les défenses contre l`infection

Immunité anti-infectieuse
les défenses contre l’infection
Module MB1
IFMT MS nov.2004
1
Vocabulaire d’immunologie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Immunité = protection, défense biologique (physiologique)
Système immunitaire (ou immun): ensemble des cellules /
tissus / molécules qui assurent l’immunité
Réaction immunitaire (ou immune) : ensemble de réactions
physiologiques (cellulaires et chimiques) qui assurent
l’immunité
Inné : naturel, qui est donné à la naissance
Acquis : qui vient avec l’apprentissage (l’opposé de inné)
Lymphocyte : cellule la plus importante du système
immunitaire (il en existe plusieurs variétés)
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2
Vocabulaire (suite)
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Spécifique : qui s’applique à un organisme/chose très précis,
et uniquement (exclusivement) à celui là
Soi (self) qui appartient « à soi » c’et à dire à une personne
donnée et exclusivement à elle (chaque individu est un
ensemble unique de gènes / protéines qui forment le soi)
Non-soi (non self) : qui est étranger à cette personne
Antigène: peptide (protéine) spécifique d’un organisme
Micro-organisme : germe microbien.
Macro-organisme : animal / homme
Immuno-déficience : système immunitaire paralysé ou non
fonctionnel
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3
Champ de l’immunologie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Défense contre l’infection + + +
Vaccination
Diagnostic des mal infectieuses :
Æ sérologie (immuno-diagnostic)
Tolérance immunitaire de la grossesse (au fœtus )
Transfusion et Greffe
Cancer ( défense contre le cancer )
Maladies par trouble immunitaire (immuno-pathologie)
i.
immuno-déficience ou déficit immunitaire (congénital ou acquis)
ii. maladies auto-immunes
iii. réactions et maladies allergiques
Immuno-thérapie
sérums & vaccins, immunoglobulines, interféron, cytokines etc..
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4
Les 2 branches du système de défense
1.
non spécifique :
immunité naturelle ou innée
„
„
„
„
„
„
„
Barrière cutanéo-muqueuse
Flore endogène (saprophyte)
Phagocytose
Réaction inflammatoire
complément
Cytotoxicité non spécifique
interféron
spécifique :
immunité acquise
Æ 2 sous branches
2.
2.1. Immunité humorale
/ anticorps (IgG, M, A)
= lymphocytes B
2.2. Immunité cellulaire
/ cytokines
= lymphocytes T
Æ Les 2 branches et les 2 sous branches
agissent ensemble, en « synergie »
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5
Les cellules clés de l’immunité
1.
Macrophages
2.
Lymphocytes
cellules présentatrices d’antigènes
provenant des organes lymphoïdes
ce sont les cellules « effectrices » de la réaction immunitaire
sécrétant les « médiateurs chimiques » : anticorps & cytokines
il existe plusieurs types de lymphocytes :
•
•
•
•
3.
Lympho B, Lympho T,
Lympho « helper », « suppressor », cytotoxique
Lympho mémoire etc…
Lymphoc. NK « natural killer »
Phagocytes
a) macrophages;
b) poly neutrophiles
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Les organes lymphoïdes
Périphériques
Centraux
Les Ly se forment dans :
1. Moelle osseuse (Bone marrow)
Æ Lympho.B
2. Thymus
Æ Lympho.T
Les Ly sont présents / actifs dans :
1. Sang
2. Ganglions
3. Rate
4. Tissus lymphoïde associé aux
muqueuses (MALT)
5. Peau
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7
Concept général de la défense immune
„
„
„
„
Chaque homme (soi) est environné de non soi : germes
microbiens, protéines animales / végétales (aliments), etc..
Ce « non soi » peut être dangereux pour lui (virus, bactéries..)
Chaque homme (individu) est à chaque minute en contact
avec ces molécules du non soi qui pénètrent son organisme
pour s’en protéger, il peut se débarrasser de ce non soi : c’est
le rôle du système immunitaire et des réactions immunitaires
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8
Immunité anti-infectieuse : vue générale
1.
2.
3.
Imaginer un conflit ( une bataille )
avec 2 adversaires :
ƒ
l’homme (l’hôte )
ƒ
le germe (l’agresseur)
une issue :
ƒ
soit victoire / défaite par mort d’un des adversaires
ƒ
soit ni victoire ni défaite, mais négociation/compromis
Avec un seul objectif pour chacun des 2 adversaires :
survivre et se multiplier
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vue générale (suite)
4. Dans cette bataille les 2 adversaires disposent de :
•
armes très sophistiquées
•
stratégies très complexes
5. Quelle sera l’issue (la fin) de la bataille ?
ƒ en fait, de multiples batailles quotidiennes,
• visibles ou invisibles
• sans fin, tout au long de la vie
ƒ et finalement : une sorte de compromis ou équilibre
• ou aucun des 2 acteurs n’est totalement détruit
• parce que chacun est nécessaire à l’autre
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10
Le conflit germe - homme
Germe
Homme
virulence …
défense…
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11
www.pharmacology.med.umn.edu/.../ sld005.htm
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12
I. Germes et Virulence
1.
Virulence (V) = agressivité du germe pour l’hôte (l’homme)
Virulence propre : certains germes sont naturellement très V
ex. méningocoque, S typhi
Virulence «opportuniste»: le germe est peu virulent mais peut le devenir si l’hôte
est affaibli ; ex. toxoplasma ou cryptococcus chez VIH
ƒ
ƒ
2.
Les facteurs de la virulence
–
Facteurs d’adhésion (adhésines) ex E.coli et épithélium urinaire
–
Fact. d’invasion (capacité à diffuser) ex.typhoïde, septicémie
–
Enzymes (coagulases, hémolysines, streptokinases….)
–
Toxines diverses, ± puissantes, certaines redoutables
•
Exotoxines : staph, strepto, choléra, tétanos, botulisme, typhoide..
•
Endotoxines (BGN) = LPS (lipo-polysacchartides)
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2. Les Germes et les relations avec l’ Hôte
1.
Germes saprophytes (commensaux) de la flore endogène
‹
G résidents permanents : non pathogènes pour l’hôte, bien au
contraire ! Æ aident à la défense de l’hôte + + +
G transitoires (ex séjour à l’hôpital, prise d’antibiotiques…)
‹
G « en situation «irrégulière » : généralement pathogènes
‹
2.
Germes pathogènes
‹
‹
‹
3.
Exogènes: non résidents habituels, ou alors en petit nombre
Venant d’une autre espèce : zoonose
Introduit « artificiellement » : inf nosocomiale
Germes opportunistes : ou 1. Æ devient 2.
dans des circonstances particulières de faiblesse de l’hôte
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3. Les défenses de l’hôte
I.
Défenses non spécifiques Æ agit pour tous les germes
= « immunité naturelle ou innée »







Barrières naturelles physiques et chimiques
Peptides antimicrobiens ou « défensines »
Phagocytose
Immunité «naturelle» d’espèce
Flore saprophyte (v dia 3)
Réaction inflammatoire
Lymphocytes natural killer (NK)
II.
Défense spécifique Æ agit sur 1 germe donné
= Immunité « acquise »
Æ Les 2 systèmes agissent ensemble en synergie + + +
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15
3.1.1. Barrières naturelles
„
„
„
„
„
Peau et muqueuses
‹ Muccus
‹ Sécrétions diverses (défensines)
‹ IgA sécrétoires (v + loin)
Bronches : tapis ciliaire
Estomac : acidité gastrique
Tube digestif : la flore intestinale + + +
Urines : ph, flux urinaire
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Phagocytose
- chimiotactisme
- adhérence et capture (activation C ’)
- destruction (lyzozym, radicaux libres)
germe
cellule
majorité des agents infectieux éliminés
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Molécules sécrétées par les phagocytes
„
Cytokines
Radicaux libres
O2
TNFα
No
IL 1
IL 6
Prostaglandines
IL 8
PAF
IL 2
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3.1.2. Défense / Immunité naturelle ou innée
Immunité d’espèce ( « barrière d’espèce »…)
1.
•
•
Phagocytose et système monocyte – macrophage :
2.
•
•
•
3.
4.
protège contre les G des autres espèces (exceptions)
à chaque espèce ses G pathogènes (exception zoonoses)
phagocytent et détruisent les germes de façon non spécifique
polynucléaires neutrophiles (granulocytres) du sang
macrophages : dans tous les tissus (ubiquitaires)
Lymphocytes tueurs naturels (Natural killer NK)
Défensines : peptides naturels antimicrobiens
‹
‹
Lysozyme / Lactoferrine / Interféron
Défensines (« ubiquines », cathelicidines etc..)
peptides antimicrobiens naturels à l’H et de nombr espèces
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3.1.3. Réaction inflammatoire
„
Protéines (médiateurs) de l’Inflammation (Infl)
‹
‹
„
Nature: cytokines pro-inflammatoires : TNF, IL1, IL2, IL6
CTK anti-inflammatoires
Rôle : l’Infl. contribue à la défense de l’organisme + + +
Effet de ces médiateurs
‹
‹
‹
vasodilatation , ¸ perméabilité capillaire
« appel » de cellules et facteurs, diapédèse = chimiotactisme …
favorise la phagocytose
Æeffets généralement positifs ( de défense)
Æne pas utiliser de médicamt anti-inflammatoire dans l’infection
Æeffets négatifs possibles
si la réaction est trop forte (inadaptée) : exemple choc septique
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20
II. Immunité acquise
1.
Qu’est ce que le soi et le non-soi ?
(self/non-self )
2.
Qu’est ce qu’un antigène (Ag) ?
3.
Qu’est ce que le système HLA / MHC ?
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21
II.1. Immunité acquise
1.
La reconnaissance du soi et du non-soi
2.
Antigène (Ag) = substances étrangère, reconnue comme nonsoi, et capable de stimuler la réaction immunitaire Æ Ex. d’Ag :
a) protéines de germe : les + «immunogènes» Æ utilisées comme vaccin
b) cellules « étrangères » : cell cancéreuses ; hématies transfusés (Æ
accident transfusionnel) ; tissus /organe greffé (Æ rejet de greffe)
c) médicament d’origine organique: sang, sérum, vaccin, macromolécule
3.
Système HLA / MHC (ou groupes tissulaires):
ensemble de molécules qui définit l’identité du soi
et par opposition le non soi ( fonctionne
comme un code-barre )
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II.2. Immunité acquise : les 2 grands systèmes
1.
2. Immunité cellulaire :
Immunité humorale :
- les lymphocytes B sont les
cellules actives
- agissent en sécrétant les
anticorps (AC)
- action directe sur les Ag
- les lymphocytes T sont
les cellules actives
- agissent en sécrétant les
cytokines (CTK)
- action sur les cellules
contenant l’Ag =
cytotoxicité
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les différents types de lymphocytes
(distingués par leur phénotype ou marqueurs de membrane)
Lymphocytes T
CD3
T helper
CD4+
Lymphocytes B
T cytotoxique
CD8+
Ig de surface
= interaction
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24
1. Immunité humorale :
anticorps (AC) et lymphocytes B (LyB)
1.
2.
3.
4.
5.
Le Lymphocyte B détecte (reconnaît) l’ Ag immédiatement
Æ il sécrète un AC : absolument spécifique de cet Ag
Tous les AC sont des Immunoglobulines : IgG, IgM, IgA, E...
L’AC se lie avec l’Ag : liaison forte, spécifique, irréversible,
formant un « immun complexe » chimique AC-Ag (+ complt)
Cette liaison AC-Ag a pour résultat de :
a)
b)
détruire l’Ag
permettre son élimination
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25
1….. Immun. humorale AC- LyB (suite)
„
Résultat: complexe AG-AC Æ destruction de l’AG
„
Durabilité : longue, via les lymphocytes « mémoire »
„
Principales cibles : bactéries, virus… (pas tous)
[ mémo: tous ceux contre lesquels existent vaccins ]
„
Les « ratées » de ce système : l’auto-immunité
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1….. Anticorps = Immunoglobulines
Lieu
Apparition
Durée
de vie
Placenta
Méninge
Utilité Protection et
Diagnostic (∆)
IgM
sang
Rapide 5j
Brève
60-90j
Non
traversé
Protect immédiate
∆ inf récente
Primo infection
IgG
Sang
LCR
Lait
Différée
10 -15j
Longue
mois
années
traversés
Protect durable
∆ inf semi-récente
ou ancienne
IgA
Tube
Semi rapide 6 mois
digestif
10j
muquses
∆
Sécrétion Protect muqueuses
locale sur ∆ inf. semi récente
place
(MST)
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27
www.pharmacology.med.umn.edu/.../ sld005.htm
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28
1….Cinétique des AC dans l’hépatite A
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29
Cinétique des AC dans l’hépatite B aiguë simple
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30
Cinétique des AC :
1er et 2è contact antigénique, rappel et mémoire
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31
2. Immunité cellulaire: cytotoxicité / lymphoc T
1.
2.
3.
4.
5.
Lymphocyte T détecte & reconnaît l’Ag immédiatement
Plusieurs « populations » de Lymphoc.T:
T4 & T8 (syn. CD4 - CD8 )
Lymph.T sécrètent des Cytokines (CTK) Æ action diverses
sur les cellules (il y a de nombreuses CTK)
Lymph. T ont une spécificité forte vis à vis de l’Ag
La cible n’est pas directement l’Ag,
mais la cellule qui le porte et alors reconnue comme non-soi
[cellule infectée ou cell étrangère (greffe) ou cell cancéreuse ]
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32
2…. Immun cellulaire Lymphoc T (suite)
6.
7.
8.
résultat : Æ les CTK sont toxiques pour cette cellule qui
est détruite / éliminée = « cyto-toxicité »
durabilité : longue, par les Lymph. « mémoire »
principales cibles :
1.
bactéries BK, lèpre…
tous germes
2.
virus : VIH, herpèsV..
intra-cellulaires
3.
parasites : schisto, toxoplasme
4.
champignons...
5.
Cellules greffées (allogreffe) = Immunité de greffe
6.
Cell. cancéreuses = Imm. anti-cancéreuse
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33
Macrophage
MCH= HLA ; TCR: Tcell receptor
Ag viral ; CMI: cell mediate immunity
www.pharmacology.med.umn.edu/.../
sld005.htm
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Macrophage
APC
Ag
www.pharmacology.med.umn.edu/.../ sld005.htm
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Fonction des lymphocytes
Reconnaissance
de l ’Ag
LT
Effecteurs
CD8
cytotoxicité
prolifération
CD4
LB
LB
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AC
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Activation et Fonctions des lymphocytes
Face à un Ag, LT et LB réagissent en plusieurs phases:
Æ on dit alors que les lymphocytes sont activés
1.
Reconnaissance spécifique de l ’Ag
grâce à des récepteurs : BCR / TCR (B/T Cell Receptor)
Prolifération : les L se multiplient
3.
Différenciation : en différents sous types
4.
Sécrétion de médiateurs
• anticorps (AC) pour les BL
• cytokines (CTK) pour les TL
• et nombreux autres médiateurs
5. Mémorisation de l’Ag
2.
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37
Ag
B-Cell
www.pharmacology.med.umn.edu/.../ sld005.htm
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38
Fonction des lymphocytes activés (résumé)
1. LT helper CD4+
.
• aident la prolifération des LB et LT, et à la production des médiateurs
• aident les macrophages à détruire les germes pathogénes intracell.
2. LT cytotoxiques CD8+ (aussi appelés LT suppresseurs)
. détruisent les cellules infectées par germes intracellulaires + + +
. º production AC par les LB
3. Cellules NK ( apparentées aux LT )
sans TCR, non HLA restreint, action non spécifique vis à vis de l’Ag
constituent 50 % des cell. cytotoxiques (CD3-/CD16+/CD56/CD57+)
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Les cytokines
= petites protéines (8-80kDa); étudiées surtout in vitro
= médiateurs solubles de la communication intercellulaire
= nombreux noms, nbr.fonctions, interactions (en réseau +++ )
= régulation complexe : récepteurs, antagonistes des récepteurs,etc…
™
interférons (IFN)
™
α, β (produits / cell infectées), γ (produit / cell activées)
interleukines (IL) IL-1 à IL-18
™ CSF (G/ GM / M-CSF / EPO…)
™ TNF α, β
™ chimiokines (RANTES, MIP 1 a, b, MCP1, IL16…)
™
™
Et autres : TGF b…
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40
3. Séquence et coordination des défenses
Stimulus initial : toute entrée de molécule «non soi» (Ag),
d’origine microbienne ou autre: capsule de cocci // LPS de BGN //
virus // toxine // ADN // Ag parasitaire....
Ceci provoque aussitôt inflammation, phagocytose etc.. :
Et la réaction immune spécif. Æ les cell effectrices (macroph
& lymphoc) sont « activées » Æ sécrétion d’AC et CTK
Inflammation et Réaction Immune agissent en synergie
1.
2.
3.
4.
•
•
6.
ex. AC facilitant la phagocytose (opsonisation)
coopération T et B lymphoc
Une fois activé, le système est rapidement réactivable :
= mémoire immunitaire
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41
Infections: quel type d’Imm. agit ?
Germe
Imm / AC
Imm cell
Vaccin ?
TB (BK)
inefficace
efficace
Médiocre
Virus herpès
(CMV, EBV)
inefficace
efficace
inexistant
Virus rougeole
efficace
± efficace
Très efficace
Virus VIH
±
Détruite
inexistant
Méningocoque
± efficace
??
Très efficace
Toxoplasme
inefficace
efficace
inexistant
Paludisme
±
±
à l’essai
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Immunité
Résumé
IFMT MS nov.2004
43
Le germe : stratégies de défense et
d’évitement du système immun
Le Germe veut survivre : il se défend donc contre le syst Imm.
4.
Stratégie idéale : détruire le syst Imm : seul VIH y arrive !
Évitement:
- abri tissulaire (sanctuaire : ex. SNC, œil, prostate…)
- abri intra-cellulaire (macrophages , ex. BK )
Déguisement : - modification de structure chimique,
- mimétisme moléculaire (schisto, plasmodium)
« Armure » de protection : - slime,
5.
Autres stratégies….
1.
2.
3.
- calcification, fibrose..
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44
Résultat final et la suite
1.
Au conflit hôte-germe il y a plusieurs issues possibles :
l’hôte gagne Æ destruction du germe
1. l’infection guérit
2. une immunité de réinfection s’établit
ex…rougeole, varicelle… en fait toutes les maladies
immunisantes contre lesquelles on peut fabriquer un vaccin…
2.
le germe gagne Æ
1. décès de l’hôte - immédiat ou retardé ex…méningocoque, septicémie, VIH….
2.
persistance et évolution de l’infection
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45
Résultat final et la suite (2)
3. Compromis (ni vainqueur ni vaincu ) :
• survie du sujet
• immunité (partielle) (ex. paludisme)
• infection latente (ex. TB, parasitoses, VHB)
• rechute possible si Immunité Â
ex…TB, toxoplasmose, parasitoses,
en fait toutes les infections opportunistes
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46
Les maladies et les 3 scénarios
Maladie
Rougeole, viroses
aigues
Méningite bactér.
Septicémie
Pneumonie bactér
TB
Hépatites B, C
VIH
Schistosomiase
Paragonimose
Scénario 1
hôte gagne
X
X
X
Scénario 2
germe gagne
Scénario 3
compromis
X
X
X
X
X
XXX
XXX
XXX
XX
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XXX
XXX
47
Annexe 1 : peut-on manipuler l’immunité ?
1.
Vaccins :
2.
Immuno-suppresseurs (IS) : (cortisone et autres)
maladie auto-immunes
rejet de greffes (développement permis par les IS)
–
–
3.
surtout l’Imm AC !
peu l’Imm cellulaire : BCG (le seul)
Immuno-renforcement ? « Immuno-modulateurs » ?
‹
‹
‹
‹
‹
Immunoglobulines
non spécifiques
Immunoglobulines
spécifiques
Interféron
cytokines
Interleukine 2 (IL2)
Anti cytokines (anti-TNF)
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48
Annexe 2 : Maladies dysimmunitaires
Déficits immunitaires
1.
1.
2.
Congénitaux
Acquis : citer 3 exemples ?
3.
Induits : immuno-suppression médicamenteuse
•
Auto-immunité :
•
•
•
•
Lupus érythémateux, polyarthrite rhumatoide
Anémie hémolytique, thrombopénie auto-immune
Basedow, diabète (?), neuropathies, aphtose ?
Maladies par dépôts d’immuns complexes
•
•
Glomérulonéphrite, RAA, syndr de Reiter
SEP, PAN, Vascularites etc…
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49
Annexe 3.
www.pharmacology.med.umn.edu/.../ sld005.htm
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50
Lexique
Anticorps
AC
Soi / Non Soi
Antigène
AG
Réaction
immune
Complexe
immun
Mémoire
immune
Vaccination
Immunogénicité
T lymphoc
CD4 / CD8
Immunité
humorale
Immunité
cellulaire
Imm anticancéreuse
Autoimmunité
Virulence
Cytokine
Réaction inf- Phagocytose
lammatoire
Défensines
Spécificité
Immunoglobuline
B lymphoc
Reconnaiss- Immunité de
ance de l’ AG
greffe
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Langage
intercellulaire
Immunité
d’espèce
51
Conclusion : Qu’est ce que l’immunité ?
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Un système très complexe et interactif
Maintenu au cours de l’évolution chez toutes les espèces
Absolument nécessaire à la vie
Visant à l’intégrité / protection de l’individu
Contre toute intrusion du non soi
Avant tout celle des microorganismes pathogènes
Ce système n’est pas parfait : il a des failles…
Il laisse une chance aux microorganismes
Certains s’installent sans faire trop de dégâts : symbiose,
parasitisme : une sorte de compromis
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52
Merci de votre attention
……..
Merci au système immunitaire
qui nous fait vivre ensemble
tous différents et tous égaux
….
entre soi et non soi
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