IV. Formes galéniques administrées par voie parentérales

VOIE PARENTERALE
ET FORMES PHARMACEUTIQUES
1
VOIE PARENTERALE
ET FORMES PHARMACEUTIQUES
I. Définitions
II. Historique
III. Voies d’administration de la voie parentérale
III-1. Indications de la voie parentérale
III-2. Voies d’administration parentérales spécifiques
IV. Formes galéniques administrées par voie parentérales
IV-1. Définitions de la Pharmacopée Européenne
IV-2. Physique des formes galéniques
IV-3. Formulation- stabilité- incompatibilité
2
VOIE PARENTERALE
ET FORMES PHARMACEUTIQUES
I. Définition
Voie parentérale : Parentéral du grec « para enteron » qui signifie :
qui évite l’intestin.
II. Historique des formes injectables
Animaux , intention plutôt guerrière
• Du siècle des lumières au dix-neuvième siècle
- 1616 : mise en évidence de la circulation sanguine
- 1843 : Claude Bernard : nutrition parentérale chez l’animal par injection intra-veineuse de
solutions de sucre, lait et blanc d’œuf.
- 1850 : première injection sous-cutanée : (invention de la seringue hypo-dermique)
- fin du 19ème siècle : première administration intra-musculaire.(Evite douleurs, oedèmes et
infections)
3
En 1667 le français DENIS, philosophe et mathématicien, et son chirurgien
EMMERETZ réussissent la première transfusion animal/homme afin de
démontrer : "les effets que pouvait produire le mélange de sangs différents."
4
Au XVIIIème siècle Dominique ANEL, chirurgien de Louis XIV met au point
une seringue de métal avec piston qu'il utilise pour injecter sur les plaies le
baume d'Arcaeus suif et graisse de porc- pour faciliter la détersion.
5
Développement des instruments nécessaires
à l’administration par voie injectable :
- 1855 : Fick : première membrane d’ultra-filtration
(dé à coudre en céramique dans de la nitrocellulose en solution dans l’éther).
-1860 : Louis Pasteur : techniques de stérilisation (immersion dans l’eau bouillante),
découverte des conservateurs (chloroforme et acide salicylique).
- 1880 : découverte de l’isotonicité
- 1884 : construction du premier autoclave
- 1886 : première ampoule de verre scellable à la chaleur
- 1896 : première seringue en verre.
20ème siècle :
- rôle des pyrogènes, des radio isotopes,
- génie pharmaceutique,
- industrialisation et maîtrise de procédés,
- formulations plus complexes,
- méthodes d’analyses plus performantes,
- réglementations sur la production et l’usage
6
III. Voies d’administration de la voie parentérale
III-1 Indications de la voie parentérale
Objectifs :
- assurer une dose administrée précise (ex : index thérapeutique du principe
actif très étroit, ajustement au poids du patient…)
- contrôler de façon précise certains paramètres pharmacologiques (ex : temps
d’action du médicament, Cmax en fonction du temps…)
-assurer une compliance de l’administration (en dose et dans le temps)
- permettre l’action de certains PA (pas absorbés par d’autres voies, trop
métabolisés ou dont la durée de vie dans l’organisme est trop courte)
- administrer des médicaments à des patients qui ne peuvent utiliser la voie
orale (ex : inconscience, ablation d’organes de l’appareil digestif…)
7
III-1 Indications de la voie parentérale (suite)
Objectifs :
- atteindre l’objectif désiré au niveau local sans générer de toxicité
générale (ex : anesthésie locale…)
- permettre un ré-équilibrage rapide des fluides biologiques en carence de
constituants (ex : électrolytes, déshydratations, sous-nutrition…)
PA formulé
i.m., s.c.
Site d’administration
PA tissus cibles
PA formulé i.v.
absorption
Distribution
PA dans le sang
Elimination
PA dans l’urine
ou autre sites
8
III-1 Indications de la voie parentérale (suite)
Avantages :
- Absence de 1er passage hépatique
- Biodisponibilité = 100%
- posologie précise et contrôlable
- Effet rapide voire immédiat
Grande utilisation en m. hospitalier
Urgence : choc anaph., OAP (diurétique)
- volume variable
- Utilisation en cas de déglutition impossible
- PA inactivés par sucs digestifs (insuline, héparine)
- PA non absorbés par TGI
- voie privilégiée si patient inconscients, non coopérants
9
III-1 Indications de la voie parentérale (suite)
Inconvénients :
- Risque d’infection
- Douleur à l’injection
- Irritation et sensibilisation au site d’injection
- Personnel qualifié
- Prix de revient élevé
10
III-2. Voies d’administration parentérales spécifiques
Trois voies d’administration principales :
intra-musculaire, intra-veineuse et sous-cutanée.
Autres voies :
intra-artérielle,
subconjonctivale,
intra-oculaire,
intra-thécale,
intra-articulaire,
intra-cérébrale,
intra-abdominale,
intra-dermique,
intra-rachidienne,
intra-cardiaque (i.m),
intra-pleurale,
intra-utérine,
intra-péritonéale,
intra-thoracique …
11
Sites d’injection pour anesthésie loco-régionale
12
III-2-1. Voie intramusculaire
Définition : Injection directe dans un muscle relaxé
 Indications :
- absorption rapide de grandes quantités de PA
- administration i.v. est impossible (ex : solution huileuse).
- administration prolongée après une seule injection (bolus) : plus pratique que perfusion
intra-veineuse.
 Exemples de PA administrés par voie i.m. :
lidocaine, diazepam, phénytoine,
céphalosporines, aminoglycosides, sels insolubles de pénicilline,
cortico-stéroides, narcotiques, stéroides contraceptifs…
 Précautions :
- éviter de toucher un vaisseau sanguin ou un nerf périphérique
- quantité injectée  dommages locaux du muscle.
- micro-organismes, toxines ou particules présentes sur la peau
13
III-2-2. Voie intraveineuse
 Description : Injections ou perfusions dans une veine
 Indications :
- administration rapide de grandes quantités de liquides,
- pour les cas d’urgences (effet pharmacologique immédiat),
- garantir l’administration d’une dose exacte,
- fournir une alimentation continue, les transfusions sanguines.
 Précautions :
- génération de thromboses,
- injection de micro-organismes, toxines, particules ou air,
- injection simultanée (en perfusion) de 2 principes actifs ou formulations
incompatibles,
- extra vascularisation de l’injection,
- entraînement d’une partie du système d’injection dans la circulation
sanguine (extrémité cassée de cathéter par exemple).
14
Cas de la perfusion :
 caractéristiques :
- une injection continue intraveineuse de quantités précises, souvent
importantes, de médicaments, solutés, produits sanguins, dans un but
thérapeutique ou diagnostique, à un rythme régulier, étalé dans le
temps;
- des injections discontinues répétées, elle permet alors de respecter
le capital veineux en évitant des ponctions veineuses répétitives.
 Objectifs :
- apporter d’eau et d’électrolytes (sel, potassium, etc.) en quantité
précise
- rapidement : réhydratation, collapsus;
- étalée dans le temps : alimentation intraveineuse.
- Pour administrer un médicament rapidement et de façon continue :
exemple Quinimax®.
15
III-2-3. Voie sous-cutanée
 Description : Injection dans les tissus sous le derme
 Indications :
- administration par voie orale impossible (dégradation, mauvaise absorption
ou métabolisation du principe actif).
- auto-administration (ex : insuline).
 L’absorption : plus rapide et plus prédictive que par voie orale (moins de
variations inter et intra-individuelles), mais moins rapide et moins prédictive
que la voie intra-musculaire.
 Exemples d’injections sous-cutanées :
insuline, vaccins, narcotiques, épinephrine, vitamine B12, héparines,
polysaccharides…
16
III-2-3. Voie sous-cutanée
 Précautions :
- Formulations trop acides, trop basiques, non isotoniques, irritantes ou
inflammatoires ne doivent pas être administrées par voie sous-cutanée.
- Les infections dues à l’entraînement de corps étrangers lors de l’injection (autoadministrations)
 Méthode :
- volume inférieur à 1 ml jusqu’à 2 ml.
- sites d’injection: abdomen, dos, haut
du bras, hanches.
17
III-2-4. Voie intra-artérielle
 Description : Injection ou perfusion dans une artère qui amène à
l’organe cible.
 Indications :
- diagnostic (injection de substances radio-opaques pour diagnostic par
imagerie, radiographie…)
-Ciblage d’ un organe précis (chimiothérapies du cancer).
 Précautions :
- voie d’administration dangereuse car produit très peu dilué dans la
circulation, pas filtré par les poumons, les reins ou le foie avant contact
avec l’organe cible
- donc :risques sérieux d’infections, de réactions secondaires, de
thromboembolisme, vasospasmes, ou gangrène,
- dans le cas d’injection d’air, les complications peuvent être l’ischémie
ou l’infarctus.
18
IV.Formes galéniques administrées par voie
parentérales
IV-1. Définitions de la Pharmacopée Européenne
préparations parentérales selon la Pharmacopée Européenne :
Elles sont toutes définies comme stériles et étanches,
divisées en 5 catégories :
- Les préparations injectables
- Les préparations pour perfusion intraveineuse
- Les préparations à diluer pour injection ou pour perfusion
intraveineuse
- Les poudres pour injection ou pour perfusion intraveineuse
- Les implants
- Les gels injectables
19
IV. Formes galéniques administrées par voie parentérales
IV-1-1. Les préparations injectables
Ce sont des solutions, suspensions ou émulsions ;
les solutions sont limpides et pratiquement exemptes de particules.
- les émulsions sont stables physiquement (elles ne déphasent pas),
- les suspensions peuvent présenter une sédimentation qui doit être
dispersible par agitation de façon à être suffisamment stable et
homogène pour garantir l’administration de la dose voulue.
Stérile et essai des endotoxines - pyrogènes
contrôle de taille des particules pour les suspensions
20
IV. Formes galéniques administrées par voie parentérales
IV-1-2. Les préparations pour perfusion intraveineuse
- Ce sont des solutions aqueuses ou des émulsions à phase externe
aqueuse
- elles sont stériles exemptes de pyrogènes et isotoniques au sang.
- Les solutions sont limpides et pratiquement exemptes de particules,
- les émulsions ne déphasent pas et la taille de leur particule doit être
contrôlée dans les conditions d’administration.
21
IV. Formes galéniques administrées par voie parentérales
IV-1-3. Les préparations à diluer pour injection ou pour perfusion
intraveineuse
- solutions stériles,
- diluées avant administration.
Après dilution dans les conditions de leur administration, elles doivent
satisfaire aux conditions prescrites pour les préparations injectables ou
pour les préparations pour perfusion intraveineuse selon le mode
d’administration choisi.
22
IV. Formes galéniques administrées par voie parentérales
IV-1-4. Les poudres pour injection ou pour perfusion intraveineuse
- substances solides, stériles.
après agitation avec le volume prescrit d’un liquide stérile spécifié : soit
une solution soit une suspension uniforme.
Après mélange avec leur solvant d’administration, elles doivent satisfaire
….
IV-1-5. Les implants
- préparations solides, stériles.
- libération des principes actifs sur une longue durée.
23
IV-2. Physique des formes galéniques
IV-2-1. Les solutions
- aqueuses, hydrophiles non aqueuses, huileuses ou organiques,
- liquides, isotropes, homogènes, thermodynamiquement stables.
- propriétés suivantes :
- stériles,
- pratiquement exemptes de particules
- test des endotoxines, pyrogènes
Si possible : isotoniques, de faible viscosité, à des pH proches de la
neutralité et de composition la plus simple possible.
mise au point : nombreuses études de formulation
24
IV-2-3. Les émulsions
Ce sont des émulsions de type « Huile dans Eau »
- La phase huileuse peut contenir de l’huile, du principe actif, ou un
solvant organique non miscible à l’eau.
- La phase aqueuse elle contient toujours de l’eau mais aussi
d’autres constituants miscibles à l’eau.
- Elles sont non isotropes, hétérogènes et thermodynamiquement
instables.
Propriétés suivantes :
stériles,
de taille de particules contrôlée,
endotox., apyr.
25
Les émulsions (suite)
- Si possible leur phase aqueuse doit être isotonique et à des
pH proches de la neutralité,
- L’émulsion doit être de faible viscosité, et de composition la
plus simple possible.
- très utilisées pour les indications nutritionnelles
- très utilisées comme agents de diagnostic radiologique
(bases d’huiles iodées)
- substituts du sang transporteur d’oxygène (à base d’huiles
perfluorées).
Ce sont aussi des formes qui demandent pour leur mise au
point de nombreuses études de formulation.
26
IV-2-4 Les formes solides
- poudres pures ou de mélanges de poudres cristallines ou
amorphes, souvent obtenus par lyophilisation (ou cryodessiccation).
- Ces formes doivent être stériles.
- Les formes solides lyophilisées sont très courantes pour
administrer les macromolécules biologiques qui sont souvent
instables chimiquement en solutions aqueuses
- la poudre à administrer est généralement accompagnée de
son solvant de reconstitution qui est généralement une
solution.
27
IV-3. Formulation- stabilité- incompatibilité
Limitations du choix des excipients car :
- Cahier des charges restrictif :
- stérile (procédé), apyrogène
- pas de particules si solution
- isotonique si possible
- tolérance, toxicité
Etude de formulation longue et coûteuse
nature
proportion
nouveau excipient
28
Formulation- stabilité- incompatibilité
Solvants et co-solvants :
- Eau : cf. catégories eaux inscrites à la Pharmacopée
Combinaison avec d’autres solvants :
augmentation de la solubilité
augmentation de la stabilité du PA
Propylène glycol
Ethanol
Glycérol
PEG (300,400)
Huiles
DMA
Alcool benzylique
0.2 à 75.2%
0.6 à 80%
1.6 à 70% p/v
50 à 65%
5 à 20% p/v
6% p/v
29
CORDARONE® 150 mg/3 ml
amiodarone
Solution injectable IV pour perfusion: Ampoules de 3 ml
- Excipients : polysorbate 80, alcool benzylique, eau ppi.
Précautions d’emploi :
- Pour des raisons galéniques, il ne faut pas utiliser de concentrations
inférieures à 2 ampoules dans 500 ml.
- Utiliser exclusivement le sérum glucosé isotonique.
- N'ajouter aucun autre produit dans le liquide de perfusion.
Mise en garde : L'amiodarone injectable doit être administrée par voie
veineuse centrale. En effet, l'administration par la voie veineuse
périphérique peut être responsable d'effets locaux à type de veinite.
Localement : possible réaction inflammatoire à type de veinite en cas
d'administration veineuse périphérique directe.
30
CORDARONE® 150 mg/3 ml
amiodarone
Incompatibilités :
L'utilisation de matériel ou de dispositifs médicaux en PVC plastifié
avec du DEHP (di-2-éthylhexylphtalate) peut entraîner un relargage
de DEHP en présence de la solution d'amiodarone injectable. Afin
de minimiser l'exposition du patient au DEHP, il est recommandé de
réaliser la dilution finale de l'amiodarone préalablement à la
perfusion à l'aide de sets ne contenant pas de DEHP.
31
Formulation
 Agents tensioactifs :
Rôles : Solubilisation
Émulsification
Agents mouillants
Ex:
Cremophor EL®,
déoxycholate de Na,
phospholipides
polysorbates (tween 20, twen 80)
32
Formulation
 Viscosifiants : CMC, CMC Na, acacia
(agents de suspension)
 Agents chelatants : EDTA Na, DTPA
(complexation des métaux lourds)
 Antioxydants, agents réducteurs :
Acide ascorbique
Métabisulfite de Na, bisulfite de Na
Thoglycérol
 Agents antimicrobiens :
alcool benzylique
parabens
Phénol
33
Formulation
 Tampons, ajustement du pH :
- Tampons:phosphate, citrate et acétate (les + courants)
- Ajustement du pH :mono- ou diéthanolamine (et formation du sel
correspondant)
 protecteurs, isotonisants, remplissage :
- Isotonisants : NaCl, dextrose
- Acides aminés : stabilisants
- PEG, PVP
34
Systèmes implantables à libération contrôlée
 Faciliter et optimiser le suivi du traitement par le patient
 Libérer l’actif à un taux contrôlé
 Optimiser la relation dose – réponse – durée
(minimiser les effets secondaires)
 Etre administré aisément sans chirurgie lourde
 Garantir l’absence de complications médicales
(suivi médical non nécessaire)
 Présenter le minimum de risque de mauvais usage
 Impossibilité d’arrêter le traitement sans intervention médicale
 Etre facile à enlever par le personnel médical
 Etre simple à produire et peu onéreux.
35
Systèmes et principes
 Libération contrôlée par perméation de membrane
 Libération contrôlée par diffusion en matrice
 Libération contrôlée par érosion de matrice
 Libération contrôlée par pression osmotique
36
Exemple : Norplant
concentration de
lévonorgestrel circulant
(ng/ml)
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
0
1
2
3
4
Années après l’insertion des implants
37
Analogues de la LH-RH disponibles en France sous forme d’implant :
Buséréline
BIGONIST 6,3 mg, implant à effet prolongé, voie SC, toutes les 8
semaines
Goséréline
ZOLADEX implant à effet prolongé, voie SC , 3,6 mg toutes les 4
semaines ZOLADEX 10,8 mg toutes les 12 semaines
- analogues synthétiques infiniment plus
puissants que la LH-RH naturelle,
- bloquent la libération de LH et donc la
production de testostérone par les
testicules.
testicule38
Exemple de Zoladex®
39
IMPLANT
Exemple du traitement du cancer de la prostate.
LA CURIETHERAPIE
Ex/ implantation interactive en 3D
- logiciel (calcule de la dosimétrie en temps réel)
au cours même de la mise en place des sources
radioactives
- traitement en une seule séance
- grande précision de placement des grains
40
Les pompes implantables (intrathécale)
- cathéter dans l’espace intrathécal
- relié à la pompe située sous la peau de
l'abdomen
- rechargée en milieu hospitalier par injection
transcutanée
- pathologie objectivable liée à la douleur
- échec des autres traitements
- intervention chirurgicale non envisageable
• résorption plus rapide
• métabolisation plus rapide
• durée d’action plus courte
• danger: dépression respiratoire
41
Biomatériaux
Implant urinaire
Implant oculaire
Implant orthopédique
Implant dentaire
Implant vasculaire
Valve cardiaque
Implant cochléaire
+ DM, Mb dialyse, etc…….
42