Cancer de prostate. 2. Physiologie et développement

Progrès en Urologie (1995), 5, 39-47
Cancer de prostate. 2. Physiologie et développement cellulaire
Nicolas MOTTET, Pierre COSTA, Loïc LE PELLEC, Jean-François LOUIS, Henri NAVRATIL
Service d’Urologie Andrologie, CHU de Nîmes
sons-nous principalement aux nouveaux aspects du
développement de cette tumeur. En particulier les
facteurs de croissance dont l’utilisation clinique a
débuté et qui seront peut-être demain une modalité
de traitement fréquente. Les oncogènes et les antioncogènes n’ont pas encore d’u tilisation clinique,
mais ils sont à la base de la carcinogenèse et leur
étude permettra de mieux approcher les mécanismes
d’induction et de développement tumoral.
RESUME
Le cancer de prostate est le deuxième cancer
chez l’ho mme d ans l es pa ys i ndus tria lis és.
L’étude histologique de son développement initial a montré l’existence de lésio ns précancéreuses, les PIN. L’existence initiale de plusieurs
populations cellulaires différentes est retenue
pour expliquer le développement de contingents
cellulaires hormono-sensibles et hormono-résistants. Enfin, la présence en nombre de cellules
neuro-endocrines serait un facteur de mauvais
pronostic. Les hormones sont très impliquées
dans son développement et sont d’utilisation clinique quo tidienne. Les prog rès de la biologie
moléculaire o nt permis de faire progresser sa
c o n n a i s s a n c e . En particulier les facteurs de
croissance comme l’EGF et le FGF sont particulièrement impliqués et commencent à avoir une
application clinique. La découverte du système
des oncogènes et des anti-oncogènes est en plein
développement (p53 et BCL 2 en particulier). Ils
sont à la base de la carcinogenèse et leur étude
permettra de mieux approcher les mécanismes
de l’induction et du développement tumoral.
Anatomie prostatique
Après plusieurs auteurs, c’est MCNEAL [45] qui a
systématisé l’organisation interne de la prostate.
Les 3 zones le plus souvent à l’origine d’un adénocarcinome prostatique sont: la zone périphérique
(la plus riche en tissu glandulaire, donnant 68%
des cancers), la zone de transition (zone élective de
l’hypertrophie bénigne, donnant 24% des cancers),
et la zone centrale (donnant 8% des cancers).
La connaiss ance de la structure glandulai re es t
indis pensable pour interpréter les images anormales intraglandulaires. La topographie des différentes zones explique certaines difficultés de diagnostic, comme dans la zone de transition.
Organisation cellulaire (l’architecture interne)
Mots clés : Cancer de prostate, croissance, facteurs de
naissance, oncogène, apoptose.
La prostate est formée de glandes et d’un stroma.
Les glandes elles mêmes sont organisées autour de
canaux collecteurs confluents qui s e déversent
dans l’urètre prostatique. Elles sont formées de
trois types de cellules: les cellules sécrétoires bien
différenciées, riches en PSA, situées à la surface
des glandes et qui sont le point de départ des cancers; les cellules basales (ou cellules souches), en
Progrès en Urologie (1995), 5, 39-47.
Le cancer de prostate est une pathologie fréquente
qui représente le d euxième cancer ch ez l’homme
dans les pays industrialisés. L’étude histologique de
son développement initial ainsi que la biologie moléculaire ont permis de faire progresser sa connaissance. Les facteurs hormonaux sont connus depuis longtemps et leur utilisation en clinique est quotidienne
dans les stades métastatiques. Aussi nous intéres-
Manuscrit reçu le 28 août 1993, accepté: août 1994.
Adress e pour correspondance : Dr. N. Mottet Auselo, Service
d’Urolo gie Andrologie, CHU G. Doumer gue, 5, rue Hoche,
30510 Nîmes Cedex
39
profondeur; enfin des cell ules neuro-endocrines
hormono-résis tantes, au rôle encore inconnu. Ce
contingent cellulaire pourrait être étudié en dosant
la chromogranine-A dans le sang circulant [32]. La
membrane basale sécrétée par les cellules basales,
est riche en collagène, glycosaminoglycans, glycolipides et polysaccharides. La matrice extra cellulaire du stroma est formée de nombreuses substances comme le collagène, la laminine, les fibronectines. Si sa structure est connue, son importance dans la régulation de la croissance glandulaire
n’a été montré que récemment [32].
Histoire naturelle du cancer de prostate
Les modalités de progression
L’histoire naturelle du cancer prostatique est encore
mal connue. Deux théories évolutives ont été proposées [10, 77] essayant de détailler et d’expliquer
le passage progressif de la cellule normale à la cellule cancéreuse hormono-dépendante puis hormono-résistante, ainsi que l’apparition des métastases
[59]. Une hypothèse est l’existence d’une mutation
progres sive de la populati on hormonosensible
condui sant à l’hormonorésis tance. L’aut re es t
l’existence initiale des deux populations cellulaires
différentes [58].
L’archite cture t is sulai re est condi tionnée par
l’architecture cellulaire et les relations intercellulaires. La matrice nucléaire ainsi que le cytosquelette formé en grande partie de cytokératines, sont
particulièrement impliqués dans le contrôle de la
réplication cellulaire et des interactions avec les
récepteurs stéroïdiens [25].
Cette théorie de l’hétérogénéité cellulaire actuellement admise [58], a été développée en particulier
en raison de la multifocalité tumorale initiale [29],
de l’hétérogénéité cellulaire existant d’emblée dans
60% des cas [34], et de l’hétérogénéité des marqueurs en immuno-histochimie: PAP, PSA, ACE,
P21 ras [48, 75].
Des anomalies de la structure fine du cytosquelette
des cellules néoplasiques ont été mises en évidence,
en particulier dans les différents types de cytokératines exprimés [60].
Les facteurs tumoraux de mauvais pronostic [19]
Une des modalités de progression est l’apparition
de métas tases. Deux points paraiss ent êt re très
significativement liés à ce risque: le grade [77] et le
volume tumoral [68]. De même, l’envahiss ement
des vésicules séminales, de la capsule, ou l’existence de métastases ganglionnaires sont des facteurs
de risque important pour la progression [50]. Un
moyen simpl e d’approcher l e volume global du
tis su tumoral est la mesure du taux circulant de
PSA. Cette glycoprotéine est de plus un reflet de
l’activit é globale du ti ssu prostatique. Sécrétée
presque uniquement par les acini prostatiques, son
gène est porté par le chromosome 19 [54]. Sa demi
vie est courte: 2,2 jours pour STAMEY [65], 3,2 jours
pour OESTERLING [52]. Le taux de ce marqueur est
un bon indicateur de l’évolution tumorale. Soit de
façon globale pour STAMEY [66, 67] qui retrouve
des taux moyens de PSA entre 3,1 et 40 ng/ml en
cas de tumeur localisée, et entre 102 et 305 en cas
de lésion disséminée; soit de façon plus fine pour
MC NEAL [44] avec une proportionnalité entre le
taux de PSA et le stade pathologique. L’utilisation
en clinique du PSA pourrait bénéficier du couplage
à de nouveaux dosages, comme celui de la sémino-protéine. Cette glycoprotéine prostatique permettrait d’augmenter la spécificité du PSA, comme
cela a été montré par MAIER [39] et DEMURA [21].
Les lésions précancéreuses
La lésion cancéreuse est probablement précédée
comme d’autres néoplas mes par des lésions précancéreuses . En 1982 l’adénose (ou hyperplasie
adénom ateus e atypique) est le premier candidat
[7], mais ses critères histologiques sont peu précis.
P ar cont re , A N D R E W S [2] e n 1949 déc ri t l a
Néoplasie Prostatique Intra-épithéliale (Prostatic
Intraepitheli al Neopl asia: PIN), a ctuellem ent
considérée comme la lés ion précancéreuse. Ses
travaux sont repris et développés par MCNEAL et
BOSTWICK [43] en 1986 qui retrouvent des lésions
identiques dans des modèles animaux développant
un adénocarcinome prostatique. Les PIN existeraient chez 40% des hom mes de plus de 40 ans
indemnes de canc er et chez plus de 80% des
patients porteurs d’un cancer prostatique. Enfin
l’absence par plages de la membrane basale dans
les PIN [6] suggère une transition progressive vers
le cancer infiltrant [44]. Mais l’histoire naturelle
de ce PIN reste encore mal connue, ainsi que les
implications thérapeutiques de leur découverte sur
des biopsies.
40
Enfin l’express ion du PSA au ni veau cellulaire
pourrait être un index pronostic indépendant [69].
Le processus métastatique peut résulter de l’activat ion de gène s encore largement inconnus qui
cont rôleraient les phénomènes d’adhésion et de
cohésion i ntercell ulai re. Les protéases s emblent
particulièrement impliquées, comme la cathepsine
D [79]. Des molécules responsables de l’adhésion
intercellulaire (comme les fibronectines, les intégrines, ou la cadhérine E) pourraient être inhibées,
favorisant l a di ssémination métastatique. Ains i
pour la Cadhérine E, la progression clinique tumorale s’accompagne d’une diminution de son expression tissulaire [19].
particulier par conversion périphérique des androgènes sous l’action d’une aromatase ont une action
stimulante directe sur la croissance du stroma prostatique [31, 76]. Par contre le rôle de la Prolactine,
évoqué chez l’animal n’est pas encore reconnu
chez l’homme [4].
• La testostérone
Dans la prostate, la Testostérone doit être considérée comme une prohormone, précurseur de la DHT
qui est l’hormone active. L’action des androgènes
passe par une fixation à des récepteurs spécifiques
qui contrôlent l’expression de gènes: soit stimulation de facteurs de croissance, soit inhibition et
régulation de facteurs inhibiteurs [27]. Les androgènes ont 2 origines principales: les cellules de
Leydig du testicule, qui sont la source principale; et
la surrénale dont la participation était initialement
consi dé rée com me négligeable . C ett e noti on
s emble à préci ser, les androgènes surrénaliens
représenteraient jusqu’à 40% de la DHT intraprostatique [37].
La ploïdie tumorale joue aussi un rôle, le risque
métastatique étant plus élevé en cas d’aneuploïdie
[73, 74]. D’autres facteurs pronostiques ont été étudiés, comme les «régions de l’organisateur nucléolaire» (NOR). Il s’agit de régions nucléaires formées de fragments d’ARN ribosomiques servant à
l’expression des gènes à ARN. Elles ont été retrouvées dans plusieurs cancers et auraient une répartition significativement différente dans les adénomes
et les cancers. C OHEN [16] en étudiant 31 patients,
ne retrouve pas d’implication pronostique de ces
NOR, contrairement à MAMAEVA [40] qui observe
les taux les plus élevés de NOR pour les tumeurs
les plus indifférenciées. Le m ême auteur [16]
observe par contre que la présence de cellules neuroendocrines dans le tissu tumoral est en soit un
facteur de mauvais pronos tic. Ceci a aus si été
retrouvé en étudiant la sécrétion de chromograninA dans le sang circulant [32]. Parmi 25 patients
porteurs d’un adénocarcinome métastatique, tous
les patients qui avaient un taux élevé da chromograni n-A étaient à un s tade hormono-résistant,
contre 50% des patients ayant un taux normal.
• Risque hormonal
Nous n’avons pas retrouvé dans la littérature d’étude
chez l’homme sur le risque induit par un traitement
androgénique au long court, y compris dans une
revue exhaustive récente [1]. Les seules informations
disponibles reposent actuellement sur des études animales. Des rats de souche NB sont capables de développer un adénocarcinome en présence d’un traitement stéroïdien, et le risque est proportionnel à la
dose hormonale reçue [51]. Chez un rat soumis à un
agent carcinogène, le risque de cancer est plus élevé
si il est soumis dans le même temps à un traitement
stéroïdien [61]. Enfin des lésions de PIN apparaissent chez des animaux soumis pendant longtemps à
de fortes doses d’androgènes et d’oestrogènes [38].
Ces études semblent ainsi suggérer que si les androgènes induisent une prolifération cellulaire, le risque
de lésion prostatique n’est augmenté que chez des
animaux génétiquement à risque. Si de telles constatations restent à faire chez l’homme elles sont suggérées par l’association d’une prédisposition génétique
à des facteurs environnementaux dans la cancérogénèse prostatique.
Physiologie endocrinienne des cellules prostatiques
Les contrôles endocriniens de la croissance prostatique commencent à être bien connus [13].
Physiologie endocrinienne
• Les hormones en présence
La croissance prostatique est soumise à un contrôle
hormonal. Les androgène s (en pa rti cul ie r l a
Tes tostérone et la Dihydrotestos térone ou DHT)
jouent le rôle principal. Les oestrogènes obtenus en
La croissance cellulaire
La régulation de la croissance cellulaire est multif ac t ori el l e [ 14]: endoc ri ne (Te s t o s t é r o n e ,
41
théliales, et participent à la différenciation cellulaire. L’EGF a une action mitogénique importante
sur les cellules épithéliales humaines. Plusieurs
études ont montré que le TGF [27],1’EGF, ou
les ARNm des récepteurs à l’EGF (EGFr) étaient
présents de façon plus importante dans le cancer
que dans l’adénome [11, 15, 47]. De plus la répartition de l’EGF a été précisée au cours de la transformation tumoral e, devenant diffuse dans la
couche glandulaire pour EGFr, et fréquente pour le
TGF dans le stroma [57]. Ces 2 auteurs évoquent
de plus l’existence d’une boucle de rétrocontrôle
paracrine concernant les éléments de cette famille
et leurs récepteurs. Néanmoins, l es données
concernant la famille de l’EGF et leurs récepteurs
sont contradictoi res selon les modèl es utilisés.
Ceci pourrait être expliqué par l’environnement
androgénique local qui influencerait l’expression
des types de récepteurs [11].
Tableau 1. Les classes de facteurs de croissance.
Famille
Facteur de croissance
EGF
(epidermal growth
factor)
EGF, TGF , VGF, amphiréguline
FGF
(fibroblast growth
factor)
FGF 1, FGF 2, FGF 3, FGF 4,
FGF 5, FGF 6
PDGF
chaîne A, chaîne B, chaîne AB
IGF
Insuline, IGF 1, IGF 2
TGF
GF 1, TGF 2, TGF 3
Oestrogènes, Insuline, Prolactine), paracrine (FGF,
EGF,... ), autocrine, intracrine, neuroendocrine (5
HT, Acétylcholine, Norépinéphrine,...), et par des
interactions directes entre cellules par les jonctions étroites (tight junction) [14]. Depuis H AY
[ 28] e n 1981, on c omm ence à compr endre
l’importance fondamentale des interactions entre
les cellules glandulaires, les cellules stromales, et
la matrice extracellulaire.
Famille FGF
Elle se caractérise par son affinité pour l’héparine
et les sulfates d’héparan, qui sont les constituants
des protéoglycanes de la matrices extracellulaire.
Ceci laisse penser que la matrice extracellulaire
joue certainement un rôle dans la localisation et le
fonctionnement de l’EGF [20]. Le mem bres de
cette famille ont un rôle dans la prolifération, la
motilité et la différenciation de nombreux types
cellulaires. Il existe 4 gènes différents codant pour
les récepteurs. De plus, 2 gènes contiennent des
sit es d’épis sage al ternatif (réarrangement de
l’ARNm transcript primaire, avant sa traduction,
ce qui conduit à des ARNm différents et donc à
des protéines différentes à partir du même gène),
tissu spécifique [20]. Cet épissage alternatif pourrait être impliqué dans le passage de l’hormonosensibilité à l’hormonorésistence [78]. La famille
du FGF participe à la croissance prostatique. Ainsi
les androgènes ne stimulent la croissance des cellules prostatiques humaines que s’ils sont en présence de fi brobl ast es, ce qui lais se s upposer
l’action du FGF [78]. Le FGF basique (FGF 2), est
synthét isé par les fibroblas tes et possède une
action mitogène autocrine. Cette action est en
balance avec l’action inhibitrice du TGF [70].
Le FGF 2 pourrait agir dans le cancer de la prostate par son action sur la mobilité cellulaire, ce qui
pourrait être un des facteur modulant le potentiel
métastatique. De plus, il existerait une coopération
entre les cellules épithéliales tumorales et les
fibroblastes osseux [20].
A côté des régulation s hormonales, les travaux
récents ont développé les rôles des facteurs de croissance. Les connaissances sont encore très fragmentaires mais l’étude de ces différents facteurs représente indiscutablement une voie d’avenir. Il s’agit de
peptides de régulation multifonction nels agissan t
par fixation sur des récepteurs spécifiques [64]. Ils
permettent des communications cellulaires selon des
modes variés: endocrine, paracrine, autocrine, juxtacrine et intracrine. Ils sont actuellement regroupés
en 5 grandes classes (Tableau 1), chacune comportant plusieurs membres. Les récepteurs de ces facteurs de croissance sont situés sur la membrane cellulaire qu’ils traversent. Ils sont formés de chaînes
peptidiques glycosylées. Ils présentent plus une spécificité pour les membres d’une famille de facteurs
d e croissance que pour u n facteur seul [11]. En
pathologie prostatique, les familles EGF et FGF sont
les plus étudiées.
• Famille de l’EGF
Les produits de cette famille agissent sur un grand
nombre de cellules, induisant en particulier la prolifération des cellules mésenchymateuses et épi-
42
• Autres familles
vée [19]. Souvent ces proto-oncogènes appartiennent à la famille des gènes ras, bien que les mutations ras soient insuffisantes à elle seules pour
induire un développement tumoral [19]. Ainsi in
vitro, c-myc est capable d’induire une hyperplasie
des cellules prostatiques, et en association avec
ras, induit une transformation maligne [72]. Invivo, l’hyperexpression de c-myc serait associée à
un pronostic péjoratif [24]. De la même manière,
alors que Her-2/neu n’est pas exprimé dans la prostate normale ou hyperplasique, son hyper-expression existe dans 40% des adénocarcinomes, et elle
est associée à une tumeur de haut grade et de stade
avancé [55].
Le TGF (transforming growth factor) et l’IGF
(insulin like growth factor) sont élevés dans les
cancers de prostate [27]. Le TGF est stimulateur
sur les fibroblastes du stroma, et inhibiteur sur les
cel lules épithéli al es. Il inhiberait l es effets de
l’EGF [27]. Ses récepteurs sont sous le contrôle
des androgènes [36]. Le PDGF (platelet derived
groth factor) [62] s erait mitogène pour l e tiss u
conjonctif [14].
Les cellules cancéreuses, l es oncogènes et les
anti-oncogènes
La croi ss anc e cel lul ai re es t régulé e par un
ensemble de gènes qui induisent les divisions et les
différenciations cellulaires. Deux classes particulières de gènes doivent être individual isées: les
oncogènes et les anti-oncogènes. Ces gènes contrôlent des synthèses protéiques qui sont à l’origine
des effets biologiques.
Enfin le proto-oncogène Nm23-Hl est retrouvé à
des taux élevés dans les tumeurs avancées, et il
aurait un effet stimulant sur la croissance cellulaire
tumorale chez l’homme [30].
Il existe aussi des gènes suppresseurs de tumeur:
les anti-oncogènes [35]. Ils s’expriment à l’état
normal de façon dominante. Leurs mutations sont
récessives [33]. Ainsi l’existence d’une mutation
sur les 2 alléles d’un gène fait perdre le caractère
d’anti-oncogène, et cette perte d’inhibition laisse
s’exprimer des proto-oncogènes. La participation
d’anti-oncogène dans le développement du cancer
prostatique a été montré par DE WOLF en 1992 [22].
On appelle «proto-oncogène» un gène capable de
devenir transformant à la suite d’une mutation qualitative ou quantitative [33]. De manière très schématique, les oncogènes pourrai ent agir par plusieurs voies: sécrétion de protéines peuvant être
des facteurs de croissance, ou interagir avec eux
(par exemple le produit de l’oncogène y-erb B présente de nombreuses analogies avec les récepteurs
à l’EGF); synthèse de protéines membranaires et
cytoplasmiques comme celles entrant dans la chaîne du second messager (comme les oncogènes de
la famille sre qui sont des protéines kinases), ou
agissant sur des produits conduisant à le différenciation cellulaire; synthèse de protéines nucléaires
qui contrôleraient directement la synthèse d’ADN
ou la transcription de certains gènes. Enfin, ces
oncogènes coopèrent dans les étapes de la différenciation cellulaire [53]. Il existe des interactions
entre oncogènes et facteurs de croiss ance. Le
proto-oncogène c-erbB-2 code pour le récepteur à
l’EGF [46], int-2 code pour une protéine de la
famille des FGF [19]. Leur synthèse pourrait être
stimulée par des facteurs de croissance (comme les
oncogènes myc ou fos). De tels proto-oncogènes
sont actuellement en cours d’études dans la carcinogénès e prostatique, mais si la participation de
quelques-uns commence à être évoquée, la participation des principales familles d’oncogènes (c-ras,
c-myc, c-int-2, c-erbB-2) n’a pas encore été prou-
Une protéine participe activement à la régulation du
cycle cellulaire, la protéine synthétisée par le gène
P 53 [8]. Son rôle serait de bloquer transitoirement
la division cellulaire avant la réplication de l’ADN
si celui-ci a été en dommagé, p ermettant ains i la
mise en route d’une réparation génétique. Il participerait ainsi à la conservation de l’intégrité du génome [63]. Il existe 2 formes différentes du gène:
• la forme sauvage, normale à transmission dominante, qui est un anti-oncogène. La forme mutée,
essentiellement par des mutations ponctuelles et
qui donne une protéine différente. Cette protéine
ne diffèrerait de la forme sauvage que par l’intermédiaire d’un changement de conformation [8]. Ce
changement, apparemment limité, serait à la base
de la perte des propriétés d’anti-oncogène.
L’expression d’une P 53 mutée est fréquente dans
les tumeurs solides, mais sa place dans la carcinogénèse pros tatique reste à défi nir. El le s em ble
faible dans les stades de début [3, 9, 71]. Par contre
son expression augmente de facon importante dans
43
les stades évolués, évoquant sa participation dans
la progression tumorale [5], et l’apparition d’une
hormonorésistance [26].
REFERENCES
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Bien que ne faisant pas partie des proto-oncogènes
ou des anti-oncogènes, les polyamines (en particulier la spermidine et la putrescine) seraient particulièrement impliquées dans les mécanismes intimes
de division cellulaire, prolifération et différenciation [12, 49]. La prolifération cellulaire peut être
approchée par le dosage de l’anticorps monoclonal
Ki 67 [56]. Il est capable de reconnaître un antigène humain exprimé uniquement dans les cellules
en phase S, G2 et M, et qui correspondrait à une
partie du complexe de réplication du DNA. Mais
l’index de Ki 67 ne semble pas être un facteur prédictif de progression tumorale, de réponse au traitement ou de survie sans progress ion [42]. Par
cont re s on fai bl e ta ux e s t en fa veur d’une
croissance cellulaire lente.
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L’apoptose
C’est un évènement cellulaire actif, soumis à un
contrôle génétique. Il s’accompagne de la synthèse
de produits spécifiques. Elle est dépendante de
l’activation de proto-oncogènes [23, 41]. Le plus
étudié actuellement est BCL 2. Il s’agit d’un protooncogène particulier, la protéine synthétisée bloquant électivement le passage en apoptose [18]. Il
est exprimé dans la prostate normale et dans l’adénome uniquement dans les cellules de la couche
basale. Son expression est irrégulière dans les cancers pros tatiques , d’autant plus faibl e que la
tumeur est indifférenciée. Par contre, les cellules
au stade horm onorési stant, auss i bi en dans la
tumeur primitive que dans les métastases expriment cet oncogène de façon importante [17].
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Les mécanismes génétiques qui permettent l’apparition puis le développement de cellules cancéreuses commencent à être mieux perçus. Mais ce
système est d’une grande complexité et les travaux
n’en sont qu’à leurs débuts. Si de très nombreux
évènements sont intriqués, et si il est maintenant
certain qu’une modification génétique isolée n’est
pas capable se ule de donner nai ss ance à une
tumeur prostatique, leur succession dans le temps,
leur interdépendance n’est pas encore connue. Un
modèle de dével oppement tum oral prenant en
compte ces différents évènements reste à proposer.
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46
SUMMARY
Prostatic canc er. 2. Physiology an d cellular development.
Prostatic cancer is the second most frequent cancer in
men in industrialised countries. The histological analy sis of its initial development demonstrates the existence
of precancerous lesions, PI N. The initial pre se nce of
several different cell populations accounts for the deve lopment of contingents of hormone-sensitive and hormo ne-resistant cells. The presence of numerous neuroendo crine cells appe ars to be a factor of poor prognosis.
Hormones are intimately involved in the development of
prostatic cancer and are an integral part of its treat ment. Progress in molecular biology has furthered out
knowledge of this disease. In particular, growth factors
such as EGF and FGF are particularly involved and are
starting to have a clinical applic ation. The oncogene
and anti- oncogene system is currently being explored
(particularly p53 abd BCL 2). T hey are the basis for
carcinogenesis and analysis of these factors will allow a
better approach to the mechanisms of tumour induction
and development.
Key words: Prostate c ancer, de velopme nt, congenital
factors, oncogene, apoptosis.
____________________
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