IV – LES MODALITÉS D`APPARITION DES MUTATIONS

IV – LES MODALITÉS
D’APPARITION DES MUTATIONS
Il existe 3 événements à l’origine des mutations :
- Les erreurs de la réplication
- La modification chimique des bases nucléiques
- Les lésions de l’ADN
IV-1- Les erreurs de la réplication
Rappel du mécanisme de la réplication
L’ADN est normalement dupliquée fidèlement par reproduction
conforme = fidélité de la réplication
Chaque brin de la molécule d’ADN sert de matrice pour la synthèse
d’un nouveau brin complémentaire.
Dans chaque molécule fille d’ADN, un brin provient de la molécule
mère et l’autre est nouvellement synthétisé. Ainsi la réplication fournit 2
molécules d’ADN identiques entre elles et identiques à la molécule
mère.
La fidélité de la réplication est assurée par la règle de complémentarité
des bases, la dynamique des liaisons hydrogènes et l’appariement des
bases nucléotidiques par les ADN polymérases.
Fidélité de la réplication de l’ADN
molécules filles
T – G – C – T – A brin parental
A – C – G – A - T brin néosynthétisé
Molécule mère
T–G–C–T–A
A–C–G –A–T
T – G – C – T – A brin néosynthétisé
A – C – G – A – T brin parental
Malgré toutes les exigences qui entourent l’appariement des
nucléotides, des erreurs peuvent se produire naturellement au cours de
la réplication
On distingue 2 types d’erreurs :
- Les mésappariements
- Le dérapage réplicatif
IV-1-1- Les mésappariements
C’est quand une base qui ne satisfait pas à la règle de
complémentarité des bases est incorporée dans le brin d’ADN en
formation au cours de la réplication
Mésappariement et correction des
épreuves
Le dernier nucléotide incorporé ne satisfait pas à la règle de complémentarité des
bases (= nucléotide illégitime). L’enzyme excise ce nucléotide et libère l’extrémité
3’-OH pour recevoir un nouveau nucléotide (c’est la dépolymérisation qui se fait
dans le sens 3’
5’) = correction des épreuves
Bien que les principales ADN polymérase qui interviennent dans la
réplication possèdent une activité de correction des épreuves,
certains mésappariements échappent à cette correction.
Des bases se trouvent donc incorrectement insérer dans le brin
d’ADN en formation conduisant à une mutation (substitution)
Exemple de mutation due à un
mésappariement
T-G-C-T-A-T-G-A
Type
A-C-G-A-T-A-C-T sauvage
T-G-C-T-A-T-G-A
A-C-G-A-C-A-C-T
T-G-C-T-G-T-G-A
Type
A-C-G-A-C-A-C-T mutant
T-G-C-T-A-T-G-A
A-C-G-A-T-A-C-T
erreur
Type sauvage
T-G-C-T-A-T-G-A
A-C-G-A-T-A-C-T
Type sauvage
Première réplication
Deuxième réplication
IV-1-2- Le dérapage réplicatif
Le dérapage réplicatif c’est le glissement pendant la réplication d’une
séquence répétée sur l’autre formant une boucle.
Elle concerne des séquence courtes de 1 base ou plus.
Séquence répétée d’une base
le brin néosynthétisé devient brin
matrice et donne naissance à un
brin portant une délétion
le brin néosynthétisé devient brin
matrice et donne naissance à un
brin portant une insertion
réalignement
Réplication suivante
Séquence répétée de 3 bases
(CAG)6
réalignement
I
Insertion CAG : (CAG)7
Délétion CAG : (CAG)5
La correction d’un tel dérapage se fait par un réalignement de la boucle
avant que la synthèse continue.
En absence de correction il y a délétion ou insertion :
- Si le brin matrice dérape et forme une boucle avec la séquence
répétitive il entraine une délétion.
- Si le brin complémentaire dérape et forme une boucle avec la
séquence répétitive il entraine une insertion.
IV-2- Les modifications chimiques des bases nucléiques
4 situations qui peuvent se produire spontanément ou sous l’action d’agents
mutagènes
a- La tautomérisation
b- Les désaminations
c- Les alkylations
d- La dépurination
a- La tautomérisation
Toutes les bases qui composent la
molécule d’ADN peuvent se
présenter sous divers formes =
formes tautomères :
- La forme cétone qui est la forme
habituelle de l’ADN
- La forme imino (rare)
-La forme énol (rare)
La tautomérisation est le passage
d’une forme à une autre forme
La mutation par tautomérisation a pour
origine le fait que les forme imino et
énol n’établissent pas les mêmes
associations préférentielles que les
formes
cétones
(la
règle
de
complémentarité des bases n’est pas
respectée).
Ainsi la forme imino de la cytosine
s’apparie avec l’adénine et la forme
énol de la thymine s’apparie avec la
guanine. De même l’adénine sous
forme imino s’apparie avec la cytosine
et la guanine sous forme énol s’apparie
avec la thymine.
Ces mauvais appariements s’ils ne
sont pas corrigées mènent à des
mutations.
Exemple de mutation par tautomérisation
(a) Une guanine subit un changement tautomérique vers sa forme énol (rare)
lors de la réplication. (b) Dans sa forme énol la guanine s’apparie avec la
thymine. (c et d) Lors de la réplication suivante, la guanine revient à sa forme
cétone plus stable. La thymine incorporée face à la forme énol de la guanine
entraine l’incorporation d’une adénine (en face de la thymine) à la réplication
suivante, que l’on voit en (d). Le résultat est une substitution de G-C en A-T.
b- La désamination
C’est la perte d’un groupement amine
Désamination
Adénine

Cytosine
Guanine
Changement d’appariement
A-T

H-C
Uracile
C-G

U-A
Xanthine
G-C

X-C
Hypoxanthine


H-C
H-C
A-T
GC
H-T
A-T
A-T
A-T
transition
c- L’alkylation
Addition de groupements alkyl à des bases de l’ADN
d- La dépurination
C’est la perte de bases puriques à la suite de la rupture de la
liaison Glycosidique entre la base et le désoxyribose
Un nucléotide avec une base (A) est
incorporé en face du site apurique dans le
brin néosynthétisé
A la réplication suivante, le brin
néosynthétisé devient matrice
et conduit à une mutation
Un nucléotide est
incorporé en face du site
apurique dans le brin
néosynthétisé
IV-3- Les lésions de l’ADN
L’interaction d’agents physiques ou chimiques (voir plus loin) avec le
matériel génétique conduit à des lésions de l’ADN, qui si elles ne sont
pas réparées fidèlement entrainent l’apparition de mutations.
Les dimères de pyrimidine constitue les principales lésions sur l’ADN
par les rayons UV.
Les dimères de pyrimidine sont le résultat d’une liaison covalente entre
2 pyrimidines sur un même brin.
Forte courbure de
l’ADN avec des
répercussions sur la
transcription et la
réplication
V- LES FACTEURS DE
VARIATION DES TAUX DE
MUTATIONS
2 types de facteurs
Facteurs extrinsèques
Facteurs intrinsèques
V-1- Les facteurs extrinsèques
Ce sont des facteurs environnementaux qui peuvent avoir pour effet de diminuer
ou d’augmenter le taux de mutations.
Il existe peu de produits capable de diminuer le taux de mutations. On sait que
certains antioxydants limitent la fréquence des mutations en particulier au niveau
de l’ADN mitochondriale.
En revanche beaucoup de produits peuvent augmenter le taux de mutations. On
les appelle des mutagènes ou des agents mutagènes.
On distingue deux grandes catégories :
- Les mutagènes chimiques
- Les radiations
Par définition un mutagène ou un agent mutagène est un agent
naturel ou résultant de l’activité humaine, physique ou chimique, qui
peut altérer la structure de l’ADN.
La plupart des phénomènes à l’origine des mutations (alkylation,
tautomérisation, désamination…) peuvent se produire spontanément,
mais peuvent aussi être provoqués par l’action d’agents mutagènes.
Ces agents mutagènes augmentent globalement le nombre de
mutations. En effet malgré l’existence de mécanismes de réparation,
le nombre de changements qui apparaissent dans la séquence
d’ADN est très élevé et de ce fait toutes les erreurs ne sont pas
réparées.
V-1-1- Les mutagènes chimiques
a- les analogues de bases
b- les agents intercalants
c- les agents alkylants (methylmethane sulfonate )
d- les agents désaminants (acide nitrique)
etc. ………………………….
a- Les analogues de bases
Ce sont des composés dont la structure chimique rappelle les
purines et le pyrimidines et qui peuvent être incorporé à leur
place dans la molécule d’ADN lors de la réplication et entrainer
une mutation.
Exemple : le 5-bromouracile (5-BU ou BU)
Forme cétone du 5BU analogue à la
thymine et s’apparie à
l’adénine
Forme énol du 5-BU
analogue à la
cytosine et s’apparie
à la guanine
Mécanisme de création de mutations par le 5-BU : le 5-Bu provoque
des mutations lorsqu’il est incorporé sous une forme et change
ensuite de forme.
Forme cétone
A-BU
A-T
G-BU
A-T
Forme énol
A-T
A-T
G-C
G-C
G-C
G-C
A-T
Forme cétone
G-C
A-T
A-T
A-BU
G-C
G-C
Transition
A-BU
A-T
A-T
A-T
Forme énol
G-BU
A-T
A-T
G-C
A-BU
G-C
G-C
G-C
G-C
Transition
Dans son état cétone le Bu
s’apparie à l’adénine et
forme ensuite dans son état
énol un appariement avec
la guanine, provoquant une
transition A-T -> G-C
Dans son état énol le Bu
s’apparie à la guanine
puis dans son état cétone
à l’adénine, provoquant
une transition G-C -> A-T
b- Les agents intercalants
Ce sont des composés qui vont s’insérer dans un endroit de la chaine
d’ADN et provoquer l’insertion ou la délétion d’une paire ou de
plusieurs paires de bases;
Exemple : Provaline, acridine…..
Si l’agent intercalant s’insère durant la réplication entre 2 bases du brin
matriciel, il permet l’insertion dans le brin en formation d’une base
supplémentaire (qui n’était pas prévue). Une seconde réplication à partir du
brin modifié transforme définitivement l’ADN par insertion d’une paire de
nucléotides.
Empêche
l’insertion
de la base
A
Si l’agent intercalant s’insère dans un brin en formation, il empêche l’insertion
d’une base. Ce qui lors de la réplication suivante donne une molécule d’ADN
modifiée par délétion définitive d’une paire de nucléotide.
V-1-2- Les radiations
Ce sont le principal agent mutagène.
 Les rayons ultraviolets U.V. : provoque des lésions de l’ADN
souvent létales et des mutations chromosomiques.
 Les rayons ionisantes : X et gamma, peuvent provoquer des
cassures simple brin ou double brin de l’ADN, des pertes de
bases…,
des
altérations
chromosomiques
(translocation,
inversions…)
V-2- Les facteurs intrinsèques
V-2-1- Les gènes mutateurs
Il existe des gènes dont la fonction est de corriger les erreurs de la
réplication de l’ADN. Une mutation dans ces gènes va donc diminuer
le taux de correction des erreurs et donc augmenter le taux de
mutation, ces gènes sont dits gènes mutateurs.