers un projet de recherche clinique ? PharmaLOCK : « Genta/EDTA pour le traitement conservateur des infections liées aux cathéters de longue durée » PruriLegio : « Fréquence du prurit scrotal au cours de la légionellose » • Prospective • Rétrospective • Interventionnelle • Non interventionnelle • Phase II • Obj principal : cf le titre • Obj principal : tolérance • XXX patients ?? (multicentrique) • Obj secondaire : efficacité • Inclusion : légionellose diagnostiquée • 20-30 patients (multicentrique) entre 1990 et 2010 • Tt conservateur des ILC de longue • La donnée « prurit scrotal » n’est jamais durée à staphylocoques à coagulase consignée négative ou à entérobactéries Faire 2-3 dossiers tests +/- modifier liste de variables Vers un projet de recherche clinique ? Rédaction du protocole URC Contact avec l’URC • Idéalement précoce, durant le processus de rédaction • Aide à la rédaction/correction du protocole • Guide les démarches réglementaires • Au delà, aide proportionnelle au financement… « Money, money, money… » ABBA Vers un projet de recherche clinique ? Rédaction du protocole Organisation du réseau de recherche URC Comment recruter/identifier les cas : le réseau • Principalement si projet multicentrique • Démarcher quand protocole finalisé • S ’appuyer sur des réseaux existants – Infectieux : infectioflash, RENARCI, GRIF – Transversaux : GREPI, GTI, infectieux/gériatrie – Autres spécialités : onco, microbio • Définir précisément les conditions de participation : – Charge de travail pour chaque investigateur (Xh/dossier) – Publication/ordre des auteurs Comment recruter/identifier les cas : le réseau A anticiper Nombre limité pour certaines revues Remerciements ? Groupe d’étude cité dans PubMed ? Comment recruter/identifier les cas : le réseau • Principalement si projet multicentrique • Démarcher quand protocole finalisé • S ’appuyer sur des réseaux existants – Infectieux : infectioflash, RENARCI, GRIF – Transversaux : GREPI, GTI, infectieux/gériatrie – Autres spécialités : onco, microbio • Définir précisément les conditions de participation : – Charge de travail pour chaque investigateur (Xh/dossier) – Publication/ordre des auteurs • Ne pas vendre du rêve / transparence • Tout définir dans le protocole +++ Vers un projet de recherche clinique ? Rédaction du protocole Organisation du réseau de recherche URC Typologie de ma recherche ? Démarches réglementaires Recherche d’un financement Vers un projet de recherche clinique ? TYPOLOGIE DE LA RECHERCHE SUR LA PERSONNE _______________________________________ • Code de la santé publique « version consolidée au 2 juillet 2008 » catégorie applicable à votre recherche et le numéro de la fiche explicative associée : Recherche biomédicale - Médicament - Dispositif Médical - Autre que produit L5311-1 1 RECHERCHE INTERVENTIONNELLE Recherche en soins courant s 2 Les recherches dans lesquelles un scientifique ne fait qu’observer une population, un phénomène sans intervenir en quoi que ce soit sur le cours naturel des choses sont soumises à la réglementation des recherches non interventionnelles. Avec prélèvements biologiques RECHERCHE NON INTERVENTIONNELLE Avec prélèvements biologiques et données associées Observationnelle sur l’être humain 3 catégorie applicable à votre recherche et le numéro de la fiche explicative associée : Recherche biomédicale - Médicament - Dispositif Médical - Autre que produit L5311-1 1 RECHERCHE PruriLegio : « Fréquence du prurit scrotal au cours de la légionellose » Recherche en soins courant s INTERVENTIONNELLE 2 Les recherches dans lesquelles un scientifique ne fait qu’observer une population, un phénomène sans intervenir en quoi que ce soit sur le cours naturel des choses sont soumises à la réglementation des recherches non interventionnelles. Avec prélèvements biologiques RECHERCHE NON INTERVENTIONNELLE Avec prélèvements biologiques et données associées Observationnelle sur l’être humain 3 Exemple d’une étude rétrospective « Fréquence du prurit scrotal au cours de la légionellose » Etude rétrospective (1990-2010) Avec Collections biologiques sans données associées a RECHERCHE NON INTERVENTIONNELLE * Avec Collections biologiques et données associées Observationnelle sur l’être humain Sur les données b c Exemple d’une étude rétrospective Projet de recherche Observationnelle sur l’être humain Sur les données Information Lettre individuelle ? Affiches dans le service ? Information constitution de fichiers informatisés contenant des données personnelles sur les sujets CCTIRS + CNIL (déclaration unitaire 22) CER (si publication) CCTIRS : Comité consultatif sur le traitement de l'information en matière de recherche : si multicentrique CER : comité d’éthique pour la recherche. Exemple d’une étude rétrospective Protocole, résumé, CV investigateur, lettre d’information au patient CER ou CPP (dossier papier + mail) Confirmation du caractère observationnel Pas d’obstacle éthique ni méthodologique Si accord CCTIRS (dossier papier plan type ) Gestion données/anonymat Information au patient Pertinence méthodologique Si accord CNIL (internet) Demande d'autorisation d'un traitement de recherche dans le domaine de la santé Type de données Information au patient/droit d’accès Système informatique/sécurité des données CCTIRS : Comité consultatif sur le traitement de l'information en matière de recherche : si multicentrique CER : comité d’éthique pour la recherche. Vers un projet de recherche clinique ? PharmaLOCK : « Genta/EDTA pour le traitement conservateur des infections liées aux cathéters de longue durée » PruriLegio : « Fréquence du prurit scrotal au cours de la légionellose » • Rédaction du projet • Avis favorable du comité d’éthique/CPP • Avis favorable du CCTIRS • Avis favorable de la CNIL • Information des patients (lettre) catégorie applicable à votre recherche et le numéro de la fiche explicative associée : Recherche biomédicale - Médicament - Dispositif Médical - Autre que produit L5311-1 1 RECHERCHE INTERVENTIONNELLE Recherche en soins courant s 2 Les recherches dans lesquelles un scientifique ne fait qu’observer une population, un phénomène sans intervenir en quoi que ce soit sur le cours naturel des choses sont soumises à la réglementation des recherches non interventionnelles. PharmaLOCK : Avec prélèvements biologiques « Genta/EDTA pour le traitement conservateur des infections liées aux cathéters de longue durée » RECHERCHE NON INTERVENTIONNELLE Avec prélèvements biologiques et données associées Observationnelle sur l’être humain 3 CPP ANSM Assurance Circuit pharmacie : prestataire, PUI Info directeur hôpital, convention hospitalière Vers un projet de recherche clinique ? PharmaLOCK : « Genta/EDTA pour le traitement conservateur des infections liées aux cathéters de longue durée » PruriLegio : « Fréquence du prurit scrotal au cours de la légionellose » • Rédaction du projet • Rédaction du projet • CPP • Avis favorable du comité d’éthique/CPP • Dossier ANSM • Avis favorable du CCTIRS • Assurance • Avis favorable de la CNIL • Contrat pharmacie / PUI • Information des patients (lettre) • Convention hospitalière • Information, consentement éclairé Conclusion • Toujours rédiger le protocole avant de commencer le travail • Définir les objectifs et les critères de jugement • Lister les variables + dossiers tests • Impliquer/motiver l’URC en amont • En cas de projet multicentrique : transparence/constance +++ • Labyrinthe réglementaire à anticiper avec l’URC Acknowledgements Unité de Génétique des biofilms Jean-Marc GHIGO, Christophe Beloin Ashwini Chauhan Pharmacie hôpital E. Herriot, Hospices Civils de Lyon, Plateforme FRIPHARM Fabrice Pirot, Elise Jandot Pauline Doucet, Anne-Sophie Fiolet Maladies infectieuses Olivier Lortholary Unité Mobile de Microbiologie Clinique Jean-Luc Mainardi Unité de Recherche Clinique Toward a clinical study: clinical tolerance • Four studies with minocycline/EDTA preventive locks: 14 children (TIVAP)1 : 1/week, 6 months. No adverse effect 30 adults (hemodialysis)2 : 3/week, mean treatment duration 78d. No adverse effect 24 children (TIVAP)3 : 1/week, 12 months. No adverse effect 92 adults (hemodialysis)4 : 3/week, 3 months. No adverse effect • One study with minocycline/EDTA/EtOH curative locks: 30 adults (LTIVC)5 : 1/d (2h), 7 days. No adverse effect 1-Chatzinikolaou, I. et al Clin Infect Dis 2003 2-Bleyer, A.J. et al Infect Cont Hosp Epidemiol 2005 3-Ferreira Chacon, J.M. et al Chemotherapy 2011 4-Peixoto Campos, R. et al J Am Soc Nephrol 2011 5-Raad, I. Antimicrob Agents Chemother 2016
