Probiotiques et cancer colorectal
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Probiotiques et cancer colorectal ______________________________________________ Dr Marie-Christine BOUTRON-RUAULT Inserm ERI-20, EMT, Institut Gustave Roussy, 39 rue Camille Desmoulins, 94805 Villejuif cedex. Correspondance : Dr Marie-Christine Boutron-Ruault Inserm ERI-20, EMT, Institut Gustave Roussy, 39 rue Camille Desmoulins, 94805 Villejuif cedex. Tél. : +33.1.42.11.64.66 Fax : +33.1.42.11.40.00 E-mail : [email protected] Introduction Le cancer colorectal est en France et dans la plupart des pays occidentaux l’une des trois premières causes de morbidité par cancer. Il justifie de ce fait une recherche active dans le domaine de la prévention. Le cancer colorectal est le cancer le plus directement influencé par l’alimentation et il a fait l’objet de très nombreuses études, études cas-témoin, études prospectives et études d’intervention, essentiellement prévention des adénomes colorectaux. Les études de population ayant émigré d'un pays à bas risque de cancer colorectal comme le Japon vers un pays à haut risque comme les Etats-Unis ont mis en évidence le rôle majeur de l'environnement et surtout de l'alimentation, et la rapidité de variation des taux de cancer au cours d’une génération, suggérant que l'essentiel des mécanismes de cancérogenèse se mettent en place assez tardivement dans la vie des individus. Des études de groupes religieux (Mormons, Adventistes du 7ème jour) ayant des habitudes alimentaires particulières, avec des risques plus faibles que la population générale confortent l'importance majeure des facteurs alimentaires par rapport aux facteurs génétiques. La majorité des cancers colorectaux suit la filiation adénome-cancer, c’est à dire qu’ils sont précédés par des lésions bénignes, les polypes adénomateux. L’étude des relations entre adénomes et facteurs alimentaires permet d’éclairer la relation alimentation – cancer colorectal. Les travaux épidémiologiques ont montré que les petits adénomes sont à très faible risque de transformation maligne tandis qu’environ 30 % des gros adénomes se transformeront un jour en cancer. Les travaux sont menés actuellement dans le domaine de la prévention primaire avec mise en oeuvre d’études d’intervention chez les sujets aux antécédents d’adénome. Le flux fécal véhicule de très nombreux carcinogènes, et la flore intestinale joue un rôle majeur dans la santé du côlon. Il a donc été suggéré que certaines bactéries pourraient moduler de façon favorable les mécanismes de carcinogénèse intestinale. Les éléments dont nous disposons sont essentiellement expérimentaux, avec les limites de l’extrapolation de données expérimentales à la cancérogenèse humaine. Cependant, certains travaux chez l’homme suggèrent également un effet bénéfique potentiel. Travaux expérimentaux : modèles animaux et cellulaires Les mécanismes potentiels impliqués dans un effet anti-carcinogène des probiotiques ont été résumés dans des revues récentes de la littérature (1;2). Tableau I - Mécanismes potentiels de l’effet anti-carcinogène des probiotiques (d’après (2). Mécanismes Anti-génotoxicité Inhibition de l’activité d’enzymes coliques Contrôle de la croissance de bactéries potentiellement néfastes Interaction avec les colonocytes Stimulation du système immunitaire Production de métabolites physiologiquement actifs Travaux ayant testé ce mécanisme Tests des comètes et Ames Etudes in vivo chez l’homme et l’animal Etudes sur l’activité anti-bactérienne de probiotiques Etudes d’adhésion sur lignées cellulaires et effets de l’adhésion des bactéries aux colonocytes Mesures de l’augmentation des réponses secrétoires et inflammatoires chez l’homme et chez l’animal Différenciation et apoptose in vitro induites par les acides gras à courte chaîne En dehors des modèles cellulaires, le modèle expérimental le plus utilisé est un modèle de cancérogenèse chimique chez le rat utilisant comme agent initiateur des cancérogènes indirects comme la diméthylhydrazine (DMH) ou l’azoxyméthane (AOM), administrés par voie sous-cutanée. Ces cancérogènes sont activés au niveau du foie et gagnent l’intestin par le sang ou par la bile sous forme de conjugués à l’acide glucuronique. Ils engendrent à court terme (dès deux semaines) des foyers de cryptes aberrantes, considérés comme de bons marqueurs prénéoplasiques, et à plus long terme (6 mois), des tumeurs qui partagent avec les tumeurs humaines de nombreuses similarités histologiques et biologiques, y compris dans les altérations génétiques. La séquence adénome-cancer n’est pas toujours observée dans ce modèle. Ce type de modèle, de loin le plus utilisé à ce jour, permet d’évaluer l’effet du produit alimentaire testé, mais aussi celui de la période d’administration de ce produit : pendant toute la durée de l’expérience, ou pendant la période de préinitiation/initiation (avant et pendant l’administration du cancérogène, qui peut durer de 1 à 20 semaines), ou pendant la période de promotion/progression (après la période d’administration du cancérigène). Il est probable que selon les souches de probiotiques les effets s’exercent à différentes étapes de la carcinogenèse. Les probiotiques les plus étudiés sont les bactéries lactiques, avec un intérêt tout particulier pour les lactobacilles et les bifidobactéries. Il a été suggéré que les probiotiques modulent les activités métaboliques de la flore intestinale par au moins trois mécanismes : - compétition et déplacement d’autres composants de la microflore intestinale ; - production d’agents antibactériens permettant de contrôler la croissance d’autres éléments de la flore ; - production d’acide lactique et d’autres acides organiques, d’où diminution du pH intestinal et modulation de l’activité enzymatique. Les effets sont étudiés soit directement avec un probiotique, soit avec un prébiotique (composé assimilé à des fibres ayant une action bénéfique sur la flore intestinale), soit avec un symbiotique c’est à dire l’association d’un probiotique avec son substrat préférentiel prébiotique. Plusieurs études ont mis en évidence un effet bénéfique de probiotiques sur l’apparition de cryptes aberrantes chez le rat avec des bifidobactéries ou un symbiotique (3;4). D’autres études ont mis en évidence un effet protecteur d’un probiotique sur la survenue de tumeurs elles-mêmes (5), parfois limité à une seule souche de probiotique (6), ou à une étape du processus. En effet, l’effet peut être différent selon que le probiotique est administré avant (effet protecteur) ou après (absence d’effet) l’exposition au carcinogène (7). Dans d’autres études, il a été mis en évidence un effet protecteur du prébiotique ou du symbiotique mais pas du probiotique isolément (8). Enfin, parfois le probiotique a été trouvé protecteur uniquement en cas de risque accru (régime enrichi en graisses) mais pas en cas de régime normal (9). Dans une étude chez la souris traitée à la diméthylhydrazine avec suppléments de yaourt à différentes étapes de la cancérogenèse, le groupe ayant pris du yaourt après l’administration de DMH n’a pas développé de tumeurs, et le niveau d’apoptose était plus élevé que dans le groupe sans yaourt ; dans celui où la prise de yaourt était limitée, seulement 10 jours avant la DMH, on a observé seulement un retard à la formation des tumeurs. L’administration de yaourt était associée à une augmentation des taux de TNFalpha et d’interféron gamma dans les cellules isolées à partir de nodules intestinaux. L’ensemble de l’expérience est en faveur d’une inhibition par le yaourt de la promotion et de la progression tumorales par modulation de la réponse immune et stimulation de l’apoptose (10). Les modèles de cancérogenèse chimio-induite sont cependant assez éloignés des modes de cancérogenèse humaine. Certains modèles animaux tentent de s’en rapprocher. Tavan et coll (11) ont utilisé un modèle animal de cancérogenèse chimio-induite par des amines aromatiques hétérocycliques alimentaires (telles que produites pas la consommation de viande très grillée), et mis en évidence qu’un lait fermenté avec la souche Bifidobacterium animalis DN-173 010 diminue la formation de cryptes aberrantes, témoin d’une inhibition de l’étape d’initiation. Travaux chez l’homme 1- travaux épidémiologiques Plusieurs travaux ont mis en évidence une association inverse entre la consommation de produits laitiers fermentés, en particulier yaourt et risque de tumeurs colorectales, cancers ou adénomes. Cependant, d’autres effets que ceux propres des probiotiques peuvent expliquer ces associations. Les yaourts sont souvent associés à un comportement ‘santé’ sur le plan alimentaire, ils font partie de ce qui a été décrit comme une alimentation prudente ou saine souvent elle-même associée à un risque diminué de cancer colorectal sans qu’il soit possible d’attribuer cet effet à un aliment précis de ce type d’alimentation (12). D’autre part, l’apport en calcium a été montré associé à une diminution de risque de tumeurs colorectales (13). Cependant, certaines études ont mis en évidence une association inverse spécifique entre risque de tumeur et consommation de yaourt. Dans une étude cas-témoin en France, les consommateurs réguliers de yaourt avaient un risque divisé par deux de gros adénome, considéré comme à haut risque de transformation maligne (14). Une revue de la littérature sur l’effet des produits laitiers dans la cancérogenèse intestinale conclue à l’absence de relation significative entre consommation de yaourt et cancer colorectal dans les études cas-témoin ou dans les études prospectives (15). Cependant, dans une étude japonaise prospective récente de 45,181 hommes et 62,643 femmes, les hommes consommateurs de yaourt avaient un risque divisé par deux de décéder d’un cancer du rectum (16). En revanche, une cohorte d’hommes suédois a mis en évidence une association inverse entre consommation de calcium ou de produits laitiers et risque de cancer colorectal, mais cet effet était surtout attribué au lait, sans effet spécifique des produits laitiers fermentés (17). 2- travaux expérimentaux Certaines activités bactériennes peuvent être néfastes car responsables de la formation de composés toxiques. De nombreuses études sur volontaires sains ont testé l’effet de bactéries lactiques ou de laits fermentés sur ces activités enzymatiques et sur certains de leurs métabolites (ammoniaque, p-crésol, phénol, indole). Ces études sont référencées dans des revues récentes (18), (19), (20),(21). La consommation de laits fermentés avec différentes souches de bactéries lactiques est susceptible de réduire les activités de la β-glucuronidase, de la nitroréductase, de l’azoréductase, de la 7α-déshydroxylase, de la nitrate réductase et moduler la β-glucosidase, les effets dépendaient de la souche testée. La consommation par neuf volontaires sains d’un produit laitier fermenté contenant plusieurs souches (Lactobacillus acidophilus A1, Bifidobacterium bifidum B1, Streptococcus lactis et Streptococcus cremoris) à la dose de 300 g par jour pendant trois semaines (22) était associée à une diminution des concentrations fécales de nitroréductase, azoréductase et bêta-glucuronidase. Une autre étude chez 64 femmes adultes a mis en évidence une diminution des activités fécales de nitroréductase et bêta-glucuronidase avec une préparation contenant L casei Rhamnosus GG. Un effet similaire sur la bêta-glucuronidase a été obtenu avec une souche de Bifidobacterium dans un produit laitier fermenté (23). Dans la plupart des cas, ces études portaient sur un faible nombre de sujets, principalement des sujets sains. Deux études seulement portaient sur des sujets atteints d’un cancer ou porteurs d’adénomes. La confirmation de marqueurs de risque pertinents semble nécessaire et des études d’intervention chez des sujets à risque permettront de tirer des conclusions plus pertinentes sur l’effet des produits laitiers fermentés sur la réduction du risque de cancer colorectal. Un projet de recherche financé par la communauté européenne (SYNCAN) a été initié en 2000 pour tester l’effet d’un symbiotique sur certains marqueurs dans une population européenne à risque (24). Enfin, une étude d’intervention a testé l’effet de l’administration de 7,5g de son de blé dans des biscuits enrichis, et de 3 g/j d’une préparation déshydratée de Lactobacillus casei à 1010/g dans un schéma factoriel chez 398 sujets aux antécédents d’au moins deux adénomes colorectaux. Si le groupe supplémenté en fibres ne semblait pas bénéficier de l’intervention (taux plus élevé de récidive d’adénomes, en particulier d’adénomes de grande taille), le groupe supplémenté en L casei avait moins de récidive de tumeurs et en particulier moins de tumeurs porteuses d’atypies cellulaires (25). Conclusion Les effets bénéfiques potentiels des probiotiques sur les mécanismes impliqués dans la cancérogenèse expérimentale ont été largement étudiés chez l’animal. Dans leur ensemble, ils sont en faveur d’un effet bénéfique souche-spécifique de certains probiotiques sur la cancérogenèse colorectale. Chez l’homme, des effets de modulations d’enzymes impliquées dans les mécanismes de détoxification ou d’activation de carcinogènes ont été confimés, avec des résultats similaires de ceux observés chez l’animal. Cependant, la cancérogenèse humaine fait intervenir des mécanismes en partie différents de la carcinogenèse animale et il est très difficile d’inférer des effets bénéfiques à partir de ces données assez parcellaires. Les études épidémiologiques, en particulier d’intervention sont encore extrêmement limitées. Aucun effet néfaste n’a cependant été mis en évidence, et la consommation régulière de yaourt est associée à d’autres comportements santé comme la consommation de fruits et légumes. Leur consommation se substitue également à celle d’autres produits laitiers comme les fromages plus caloriques et associés à la consommation importante de pain blanc, donc potentiellement moins bénéfique. La poursuite des travaux tant expérimentaux qu’épidémiologiques est encore nécessaire avant de recommander la consommation spécifique de probiotiques en prévention du cancer colorectal. Références (1) Rowland I. Probiotics and colorectal cancer risk. Br J Nutr 2004; 91(6):805-807. (2) Commane D, Hughes R, Shortt C, Rowland I. The potential mechanisms involved in the anti-carcinogenic action of probiotics. Mutat Res 2005; 591(1-2):276-289. (3) Rowland IR, Rumney CJ, Coutts JT, Lievense LC. Effect of Bifidobacterium longum and inulin on gut bacterial metabolism and carcinogen-induced aberrant crypt foci in rats. Carcinogenesis 1998; 19(2):281-285. (4) Gallaher DD, Stallings WH, Blessing LL, Busta FF, Brady LJ. Probiotics, cecal microflora, and aberrant crypts in the rat colon. J Nutr 1996; 126(5):1362-1371. (5) Yamazaki K, Tsunoda A, Sibusawa M, Tsunoda Y, Kusano M, Fukuchi K et al. 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Dans leur ensemble, ils sont en faveur d’un effet bénéfique souche-spécifique de probiotiques sur la cancérogenèse colorectale. Chez l’homme, des effets de modulations d’enzymes impliquées dans les mécanismes de détoxification ou d’activation de carcinogènes ont été confirmés, avec des résultats similaires de ceux observés chez l’animal. Cependant, la cancérogenèse humaine fait intervenir des mécanismes en partie différents de la carcinogenèse animale et il est très difficile d’inférer des effets bénéfiques à partir de ces données assez parcellaires. Les études épidémiologiques, en particulier d’intervention sont encore extrêmement limitées. La plupart portent sur de petites séries de volontaires sains chez lesquels des modifications enzymatiques similaires à celles obtenues chez l’animal ont pu être observées. Aucun effet néfaste n’a été mis en évidence sur les rares études de plus grande taille et la consommation régulière de yaourt est associée à d’autres comportements santé comme la consommation de fruits et légumes. Leur consommation se substitue également à celle d’autres produits laitiers comme les fromages plus caloriques et associés à la consommation importante de pain blanc, donc potentiellement moins bénéfique. La poursuite des travaux tant expérimentaux qu’épidémiologiques est encore nécessaire avant de recommander la consommation spécifique de probiotiques en prévention du cancer colorectal.
