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LES ALLERGIES CUTANÉES INDUITES PAR LES XÉNOBIOTIQUES Pr Saadia Kerdine-Römer [email protected] MASTER 2 THERV – C2 ANNÉE 2013-2014 PLAN 1. Définitions des allergies cutanées 2. Les produits impliqués 3. Les principales manifestations pathologiques 4. Les différents mécanismes 1. DÉFINITION 3 DÉFINITION ‘ALLERGIE’ La réaction d’hypersensibilité est une manifestation clinique liée à une réponse immunitaire inappropriée et provoquée par la prise d’un médicament ou par l’exposition à un produit chimique 4 DÉFINITION DE ‘ALLERGIE’ • Expressions pathologiques très diverses (asthme, choc anaphylactique, cytolyse, eczéma de contact, toxidermies bulleuses) • Deux phases : Phase de sensibilisation (cliniquement muette, dose-dépendante) Phase de révélation (petit % de patients) 5 2. LES PRODUITS IMPLIQUÉS 6 NOTION D’HAPTÈNE Molécule de PM < 1000 Da Possédant une réactivité chimique acquise ou après métabolisation Se fixe aux protéines = complexe immunogène Cette réaction implique une réponse immunitaire dirigée contre la molécule introduite à la différence des manifestations auto-immunes. Présence lymphocytes et anticorps spécifiques de la molécule introduite LES HAPTÈNES 1. Haptène Liaison covalente - Molécules électrophiles (2,4 DNCB, hexyl cinnamic aldehyde, penicillines) - Métaux (nickel, chrome) 2. Pro-haptène Métabolisation nécessaire pour devenir réactif Para-phenylenediamine, eugenol, cinnamic alcool, sulfamethoxazole 3. Pré-haptène Pas de métabolisation -d-limonene UV - Oxydation by O2 LES HAPTÈNES Radicaux (epoxydes, hydroepoxydes…) 8 LES TOXIQUES • Milieu professionnel (chrome, DNCB, TDI…) • Cosmétiques (parfums…) • Médicaments (pénicillines…) • Environnement ‘domestique’ (nickel et bijou, tatouage et ppD, acariens…) • Alimentation (cacahuète…) DNCB Anhydride trimellitique (TMA) 9 FACTEURS INFLUENÇANT L’APPARITION D’UNE ALLERGIE AUX XÉNOBIOTIQUES • Facteurs liés au toxique: – Nature du toxique (réactivité) – Sensibilisation croisée – Voie d’administration – Degré d’exposition • Facteurs liés à l’hôte: – Sexe (seraient plus fréquentes chez la femme) – et âge (sujet âgé et nourrisson) – Facteurs génétiques (ex HLA B57 et Abacavir, AINS) – Réactions médicamenteuses antérieures – Maladies sous-jacentes: virus, poly médicamenté 3. PRINCIPALES MANIFESTATIONS PATHOLOGIQUES 11 LES DIFFÉRENTES MANIFESTATIONS CUTANÉES 13 LES PRINCIPALES Exanthème : éruption maculopapuleuses aminopénicillines, céphalosporines, sulfonamides, antiépileptiques, allopurinol Urticaire et/ou angio-oedème aigus : aliments, piqûres d’hyménoptères, le contact avec certaines substances, la prise de médicaments. Dans ces cas, il s’agit d’une réaction allergique de type immédiate, pouvant être généralisée et grave (anaphylaxie). Les lésions peuvent être favorisées par une infection virale, bien que le lien de cause à effet ne soit pas toujours clairement démontré. Réactions cutanées de manifestations systémiques (SCARs) : SJS/TEN (sulfonamides, céphalosporines, carbamzépine, phénytoïne, oxicam), AGEF (Acute Generalised Exanthematous Pustulosis) (antibiotiques, inhibiteurs calciques), DRESS DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) : réaction d’hypersensibilité sévère caractérisée par un érythème cutané (rougeur) et œdème du visage, fièvre et ganglions, qui peut entraîner une altération de l’état général (atteinte d’un ou plusieurs organes), syndrome déjà décrit avec de nombreux médicaments de prescription fréquente (certains AINS, sulfamides et cyclines, anti-épileptiques ou inhibiteurs calciques). 14 ASPECTS CLINIQUES Urticaire exanthème DRESS Erythème multiforme d’après Arden-Jones, BJCP, 2009 15 MANIFESTATIONS PATHOLOGIQUES Erythème bulleux Exanthème maculopapuleux Exanthème pustuleux Amoxicilline LT CD8+ cytotoxiques Bulle LT CD4+, IL-5 LT CD4+ CD8+, IL-8 Vésicule 17 PHOTOSENSIBILISATION Définition Les réactions de photosensibilisations sont liées à l’interaction d´une substance photoréactive appelée ”chromophore” et présente dans la peau avec des radiations lumineuses capables d´exciter ce chromophore (UVA, UVB), ce chromophore est parvenu dans le tégument par voie systémique (médicaments) ou après applications locales (médicaments, cosmétiques, végétaux). PHOTOALLERGIE Mécanisme C´est celui de l´allergie retardée nécessitant une énergie lumineuse pour produire un photoantigène à l´origine de la réponse immunitaire. PRINCIPAUX PRODUITS PROVOQUANT UNE HYPERSENSIBILITÉ •Type IV Pénicillines, sulfamides, fluoroquinolones, eugénol, nickel, oxazolone, dinitrochlorobenzène, chrome, cobalt, béryllium •Syndrome Stevens-Johnson, Lyell Abacavir, Carbamazépine, Névirapine 24 PRINCIPAUX PRODUITS PROVOQUANT UNE HYPERSENSIBILITÉ MOLÉCULES PHOTOSENSIBILISANTES Substances responsables de photosensibilisation par usage local Nature chimique Usage ou lieux de présence Fluorescéine Acridine ou éosine Goudrons et dérivés Blancophore Antiseptiques locaux Colorants de rouge à lèvres et vernis à ongles Utilisés dans le traitement du posriasis Subs. Fluo. Utilisées comme agent blanchissant dans l´industrie textile et dans les produits de lessive Furocoumarines (ou psoralènes) nombreuses plantes, parfums, médicaments Salicylanilides halogénés et leurs dérivés Savons antiseptiques, déodorants, antifungiques Sulfamides Antibactériens locaux Phénotiazines Antihistaminiques locaux Cyclines Antibiotiques locaux Acide paramino-benzoique Ecrans solaires Vitamine A, peroxyde de benzoyle traitement local de l´acné. MOLÉCULES PHOTOSENSIBILISANTES Substances responsables de photosensibilisation par vois systémique Nature chimique Usage ou lieux de présence Psoralènes (8MPO, 5MPO) Thérapeutique (PUVA) Sulfamides Antibactériens, hypoglycémiants, diurétiques Phénothiazines Neuroleptiques, antihistaminiques Imipramine et ses dérivés Antidépresseurs Tétracyclines Antibiotiques Fénofibrate Hypolipémiants Quinolones Antiseptiques urinaires [monifloxacine AMM 12-07-02] 4. LES MÉCANISMES 27 LA RÉPONSE PRIMAIRE SPÉCIFIQUE DC Immature Antigène/haptène DC Mature Signal de Danger (produits microbiens, RNA, CpG DNA… Toll-Like Receptor Lymphocyte T spécifiques de l’haptène Peau 1- Capture antigène Ganglion 2- Migration 3- Présentation antigène 28 LA RÉPONSE PRIMAIRE SPÉCIFIQUE LA PEAU A QUIESCENT SKIN Miriam Merad, et al., Nature Reviews Immunology 2008 INFLAMED SKIN COMMENT UN TOXIQUE RÉUSSIT-IL À PROVOQUER UNE SENSIBILISATION ? • Phase pré-immunologique – Réactivité chimique – Rôle du métabolisme – Polymorphisme génétique • Phase de sensibilisation – Activation des cellules dendritiques – Présentation de l’haptène aux lymphocytes T – Activation des lymphocytes T • Phase effectrice – Polarisation lymphocytaire – Lymphocytes T régulateurs 31 L’ECZÉMA DE CONTACT • Phase pré-immunologique 1. Drug or hepatic-fomed NR métabolite 2. Biotransformation into reactive species 3. Adduct intracellular proteins 4. Hapten recognition 5. Interaction DC/LT 6. Expansion T clonal 7. Inflammation reaction Scharma & Uetrecht, Drug Metabolism reviews, 2013 L’ECZÉMA DE CONTACT • Phase de sensibilisation 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Pénétration de l’haptène Pro-hapten & bioactivation in KC Pro-hapten & bioactivation in DC/LC Activation des DC Migration des DC vers les LNC Présentations aux LT Prolifération clonale 33 L’ECZÉMA DE CONTACT • Phase d’élicitation 8. 9 LT expriment le CLA Domiciliation cutanée des LT et gradient chimiokines Activation des LT CD8+ via haptène Lyse cellulaire des KC LES AUTRES HSR si xénobiotique 1. 2. CCR8+CD4+LT stimulés par l’haptène Contact DC/LT + haptène Cytokines produites = signal de danger 3. Migration des LT ayant proliférés dans les LNC 6. LT avec une activation faible activés dans les LNC 4. CCR8+LT & CCR6+ LT (recrutés) peuvent induire une réponse inflammatoire cutanée L’ECZÉMA DE CONTACT : BILAN ACTIVATION DES DC PAR LES HAPTÈNES MECANISMES a b Dhingra et al., JID, 2013 MODÈLE DE PRÉSENTATION Liaison à des protéines solubles ou protéines membranaires directement ou via métabolisation p-i concept (Pharmacological Interaction with immune receptors) 40 MODÈLE DE PRÉSENTATION Gerber & Pichler, Current Opinion Immunol, 2004 MODÈLE DE PRÉSENTATION Pichler, Br J Clin Pharmacol, 2011, 71:5, 701-707 Modèle Haptène Concept p-i Concept p-i 42 MERCI …….
