Cancer de prostate. 2. Physiologie et développement

RESUME
Le cancer de prostate est le deuxième cancer
chez l’homme dans les pays industrialisés.
L’étude histologique de son développement ini-
tial a montré l’existence de lésions précancé-
reuses, les PIN. L’existence initiale de plusieurs
populations cellulaires diff é rentes est re t e n u e
pour expliquer le développement de contingents
c e l l u l a i res hormono-sensibles et hormono-résis-
t a n t s . Enfin, la présence en nombre de cellules
n e u ro-endocrines serait un facteur de mauvais
p ro n o s t i c . Les hormones sont très impliquées
dans son développement et sont d’utilisation cli-
nique quotidienne. Les progrès de la biologie
m o l é c u l a i re ont permis de faire pro g resser sa
c o n n a i s s a n c e . En particulier les facteurs de
croissance comme l’EGF et le FGF sont particu-
lièrement impliqués et commencent à avoir une
application clinique. La découverte du système
des oncogènes et des anti-oncogènes est en plein
développement (p53 et BCL 2 en particulier). Ils
sont à la base de la carcinogenèse et leur étude
permettra de mieux approcher les mécanismes
de l’induction et du développement tumoral.
Mots clés : Cancer de prostate, croissance, facteurs de
naissance, oncogène, apoptose.
Progrès en Urologie (1995), 5, 39-47.
Le cancer de prostate est une pathologie fréquente
qui représente le deuxième cancer chez l’homme
dans les pays industrialisés. L’étude histologique de
son développement initial ainsi que la biologie molé-
culaire ont permis de faire progresser sa connaissan-
ce. Les facteurs hormonaux sont connus depuis long-
temps et leur utilisation en clinique est quotidienne
dans les stades métastatiques. Aussi nous intéres-
sons-nous principalement aux nouveaux aspects du
développement de cette tumeur. En particulier les
facteurs de croissance dont l’utilisation clinique a
débuté et qui seront peut-être demain une modalité
de traitement fréquente. Les oncogènes et les anti-
oncogènes n’ont pas encore d’utilisation clinique,
mais ils sont à la base de la carcinogenèse et leur
étude permettra de mieux approcher les mécanismes
d’induction et de développement tumoral.
Anatomie prostatique
Après plusieurs auteurs, c’est MCNEAL [45] qui a
systématisé l’organisation interne de la prostate.
Les 3 zones le plus souvent à l’origine d’un adé-
nocarcinome prostatique sont: la zone périphérique
(la plus riche en tissu glandulaire, donnant 68%
des cancers), la zone de transition (zone élective de
l’hypertrophie bénigne, donnant 24% des cancers),
et la zone centrale (donnant 8% des cancers).
La connaissance de la structure glandulaire est
indispensable pour interpréter les images anor-
males intraglandulaires. La topographie des diff é-
rentes zones explique certaines difficultés de dia-
gnostic, comme dans la zone de transition.
Organisation cellulaire (l’architecture interne)
La prostate est formée de glandes et d’un stroma.
Les glandes elles mêmes sont organisées autour de
canaux collecteurs confluents qui se déversent
dans l’urètre prostatique. Elles sont formées de
trois types de cellules: les cellules sécrétoires bien
d i fférenciées, riches en PSA, situées à la surface
des glandes et qui sont le point de départ des can-
cers; les cellules basales (ou cellules souches), en
Progrès en Urologie (1995), 5, 39-47
39
Cancer de prostate. 2. Physiologie et développement cellulaire
Nicolas MOTTET, Pierre COSTA, Loïc LE PELLEC, Jean-François LOUIS, Henri NAVRATIL
Service d’Urologie Andrologie, CHU de Nîmes
Manuscrit reçu le 28 août 1993, accepté: août 1994.
Adresse pour correspondance : Dr. N . Mottet Auselo, Service
d’Urologie Andrologie, CHU G . D o u m e rgue, 5, rue Hoche,
30510 Nîmes Cedex

profondeur; enfin des cellules neuro-endocrines
hormono-résistantes, au rôle encore inconnu. Ce
contingent cellulaire pourrait être étudié en dosant
la chromogranine-A dans le sang circulant [32]. La
membrane basale sécrétée par les cellules basales,
est riche en collagène, glycosaminoglycans, glyco-
lipides et polysaccharides. La matrice extra cellu-
laire du stroma est formée de nombreuses sub-
stances comme le collagène, la laminine, les fibro-
nectines. Si sa structure est connue, son importan-
ce dans la régulation de la croissance glandulaire
n’a été montré que récemment [32].
L’architecture tissulaire est conditionnée par
l’architecture cellulaire et les relations intercellu-
laires. La matrice nucléaire ainsi que le cytosque-
lette formé en grande partie de cytokératines, sont
particulièrement impliqués dans le contrôle de la
réplication cellulaire et des interactions avec les
récepteurs stéroïdiens [25].
Des anomalies de la structure fine du cytosquelette
des cellules néoplasiques ont été mises en évidence,
en particulier dans les différents types de cytokéra-
tines exprimés [60].
Les lésions précancéreuses
La lésion cancéreuse est probablement précédée
comme d’autres néoplasmes par des lésions pré-
cancéreuses. En 1982 l’adénose (ou hyperplasie
adénomateuse atypique) est le premier candidat
[7], mais ses critères histologiques sont peu précis.
Par contre, A N D R E W S [2] en 1949 décrit la
Néoplasie Prostatique Intra-épithéliale (Prostatic
Intraepithelial Neoplasia: PIN), actuellement
considérée comme la lésion précancéreuse. Ses
travaux sont repris et développés par M C N E A L e t
B OSTWICK [43] en 1986 qui retrouvent des lésions
identiques dans des modèles animaux développant
un adénocarcinome prostatique. Les PIN existe-
raient chez 40% des hommes de plus de 40 ans
indemnes de cancer et chez plus de 80% des
patients porteurs d’un cancer prostatique. Enfin
l’absence par plages de la membrane basale dans
les PIN [6] suggère une transition progressive vers
le cancer infiltrant [44]. Mais l’histoire naturelle
de ce PIN reste encore mal connue, ainsi que les
implications thérapeutiques de leur découverte sur
des biopsies.
Histoire naturelle du cancer de prostate
Les modalités de progression
L’histoire naturelle du cancer prostatique est encore
mal connue. Deux théories évolutives ont été pro-
posées [10, 77] essayant de détailler et d’expliquer
le passage progressif de la cellule normale à la cel-
lule cancéreuse hormono-dépendante puis hormo-
no-résistante, ainsi que l’apparition des métastases
[59]. Une hypothèse est l’existence d’une mutation
progressive de la population hormonosensible
conduisant à l’hormonorésistance. L’autre est
l’existence initiale des deux populations cellulaires
différentes [58].
Cette théorie de l’hétérogénéité cellulaire actuelle-
ment admise [58], a été développée en particulier
en raison de la multifocalité tumorale initiale [29],
de l’hétérogénéité cellulaire existant d’emblée dans
60% des cas [34], et de l’hétérogénéité des mar-
queurs en immuno-histochimie: PA P, PSA, ACE,
P21 ras [48, 75].
Les facteurs tumoraux de mauvais pronostic [19]
Une des modalités de progression est l’apparition
de métastases. Deux points paraissent être très
significativement liés à ce risque: le grade [77] et le
volume tumoral [68]. De même, l’envahissement
des vésicules séminales, de la capsule, ou l’existen-
ce de métastases ganglionnaires sont des facteurs
de risque important pour la progression [50]. Un
moyen simple d’approcher le volume global du
tissu tumoral est la mesure du taux circulant de
PSA. Cette glycoprotéine est de plus un reflet de
l’activité globale du tissu prostatique. Sécrétée
presque uniquement par les acini prostatiques, son
gène est porté par le chromosome 19 [54]. Sa demi
vie est courte: 2,2 jours pour STAMEY [65], 3,2 jours
pour OESTERLING [52]. Le taux de ce marqueur est
un bon indicateur de l’évolution tumorale. Soit de
façon globale pour STA M E Y [66, 67] qui retrouve
des taux moyens de PSA entre 3,1 et 40 ng/ml en
cas de tumeur localisée, et entre 102 et 305 en cas
de lésion disséminée; soit de façon plus fine pour
MCNE A L [44] avec une proportionnalité entre le
taux de PSA et le stade pathologique. L’utilisation
en clinique du PSA pourrait bénéficier du couplage
à de nouveaux dosages, comme celui de la sémi-
no-protéine. Cette glycoprotéine prostatique per-
mettrait d’augmenter la spécificité du PSA, comme
cela a été montré par MAIER [39] et DEMURA [21].
40

Enfin l’expression du PSA au niveau cellulaire
pourrait être un index pronostic indépendant [69].
Le processus métastatique peut résulter de l’activa-
tion de gènes encore largement inconnus qui
contrôleraient les phénomènes d’adhésion et de
cohésion intercellulaire. Les protéases semblent
particulièrement impliquées, comme la cathepsine
D [79]. Des molécules responsables de l’adhésion
intercellulaire (comme les fibronectines, les inté-
grines, ou la cadhérine E) pourraient être inhibées,
favorisant la dissémination métastatique. Ainsi
pour la Cadhérine E, la progression clinique tumo-
rale s’accompagne d’une diminution de son expres-
sion tissulaire [19].
La ploïdie tumorale joue aussi un rôle, le risque
métastatique étant plus élevé en cas d’aneuploïdie
[73, 74]. D’autres facteurs pronostiques ont été étu-
diés, comme les «régions de l’organisateur nucléo-
laire» (NOR). Il s’agit de régions nucléaires for-
mées de fragments d’ARN ribosomiques servant à
l’expression des gènes à ARN. Elles ont été retrou-
vées dans plusieurs cancers et auraient une réparti-
tion significativement différente dans les adénomes
et les cancers. C OHEN [16] en étudiant 31 patients,
ne retrouve pas d’implication pronostique de ces
NOR, contrairement à MAMAEVA[40] qui observe
les taux les plus élevés de NOR pour les tumeurs
les plus indifférenciées. Le même auteur [16]
observe par contre que la présence de cellules neu-
roendocrines dans le tissu tumoral est en soit un
facteur de mauvais pronostic. Ceci a aussi été
retrouvé en étudiant la sécrétion de chromogranin-
A dans le sang circulant [32]. Parmi 25 patients
porteurs d’un adénocarcinome métastatique, tous
les patients qui avaient un taux élevé da chromo-
granin-A étaient à un stade hormono-résistant,
contre 50% des patients ayant un taux normal.
Physiologie endocrinienne des cellules pro s t a-
tiques
Les contrôles endocriniens de la croissance prosta-
tique commencent à être bien connus [13].
Physiologie endocrinienne
• Les hormones en présence
La croissance prostatique est soumise à un contrôle
hormonal. Les androgènes (en particulier la
Testostérone et la Dihydrotestostérone ou DHT)
jouent le rôle principal. Les oestrogènes obtenus en
particulier par conversion périphérique des andro-
gènes sous l’action d’une aromatase ont une action
stimulante directe sur la croissance du stroma pros-
tatique [31, 76]. Par contre le rôle de la Prolactine,
évoqué chez l’animal n’est pas encore reconnu
chez l’homme [4].
• La testostérone
Dans la prostate, la Testostérone doit être considé-
rée comme une prohormone, précurseur de la DHT
qui est l’hormone active. L’action des androgènes
passe par une fixation à des récepteurs spécifiques
qui contrôlent l’expression de gènes: soit stimula-
tion de facteurs de croissance, soit inhibition et
régulation de facteurs inhibiteurs [27]. Les andro-
gènes ont 2 origines principales: les cellules de
Leydig du testicule, qui sont la source principale; et
la surrénale dont la participation était initialement
considérée comme négligeable. Cette notion
semble à préciser, les androgènes surrénaliens
représenteraient jusqu’à 40% de la DHT intrapros-
tatique [37].
• Risque hormonal
Nous n’avons pas retrouvé dans la littérature d’étude
chez l’homme sur le risque induit par un traitement
androgénique au long court, y compris dans une
revue exhaustive récente [1]. Les seules informations
disponibles reposent actuellement sur des études ani-
males. Des rats de souche NB sont capables de déve-
lopper un adénocarcinome en présence d’un traite-
ment stéroïdien, et le risque est proportionnel à la
dose hormonale reçue [51]. Chez un rat soumis à un
agent carcinogène, le risque de cancer est plus élevé
si il est soumis dans le même temps à un traitement
stéroïdien [61]. Enfin des lésions de PIN apparais-
sent chez des animaux soumis pendant longtemps à
de fortes doses d’androgènes et d’oestrogènes [38].
Ces études semblent ainsi suggérer que si les andro-
gènes induisent une prolifération cellulaire, le risque
de lésion prostatique n’est augmenté que chez des
animaux génétiquement à risque. Si de telles consta-
tations restent à faire chez l’homme elles sont suggé-
rées par l’association d’une prédisposition génétique
à des facteurs environnementaux dans la cancérogé-
nèse prostatique.
La croissance cellulaire
La régulation de la croissance cellulaire est multi-
factorielle [14]: endocrine (Te s t o s t é r o n e ,
41

Oestrogènes, Insuline, Prolactine), paracrine (FGF,
E G F,... ), autocrine, intracrine, neuroendocrine (5
HT, Acétylcholine, Norépinéphrine,...), et par des
interactions directes entre cellules par les jonc-
tions étroites (tight junction) [14]. Depuis HAY
[28] en 1981, on commence à compr endre
l’importance fondamentale des interactions entre
les cellules glandulaires, les cellules stromales, et
la matrice extracellulaire.
A côté des régulations hormonales, les travaux
récents ont développé les rôles des facteurs de crois-
sance. Les connaissances sont encore très fragmen-
taires mais l’étude de ces différents facteurs repré-
sente indiscutablement une voie d’avenir. Il s’agit de
peptides de régulation multifonctionnels agissant
par fixation sur des récepteurs spécifiques [64]. Ils
permettent des communications cellulaires selon des
modes variés: endocrine, paracrine, autocrine, juxta-
crine et intracrine. Ils sont actuellement regroupés
en 5 grandes classes (Tableau 1), chacune compor-
tant plusieurs membres. Les récepteurs de ces fac-
teurs de croissance sont situés sur la membrane cel-
lulaire qu’ils traversent. Ils sont formés de chaînes
peptidiques glycosylées. Ils présentent plus une spé-
cificité pour les membres d’une famille de facteurs
de croissance que pour un facteur seul [11]. En
pathologie prostatique, les familles EGF et FGF sont
les plus étudiées.
• Famille de l’EGF
Les produits de cette famille agissent sur un grand
nombre de cellules, induisant en particulier la pro-
lifération des cellules mésenchymateuses et épi-
théliales, et participent à la différenciation cellu-
laire. L’EGF a une action mitogénique importante
sur les cellules épithéliales humaines. Plusieurs
études ont montré que le TGF [ 2 7 ] , 1 ’ E G F, ou
les ARNm des récepteurs à l’EGF (EGFr) étaient
présents de façon plus importante dans le cancer
que dans l’adénome [11, 15, 47]. De plus la répar-
tition de l’EGF a été précisée au cours de la trans-
formation tumorale, devenant diffuse dans la
couche glandulaire pour EGFr, et fréquente pour le
TGF dans le stroma [57]. Ces 2 auteurs évoquent
de plus l’existence d’une boucle de rétrocontrôle
paracrine concernant les éléments de cette famille
et leurs récepteurs. Néanmoins, les données
concernant la famille de l’EGF et leurs récepteurs
sont contradictoires selon les modèles utilisés.
Ceci pourrait être expliqué par l’environnement
androgénique local qui influencerait l’expression
des types de récepteurs [11].
Famille FGF
Elle se caractérise par son affinité pour l’héparine
et les sulfates d’héparan, qui sont les constituants
des protéoglycanes de la matrices extracellulaire.
Ceci laisse penser que la matrice extracellulaire
joue certainement un rôle dans la localisation et le
fonctionnement de l’EGF [20]. Le membres de
cette famille ont un rôle dans la prolifération, la
motilité et la différenciation de nombreux types
cellulaires. Il existe 4 gènes différents codant pour
les récepteurs. De plus, 2 gènes contiennent des
sites d’épissage alternatif (réarrangement de
l’ARNm transcript primaire, avant sa traduction,
ce qui conduit à des ARNm différents et donc à
des protéines différentes à partir du même gène),
tissu spécifique [20]. Cet épissage alternatif pour-
rait être impliqué dans le passage de l’hormono-
sensibilité à l’hormonorésistence [78]. La famille
du FGF participe à la croissance prostatique. Ainsi
les androgènes ne stimulent la croissance des cel-
lules prostatiques humaines que s’ils sont en pré-
sence de fibroblastes, ce qui laisse supposer
l’action du FGF [78]. Le FGF basique (FGF 2), est
synthétisé par les fibroblastes et possède une
action mitogène autocrine. Cette action est en
balance avec l’action inhibitrice du TGF [ 7 0 ] .
Le FGF 2 pourrait agir dans le cancer de la prosta-
te par son action sur la mobilité cellulaire, ce qui
pourrait être un des facteur modulant le potentiel
métastatique. De plus, il existerait une coopération
entre les cellules épithéliales tumorales et les
fibroblastes osseux [20].
42
Tableau 1. Les classes de facteurs de croissance.
Famille Facteur de croissance
EGF EGF, TGF , VGF, amphiréguline
(epidermal growth
factor)
FGF FGF 1, FGF 2, FGF 3, FGF 4,
(fibroblast growth FGF 5, FGF 6
factor)
PDGF chaîne A, chaîne B, chaîne AB
IGF Insuline, IGF 1, IGF 2
TGF GF 1, TGF 2, TGF 3

• Autres familles
Le TGF (transforming growth factor) et l’IGF
(insulin like growth factor) sont élevés dans les
cancers de prostate [27]. Le TGF est stimulateur
sur les fibroblastes du stroma, et inhibiteur sur les
cellules épithéliales. Il inhiberait les effets de
l’EGF [27]. Ses récepteurs sont sous le contrôle
des androgènes [36]. Le PDGF (platelet derived
groth factor) [62] serait mitogène pour le tissu
conjonctif [14].
Les cellules cancéreuses, les oncogènes et les
anti-oncogènes
La croissance cellulaire est régulée par un
ensemble de gènes qui induisent les divisions et les
d i fférenciations cellulaires. Deux classes particu-
lières de gènes doivent être individualisées: les
oncogènes et les anti-oncogènes. Ces gènes contrô-
lent des synthèses protéiques qui sont à l’origine
des effets biologiques.
On appelle «proto-oncogène» un gène capable de
devenir transformant à la suite d’une mutation qua-
litative ou quantitative [33]. De manière très sché-
matique, les oncogènes pourraient agir par plu-
sieurs voies: sécrétion de protéines peuvant être
des facteurs de croissance, ou interagir avec eux
(par exemple le produit de l’oncogène y-erb B pré-
sente de nombreuses analogies avec les récepteurs
à l’EGF); synthèse de protéines membranaires et
cytoplasmiques comme celles entrant dans la chaî-
ne du second messager (comme les oncogènes de
la famille sre qui sont des protéines kinases), ou
agissant sur des produits conduisant à le différen-
ciation cellulaire; synthèse de protéines nucléaires
qui contrôleraient directement la synthèse d’ADN
ou la transcription de certains gènes. Enfin, ces
oncogènes coopèrent dans les étapes de la différen-
ciation cellulaire [53]. Il existe des interactions
entre oncogènes et facteurs de croissance. Le
proto-oncogène c-erbB-2 code pour le récepteur à
l’EGF [46], int-2 code pour une protéine de la
famille des FGF [19]. Leur synthèse pourrait être
stimulée par des facteurs de croissance (comme les
oncogènes myc ou fos). De tels proto-oncogènes
sont actuellement en cours d’études dans la carci-
nogénèse prostatique, mais si la participation de
quelques-uns commence à être évoquée, la partici-
pation des principales familles d’oncogènes (c-ras,
c-myc, c-int-2, c-erbB-2) n’a pas encore été prou-
vée [19]. Souvent ces proto-oncogènes appartien-
nent à la famille des gènes ras, bien que les muta-
tions ras soient insuffisantes à elle seules pour
induire un développement tumoral [19]. Ainsi in
vitro, c-myc est capable d’induire une hyperplasie
des cellules prostatiques, et en association avec
ras, induit une transformation maligne [72]. In-
vivo, l’hyperexpression de c-myc serait associée à
un pronostic péjoratif [24]. De la même manière,
alors que Her-2/neu n’est pas exprimé dans la pros-
tate normale ou hyperplasique, son hyper- e x p r e s-
sion existe dans 40% des adénocarcinomes, et elle
est associée à une tumeur de haut grade et de stade
avancé [55].
Enfin le proto-oncogène Nm23-Hl est retrouvé à
des taux élevés dans les tumeurs avancées, et il
aurait un effet stimulant sur la croissance cellulaire
tumorale chez l’homme [30].
Il existe aussi des gènes suppresseurs de tumeur:
les anti-oncogènes [35]. Ils s’expriment à l’état
normal de façon dominante. Leurs mutations sont
récessives [33]. Ainsi l’existence d’une mutation
sur les 2 alléles d’un gène fait perdre le caractère
d’anti-oncogène, et cette perte d’inhibition laisse
s’exprimer des proto-oncogènes. La participation
d’anti-oncogène dans le développement du cancer
prostatique a été montré par DEW OLF en 1992 [22].
Une protéine participe activement à la régulation du
cycle cellulaire, la protéine synthétisée par le gène
P 53 [8]. Son rôle serait de bloquer transitoirement
la division cellulaire avant la réplication de l’ADN
si celui-ci a été endommagé, permettant ainsi la
mise en route d’une réparation génétique. Il partici-
perait ainsi à la conservation de l’intégrité du géno-
me [63]. Il existe 2 formes différentes du gène:
• la forme sauvage, normale à transmission domi-
nante, qui est un anti-oncogène. La forme mutée,
essentiellement par des mutations ponctuelles et
qui donne une protéine différente. Cette protéine
ne diffèrerait de la forme sauvage que par l’inter-
médiaire d’un changement de conformation [8]. Ce
changement, apparemment limité, serait à la base
de la perte des propriétés d’anti-oncogène.
L’expression d’une P 53 mutée est fréquente dans
les tumeurs solides, mais sa place dans la carcino-
génèse prostatique reste à définir. Elle semble
faible dans les stades de début [3, 9, 71]. Par contre
son expression augmente de facon importante dans
43