Mode d`entrée psychiatrique dans la maladie de Wilson

L’Encéphale (2007) 33, 924—932
journal homepage: www.elsevier.com/locate/encep
CAS CLINIQUE
Mode d’entrée psychiatrique dans la maladie de
Wilson : à propos d’un cas à début tardif
The onset of psychiatric disorders and
Wilson’s disease
T. Benhamla a, Y.D. Tirouche a, A. Abaoub-Germain b,∗, F. Theodore a
a
b
15—17, rue du Clos-Bénard, EPS de Ville-Evrard, secteur 93G06, 93300 Aubervilliers, France
17, rue Charles-Tillon, 93300 Aubervilliers, France
Reçu le 1 avril 2005 ; accepté le 28 août 2006
Disponible sur Internet le 5 septembre 2007
MOTS CLÉS
Maladie de Wilson ;
Troubles
psychiatriques
polymorphes ;
Autosomie récessive ;
Anneau de
Kayser-Fleischer ;
Cuprémie, cupriurie ;
Céruloplasmine ;
Traitement à vie
∗
Résumé Décrite en 1912, la maladie de Wilson est une pathologie rare, autosomique récessive, résultant d’une perte de fonction d’une adénosine triphosphatase (ATP7B ou WDNP)
secondairement à une mutation, insertion ou délétion du gène ATP7B situé sur le chromosome
13q14.3—q21.1. Cela entraîne une diminution ou une absence du transport du cuivre dans la
bile et son accumulation dans les organes, en particulier le cerveau. Elle débute sous la forme
d’une maladie hépatique, neurologique ou psychiatrique chez au moins 90 % des patients. Les
formes se révélant au-delà de 50 ans sont rares. Chez certains patients, l’atteinte du système
nerveux central peut être prédominante. La maladie de Wilson peut alors se traduire par des
troubles du comportement, une dépression ou par une psychose impossible à distinguer d’une
schizophrénie ou d’une psychose maniacodépressive. L’association d’une céruloplasmine basse,
d’un anneau de Kayser-Fleischer, d’une cuprémie basse et d’une cuprurie élevée permettent
de poser le diagnostic. En cas d’hémolyse, la cuprémie peut être élevée. L’IRM peut retrouver des anomalies de signal des noyaux gris centraux, de la substance blanche et du tronc.
L’étude génétique est actuellement réalisée de deux façons. En cas d’antécédent familial par
l’analyse de liaison (dans le cadre du dépistage familial) et par recherche directe de mutation,
c’est-à-dire par diagnostic génotypique direct (différentes mutations peuvent être constatées
au sein d’une même famille, ainsi qu’une diversité d’expression phénotypique d’organe parmi
les membres d’une fratrie porteur de la même mutation). Nous présentons un cas clinique original où l’entrée dans la maladie de Wilson prend la forme d’un tableau de psychose tardive
de l’adulte. Bien que rare, la maladie de Wilson est importante à aborder en psychiatrie car
Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (A. Abaoub-Germain).
0013-7006/$ — see front matter © L’Encéphale, Paris, 2007.
doi:10.1016/j.encep.2006.08.009
Mode d’entrée psychiatrique dans la maladie de Wilson
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les manifestations psychiatriques peuvent précéder les troubles somatiques et aider à poser le
diagnostic. Nous soulignons l’importance du diagnostic précoce d’une pathologie dont l’issue
est fatale en absence d’un traitement spécifique.
© L’Encéphale, Paris, 2007.
KEYWORDS
Wilson’s disease;
Polymorphous
psychotic disorder;
Autosomal recessive;
Kayser-Fleischer’s
ring;
Ceruloplasmin;
Treatment for life
Summary Wilson’s disease is an infrequent, autosomic recessive pathology, resulting from a
loss of function of an adenosine triphosphatase (ATP7B or WDNP), secondarily to a change (more
than 60 are described currently), insertion or deletion of the ATP7B gene located on the chromosome 13q14.3—q21.1, which involves a reduction or an absence of the transport of copper in
the bile and its accumulation in the body, notably the brain. Wilson’s disease is transmitted by
an autosomic recessive gene located on the long arm of chromosome 13. The prevalence of the
heterozygote is evaluated at 1/90 and the homozygote at 1/30,000. Consanguinity, frequent
in the socially geographically isolated populations, increases the prevalence of the disease.
The toxic quantities of copper, which accumulate in the liver since early childhood and perhaps before, remain concentrated in the body for years. Hence, cytological and histological
modifications can be detected in the biopsies, before the appearance of clinical or biological
symptoms of hepatic damage. The accumulation of copper in the liver is due to a defect in the
biliary excretion of metal and is accompanied invariably by a deficit in ceruloplasmin; protein
synthesized from a transferred ATP7B gene, which causes retention of the copper ions in the
liver. The detectable cellular anomalies are of two types: hepatic lesions resulting in acute
hepatic insufficiency, acute hepatitis and finally advanced cirrhosis and lesions of the central
nervous system responsible for the neurological and psychiatric disorders. In approximately
40—50% of the patients, the first manifestation of Wilson’s disease affects the central nervous
system. Although copper diffuses in the liver towards the blood and then towards other tissues,
it has disastrous consequences only in the brain. It can therefore cause either a progressive
neurological disease, or psychiatric disorders.
Wilson’s disease begins in the form of a hepatic, neurological, or psychiatric disease in at least
90% of the patients. In some rare cases, the first manifestations of the disease can be psychiatric
which, according to the literature, accounts for only 10% of the cases. The disease can be
revealed by isolated behavioral problems, an irrational syndrome, a schizophrenic syndrome,
or a manic-depressive syndrome. Damage to the central nervous system can be more severe,
thus, several differential diagnoses have been discussed:
• a psychotic disorder of late appearance;
• a depressive state;
• a mental confusion disorder.
The clinical syndrome is complex. Indeed, it is the polymorphism, which dominates in the description of the psychiatric demonstrations of the disease. This can lead to prejudicial diagnostic
wandering, particularly since heavy sedative treatment may be required to suppress behavioral
problems.
Clinically, Wilson’s disease generally appears between the age of 10 and 20. It rarely remains
masked until after the age of 40. The first manifestations are hepatic (40% of the cases), neurological (35%) or psychiatric (10%). The inaugural disorder can finally take on a haematological,
renal, or mixed form in approximately 15% of the cases. We have detailed the principal clinical elements. In approximately 40—50% of the patients, the first manifestation of the disease
affects the central nervous system, where it can cause either a progressive neurological disease,
or psychiatric disorders.
The ophthalmologic disorder is dominated by Kayser-Fleischer’s ring, representing a green
or bronze colored ring on the periphery of the cornea. It occupies the higher pole of the cornea, then the lower pole, and extends to the whole circumference. It is generally only visible
under examination with a slit lamp. It disappears on average within 3—5 years following copper
chelating therapy. Kayser-Fleischer’s ring has been described other than in Wilson’s disease,
in exceptional cases of prolonged cholestasis. On haematological level, the hyperhaemolysis
is due to the toxicity of the ionic copper, released massively in the plasma by hepatocellular
necrosis. The other manifestations can be found in the following organs: renal, osteoarticular,
cardiac, endocrine, cutaneous, and in the teguments.
Until 1952, the diagnosis was evoked only on clinical symptomatology. It can henceforth be
marked unambiguous, even in the absence of any symptom, by the description of a ceruloplasmin plasma concentration of less than 200 ml/l, and of a Kayser-Fleischer’s ring. Hepatic copper
on sample is constantly increased during the disease (from 3 to 25 ␮mol/g of dry weight). On the
926
T. Benhamla et al.
other hand, the absence of a reduction in the plasma ceruloplasmin does not make it possible to
exclude the diagnosis. Conversely, a reduction in ceruloplasmin can exist other than in Wilson’s
disease (nephritic syndrome, malabsorption syndrome, or severe hepatic insufficiency).
Kayser-Fleischer’s ring is quasiconstant among patients with neuropsychiatric demonstrations
(thus, its absence represents a very strong argument against the diagnosis). It can on the other
hand be lacking during hepatic forms, and in this case, its absence is not an argument against the
diagnosis. Magnetic resonance imaging can reveal abnormal signals of the grey cores. A genetic
study is conducted by liaison analysis in the event of a family history of the disease.
When it is not treated, Wilson’s disease induces lesions of the tissues, the outcome of which is
always fatal. Treatment relies on the regulation of copper chelation, which improves the prognosis, and zinc, which captures the copper in a nontoxic form. The severe psychiatric disorders
observed during Wilson’s disease may require tranquilizers, but care should be taken because
of potential neurological or hepatic side effects. Lithium seems an interesting treatment and
remains theoretically indicated, taking into account the scarcity of the extrapyramidal symptoms
and the hepatic dysfunction among patients at the stage of cirrhosis, since it is not metabolized
in the liver.
Although rare, it is important to approach Wilson’s disease in psychiatry because the psychiatric
manifestations can precede the somatic disorders and help to pose the diagnosis. We stress the
importance of the early diagnosis of the pathology, the outcome of which is fatal in the absence
of specific treatment.
© L’Encéphale, Paris, 2007.
Introduction
La maladie de Wilson est une affection héréditaire au cours
de laquelle un défaut de l’excrétion biliaire du cuivre
conduit à son accumulation excessive dans l’organisme.
Cette accumulation se manifeste presque exclusivement par
des anomalies hépatiques et neuropsychiques. En 1912, Wilson [24] donna le nom de « dégénérescence lenticulaire
progressive » à un syndrome familial rare et toujours fatal
de l’enfance, constamment associé à une cirrhose du foie
et responsable de troubles psychomoteurs graves. Wilson
prévoyait que le foie se révèlerait être à l’origine de ce qu’il
nomma « l’agent pathogène » de la maladie [21]. Celui-ci fut
identifié comme étant le cuivre en 1948.
Bien que cette affection soit rare, il est important
de connaı̂tre ses manifestations. En effet, le diagnostic
évoqué peut être rapidement confirmé par des investigations simples. Nous rapportons dans cet article l’histoire
d’un patient présentant des manifestations psychiatriques
inaugurales de la maladie de Wilson.
Vignette clinique
En janvier 2000, Monsieur B., 53 ans, est accompagné par
sa famille aux urgences psychiatriques du centre hospitalier universitaire de Constantine (Algérie). Il présente des
troubles du comportement évoluant depuis plusieurs mois.
La famille rapporte un changement progressif d’attitude
du patient. Depuis environ six mois, Monsieur B. s’isole,
reste mutique plusieurs heures, se met en retrait de la vie
familiale. Cette modification du comportement est d’abord
discrète, Monsieur B. vit en famille dans une zone rurale, il
est marié et père de trois enfants. La notion de consanguinité des parents de Monsieur B. est rapportée. Il n’existe
pas d’antécédents psychiatriques personnels ni familiaux
connus. Monsieur B. poursuit son activité professionnelle, il
est employé dans une usine de matériaux plastiques depuis
une trentaine d’années. Depuis trois semaines, les troubles
du comportement s’aggravent, Monsieur B. présente une
bizarrerie, des crises d’agitation inexpliquées, une inversion
du rythme nycthéméral, une inappétence alimentaire. Ses
propos sont incompréhensibles pour l’entourage. Monsieur
B. passe ses journées, en partie, prostré à l’intérieur de son
domicile.
L’examen à l’admission retrouve une présentation figée,
un état de perplexité anxieuse. À l’entretien le contact
est laborieux, les réponses sont laconiques mais le patient
est vigilant, l’orientation dans l’espace est préservée mais
perturbée dans le temps. Des troubles de la mémoire sont
notés à type d’amnésie lacunaire et rétrograde. L’humeur
est triste avec un ralentissement psychomoteur avéré et
des idées suicidaires. Les propos spontanés sont incohérents
(néologismes) sans organisation délirante véritable. Monsieur B. est admis dans un service de psychiatrie en urgence.
Le diagnostic de trouble psychotique probable est retenu.
L’examen somatique à l’admission note une hépatomégalie
et un syndrome ictérique discret. Un bilan organique complet est prescrit, un traitement à base de psychotropes est
instauré (antidépresseur : amitryptiline, 80 mg/jour et neuroleptique : halopéridol, 10 mg/jour).
L’évolution clinique révèle un tableau très fluctuant au
cours des premiers jours d’hospitalisation, non amélioré par
la chimiothérapie. Une semaine après l’admission, Monsieur
B. présente des hémorragies digestives hautes de moyenne
abondance à type d’hématémèse imposant son transfert
en service de médecine. L’examen clinique retrouve un
patient ictérique avec une hépatomégalie, des troubles neurologiques à type de tremblements des extrémités et un
syndrome cérébelleux. L’exploration paraclinique met en
évidence une anémie hémolytique avec un test de Coombs
négatif, des varices oesophagiennes et une gastropathie
hypertensive à la fibroscopie digestive haute. La ponction biopsie du foie et son analyse anatomopathologique
décèle une cirrhose hépatique installée, avec un taux anormalement élevé de cuivre au niveau des hépatocytes. La
Mode d’entrée psychiatrique dans la maladie de Wilson
cuprémie et la cuprurie dosées secondairement sont audessus des valeurs physiologiques (cuprémie à 75 ␮mol/l et
cuprurie à 10 ␮mol/l). Le taux de céruloplasmine est alors
de 13 mg/dl. L’examen ophtalmologique à la lampe à fente
révèle l’anneau de Kayser-Fleischer. Le diagnostic de maladie de Wilson est établi.
Un traitement curateur par d-pénicillamine est proposé, l’évolution à trois mois retrouve une régression des
éléments neurologiques, en particulier des tremblements.
En revanche chez Monsieur B., les complications de la
cirrhose telles que l’ascite et les hémorragies digestives
perdurent. L’évolution psychiatrique à cours terme est
défavorable avec peu d’amélioration clinique à trois mois :
le tableau est marqué par des troubles du comportement
variables, des éléments de la série psychotique peu modifiés
par un traitement psychotrope bien conduit, une confusion
mentale fluctuante. Le patient issu d’un milieu rural éloigné
du centre hospitalier universitaire ne s’est pas présenté aux
consultations ultérieures malgré les sollicitations par courrier.
Discussion
Chez certains sujets, la maladie de Wilson peut être révélée
par des troubles du comportement isolés, un syndrome
démentiel, un syndrome schizophrénique ou un syndrome
maniacodépressif. Nous y reviendrons dans la description
des manifestations cliniques générales de la maladie de Wilson. Chez Monsieur B., les premières manifestations de la
maladie de Wilson sont psychiatriques, ce qui représente
selon la littérature seulement 10 % des cas. L’atteinte du
système nerveux central a été, semble-t-il, isolée au début,
ainsi le patient a été hospitalisé en psychiatrie car plusieurs
diagnostics différentiels se discutaient :
• un tableau de psychose d’apparition tardive devant l’âge
du sujet (53 ans), l’évolution insidieuse des troubles,
les bizarreries du comportement, l’agitation nocturne. Il
n’apparaissait pas cependant d’organisation délirante ni
d’éléments dissociatifs ;
• un état dépressif, évoqué devant la présence d’une tristesse, d’un retrait, d’un mutisme, de troubles du sommeil
et de l’appétit, et des velléités suicidaires (critères DSM
IV de dépression majeure) ;
• un tableau de confusion mentale, évoqué devant la
désorientation temporospatiale, les troubles mnésiques.
Le tableau clinique est complexe, c’est en effet le
polymorphisme qui domine dans la description des manifestations psychiatriques de la maladie. Cela peut conduire à
une errance diagnostique préjudiciable, d’autant plus qu’un
traitement sédatif important peut être nécessaire pour
juguler les troubles du comportement. Wilson décrivait en
1912 une « grande variabilité des altérations mentales, à la
fois dans leur intensité et leur forme » [24]. L’auteur pensait
que les symptômes psychiatriques « formaient une importante, quoique peut-être pas intégrante, partie du tableau
clinique » et il commentait dès lors que « les symptômes psychotiques ne sont pas transitoires, alors que les désordres
affectifs sont fréquents mais variables » [24]. Dans ce cas clinique, le diagnostic est tardif, à l’occasion d’une hémorragie
927
digestive signant une maladie de Wilson à un stade avancé
(cirrhose compliquée). Les données de la littérature rapportent actuellement un délai moyen de deux ans entre
l’apparition des premiers symptômes et le diagnostic de
la maladie. Ainsi, Prashanth et al. [18], dans une étude
rétrospective concernant 140 patients, rapportent l’analyse
d’un échantillon de patients sévèrement atteints par la
maladie (11 filles, 18 garçons). L’âge moyen d’apparition des
premiers symptômes est 11,5 ans (±6,4) et l’âge moyen dans
l’échantillon au moment du diagnostic est 13,3 ans (±7,0).
Par ailleurs, la maladie de Wilson se manifeste le plus
souvent entre 10 et 20 ans, rarement à un âge aussi avancé
que chez Monsieur B. La maladie est rare, voire exceptionnelle après 40 ans. Bellary et Vian Thiel [5] rapportent en
1993 deux cas cliniques à révélation tardive, avec une mode
d’entrée hépatique (chez une femme de 42 ans) ou neurologique (chez un patient de 56 ans). L’auteur souligne la rareté
des formes qui se révèlent à un âge aussi avancé. L’histoire
clinique de Monsieur B. nous permet d’attirer l’attention
sur une maladie rare, qui peut se révéler tardivement, audelà de 50 ans, et dont le diagnostic est relativement facile.
Chez les patients qui présentent une maladie psychiatrique,
l’existence d’un déficit en céruloplasmine pose le diagnostic
de maladie de Wilson confirmé par la détection de l’anneau
de Kayser-Fleischer à l’examen à la lampe à fente.
La maladie de Wilson, bien que rare, a toute son
importance en psychiatrie car sa psychopathologie et ses
manifestations psychiatriques peuvent précéder les troubles
somatiques et orienter le diagnostic. Par ailleurs, ces manifestations peuvent régresser après un traitement chélateur
du cuivre ; mais plus le diagnostic est tardif, plus les chances
de régression sont faibles [8]. En raison de sa rareté, le
diagnostic est rarement posé. Nous proposons dès lors de
détailler cette pathologie génétique peu courante.
Épidemiologie et pathogénie
Maladie héréditaire du métabolisme du cuivre, la maladie
de Wilson est transmise par un gène autosomique récessif
localisé sur le bras long du chromosome 13. Elle touche
les sujets ayants deux allèles d’adénosine triphosphatase
(ATP7B mutés) et se caractérise par l’accumulation de quantités excessives de cuivre dans le foie, le système nerveux
central, les yeux et d’autres organes [19].
Ce gène anormal semble présent dans tous les groupes
ethniques ; la prévalence des porteurs hétérozygotes est
évaluée à 1/90 et celle des porteurs homozygotes à
1/30 000. La consanguinité, fréquente dans les populations
géographiquement ou socialement isolées, augmente la
prévalence de la maladie. Les quantités toxiques de cuivre,
qui s’accumulent dans le foie dès la petite enfance et peutêtre avant, restent concentrées dans cet organe pendant
des années [19]. Ainsi, les modifications cytologiques et histologiques peuvent être détectées dans les prélèvements
biopsiques avant l’apparition de symptômes cliniques ou biologiques d’atteinte hépatique.
L’accumulation du cuivre dans le foie est due à un défaut
de l’excrétion biliaire du métal et s’accompagne invariablement d’un déficit en céruloplasmine ; protéine synthétisée
à partir d’un gène ATP7B muté, ce qui entraı̂ne la rétention
des ions cuivres dans le foie. Le défaut d’excrétion biliaire
928
Tableau 1
[9].
T. Benhamla et al.
Résumé des données de patients atteints de maladie de Wilson, de porteurs hétérozygotes et de sujets normaux
Groupe
Maladie de Wilson
Présymptomatique
Symptomatique
Porteurs hétérozygotes
Sujets normaux
Céruloplasmine sérique
Concentration hépatique en cuivre
Nombre de
patients
Moyenne ± écart-type
(mg/dl)
31
84
95
180
3,6
5,9
28,4
30,7
±
±
±
±
5,3
7,1
8,5
3,5
du cuivre détermine une accumulation de cuivre dans les
tissus, qui est à son tour responsable des manifestations
cliniques de la maladie de Wilson. La céruloplasmine plasmatique est normalement comprise entre 0,20 et 0,35 g/l.
Elle est inférieure à 0,10 g/l chez 70 % des patients atteints
de la maladie de Wilson. Elle est comprise entre 0,10 et
0,20 g/l chez 25 % d’entre eux et normale dans 5 % des cas.
La cuprurie des vingt-quatre heures est comprise entre 3
et 5 ␮mol/l/24 h (normalement inférieure à 2 ␮mol/l/24 h)
(Tableau 1).
Anatomopathologie
Les anomalies cellulaires détectables sont de deux ordres
[4] : les lésions hépatiques et les lésions du système nerveux
central.
Les lésions hépatiques
Les lésions histologiques du foie apparaissent précocement,
dès l’enfance. Les premières anomalies visibles en microscopie optique sont la présence de noyaux hépatocytaires
clairs, riches en glycogène et une stéatose macrovésiculaire.
À un stade avancé de la maladie, il apparaı̂t une hyperplasie des cellules de Kupffer, des infiltrats inflammatoires
et une fibrose portale et périportale. Dans les formes
révélées par une insuffisance hépatique aiguë, on observe
une nécrose des hépatocytes, des corps de Mallory et parfois une stéatose microvésiculaire. Dans la plupart des cas,
une cirrhose est déjà constituée. Dans d’autres cas, la
fibrose évolue vers une cirrhose micro ou macronodulaire
sans que les infiltrats inflammatoires et la nécrose soient
très marqués.
Les lésions du système nerveux central
Lorsque les manifestations neurologiques existent, l’aspect
extérieur du cerveau est le plus souvent normal. À la
coupe, le putamen est constamment atteint. Il peut être
le siège d’une cavitation. L’atrophie du pallidum, du noyau
caudé, de la substance blanche et du cortex est plus
inconstante. L’examen microscopique met en évidence une
prolifération diffuse d’astrocytes anormaux constituant la
glie d’Alzheimer de Type II, plus marquée au niveau du
putamen, du pallidum et du noyau caudé. À un stade tardif, on peut observer une prolifération gliale, une atrophie
Nombre de
patients
Moyenne ± écart-type
(␮g/g de poids sec)
36
33
14
16
983,5
588,3
117,0
31,5
±
±
±
±
368
304
51
6,8
diffuse, un épaississement de l’endothélium des capillaires,
une dégénérescence spongieuse et une cavitation.
Manifestations cliniques
Cliniquement, la maladie de Wilson peut apparaı̂tre dès
l’âge de trois ans [1] et se manifeste le plus souvent entre 10
et 20 ans. Rarement, elle reste masquée jusqu’après 40 ans.
Les premières manifestations sont hépatiques (40 % des cas),
neurologiques (35 %) ou psychiatriques (10 %). Le tableau
inaugural peut enfin prendre une forme hématologique,
rénale ou mixte dans environ 15 % des cas [9]. Nous détaillons
les éléments cliniques principaux.
Les manifestations hépatiques
Elles peuvent se traduire par une insuffisance hépatique
aiguë, une hépatite aiguë et une cirrhose compliquée.
Insuffisance hépatique aiguë
L’insuffisance hépatique aiguë est un mode de révélation
rare et grave de la maladie de Wilson. Elle s’observe
essentiellement chez les enfants, les adolescents ou les
adultes jeunes. Elle se caractérise par l’installation brutale
d’un ictère intense, d’une ascite, d’une fièvre et parfois
d’une encéphalopathie. Des signes de maladie chronique
du foie sont associés : consistance dure du foie, angiomes
stellaires, circulation veineuse collatérale. L’anneau de
Kayser-Fleischer peut être absent à ce stade de la maladie. Les aminotransférases sont modérément élevées. Une
anémie hémolytique à test de Coombs négatif est constante.
En absence de traitement, l’évolution se fait habituellement vers la mort en quelques jours ou semaines. Un tableau
similaire peut être observé chez les patients stoppant brutalement leur traitement au long cours par les chélateurs du
cuivre.
Hépatite aiguë
Il s’agit alors d’une asthénie et d’un ictère progressivement croissant, auxquels peuvent s’associer fièvre, douleurs
abdominales, arthralgies, voire aménorrhée.
Cirrhose compliquée
Bien que la cirrhose se constitue à un stade très précoce de
la maladie, elle ne devient cliniquement patente qu’à un
stade plus tardif (entre 20 et 40 ans). Les signes d’atteinte
Mode d’entrée psychiatrique dans la maladie de Wilson
nerveuse sont alors habituellement présents. Le tableau
clinique associe un ictère, une ascite, une circulation collatérale abdominale, des angiomes stellaires, des œdèmes
des membres inférieurs. Des complications apparaissent,
à type d’hémorragies digestives ou d’encéphalopathie.
L’incidence du carcinome hépatocellulaire est plus faible
dans la maladie de Wilson que dans les autres étiologies de
cirrhose.
Les manifestations neurologiques et psychiatriques
Chez environ 40—50 % des patients, la première manifestation de la maladie de Wilson touche le système nerveux
central. Bien que le cuivre diffuse du foie vers le sang puis
vers les autres tissus, il n’a de conséquences désastreuses
que dans le cerveau.
Le tableau neurologique
Il est essentiellement moteur et s’observe le plus souvent
entre 12 et 30 ans. Il s’installe de façon insidieuse et
s’aggrave progressivement ; il est exagéré par la fatigue et
les émotions. Plus rarement, l’évolution est marquée par des
phases d’amélioration transitoire. Le tableau neurologique
comporte les suivantes :
• un syndrome parkinsonien qui associe : (a) un syndrome
dystonique prédominant (dystonie segmentaire souvent
relativement étendue, postures fixées des membres
supérieurs, du cou et/ou du tronc, dystonie de la
face avec sourire sardonique, dysarthrie, trouble de la
déglutition) ; (b) un syndrome akinétorigide ; (c) des
tremblements (de repos ou d’action, d’attitude ample,
réguliers) ;
• un syndrome choréo-athétosique peut aussi être observé
(mouvements cloniques et tremblements lents). Lorsque
des manifestations neurologiques surviennent chez
l’enfant, leur début est insidieux. Il est marqué par
des difficultés scolaires, un défaut de concentration, des
troubles de la parole et de l’écriture.
Les manifestations psychiatriques
Elles sont polymorphes et peuvent être associées ou non
à des signes neurologiques. Une schizophrénie, une psychose maniacodépressive, un syndrome démentiel et des
névroses classiques peuvent survenir, mais les anomalies les
plus fréquentes sont des bizarreries du comportement qui
défient toute classification. Le diagnostic différentiel est
difficile à établir. Dans d’autres cas, l’atteinte du système
nerveux central peut débuter par des troubles graves du
comportement, une dépression, une dégradation du travail scolaire ou d’une autre activité. Chez la plupart des
patients, l’anneau de Kayser-Fleischer est toujours associé.
L’amélioration de l’état psychiatrique peut survenir avec
la réduction de l’excès de cuivre mais la prescription de
psychotropes et une thérapie peuvent s’avérer nécessaire.
Les manifestations ophtalmologiques et
hématologiques
L’anneau de Kayser-Fleischer est un anneau de couleur verte
ou bronze siégeant à la périphérie de la cornée. Il occupe
929
Tableau 2
Autres manifestations.
Atteintes rénales
Tubulopathie proximale (par toxicité du cuivre)
Acidose tubulaire (par toxicité du cuivre)
Syndrome néphrotique (par toxicité de la d-pénicillamine)
Atteintes ostéo-articulaires
Ostéoporose
Ostéomalacie
Fractures spontanées
Chondrocalcinose
Chondromalacie
Atteintes cardiaques
Arythmie
Cardiomyopathie
Atteintes cutanées et phanériennes
Hyperpigmentation cutanée
Décoloration bleutée des ongles
Atteintes endocriniennes
Retard pubertaire
Aménorrhée
Gynécomastie
Insuffisance parathyroı̈dienne
Intolérance au glucose
le pôle supérieur de la cornée, puis le pôle inférieur et
s’étend à toute la circonférence. Il disparaı̂t en moyenne
en 3—5 ans sous traitement chélateur du cuivre. L’anneau
de Kayser-Fleischer a été décrit en dehors de la maladie
de Wilson, dans des cas exceptionnels de cholestase très
prolongée.
L’hyperhémolyse est due à la toxicité du cuivre
ionique, libéré massivement dans le plasma par la nécrose
hépatocellulaire. Elle s’accompagne d’une augmentation
importante de la cuprurie. Des anomalies qualitatives et
quantitatives des plaquettes ainsi qu’une leucopénie sont
souvent notées en cas de cirrhose. Elles sont en partie liées
à l’hypersplénisme.
Les autres manifestations sont résumées dans le
Tableau 2.
Diagnostic
Jusqu’en 1952, le diagnostic était évoqué sur la seule symptomatologie clinique. L’association d’une céruloplasmine
basse (inférieure à 200 ml/l) et d’un anneau de KayserFleischer est suffisante pour porter le diagnostic. En
revanche, l’absence de diminution de la céruloplasmine
plasmatique ne permet pas d’exclure le diagnostic. Inversement, une diminution de la céruloplasmine peut exister
en dehors de la maladie de Wilson (syndrome néphrotique,
syndrome de malabsorption, insuffisance hépatique sévère).
Devant une forte suspicion de maladie de Wilson et en
absence de l’association céruloplasmine basse — anneau
de Kayser-Fleischer, la biopsie hépatique avec quantification du cuivre peut être indiquée. Le cuivre hépatique sur
échantillon est constamment augmenté au cours de la maladie de Wilson (3—25 ␮mol/g de poids sec).
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L’anneau de Kayser-Fleischer est quasi constant chez les
malades ayant des manifestations neuropsychiatriques, mais
certaines formes neuropsychiatriques n’ont pas d’anneau.
Bilatéral, parfois visible à l’œil nu, il n’est généralement
visible qu’à la lampe à fente. Il est en particulier très
difficile à voir dans les yeux bruns, ainsi que dans les
formes débutantes [10], l’expérience de l’ophtalmologiste
peut influer sur sa détection. Souvent décrit comme présent
chez tous les patients ayant une atteinte neurologique, son
absence en présence de manifestations neurologiques a parfois été observée [10]. Il peut en revanche faire défaut au
cours des formes hépatiques. On ne peut donc pas exclure
une maladie de Wilson en absence d’anneau de KayserFleischer.
L’apport de la génétique dans le dépistage est important.
Avant les découvertes génétiques, le dépistage reposait
sur l’examen clinique, l’examen à la lampe à fente, la
mesure de la céruloplasmine sérique, la cuprémie, la
cuprurie, la biopsie hépatique et l’IRM. L’étude du gène
et de son transcrit dans différentes familles a révélé
l’existence de nombreuses mutations spécifiques de la maladie. L’isolement de marqueurs de polymorphisme de l’ADN
a conduit à l’identification d’haplotypes spécifiques de
la maladie. L’enquête familiale consiste en un dépistage
génétique non invasif de la famille d’un sujet atteint. Le
diagnostic est le plus souvent indirect, basé sur une identité haplotypique entre le patient connu et ses proches. On
détermine ainsi les membres hétérozygotes ou homozygotes
d’une même famille [20]. Le diagnostic génétique se fait
donc par une méthode de liaison génétique. La progression
dans l’étude du gène a permis de définir des marqueurs
informatifs, appellés microsatellites, qui permettent de
diagnostiquer presque 100 % des cas, en différenciant les
chromosomes sains et pathologiques des parents, on peut
donc obtenir le génotype des frères et sœurs d’un malade,
même chez les jeunes enfants [16]. Le diagnostic direct
est plus difficile. En effet, le gène de la maladie de Wilson
étant relativement long, on ne peut l’explorer entièrement ;
de plus, les mutations sur ce gène sont relativement dispersées. Or dans les populations européennes, les mutations
sont plus fréquemment localisées dans certains exons du
gène : l’exploration se limite donc à ces zones en particulier et cela permet de proposer un diagnostic direct si les
deux mutations sont identifiées chez un malade. Mais il est
possible qu’aucune mutation ne soit mise en évidence de
façon certaine par cette méthode, soit parce que les mutations portées par le patient ne sont pas caractéristiques,
soit qu’elles ne sont pas situées dans la région attendue.
L’analyse d’une région limitée du gène permet ainsi de
retrouver une mutation caractéristique dans 40 % des cas.
On estime que les deux mutations sont identifiées chez 25 %
des malades, la fiabilité des études de génétiques approchant les 100 % [16]. Un diagnostic direct fiable peut donc
aujourd’hui être envisagé pour de nombreux patients, et
doit être proposé de façon systématique.
L’IRM constitue l’examen de choix car elle permet la
mise en évidence et la localisation anatomique de dépôt
paramagnétique. Des lésions focales, représentées par des
hyposignaux en T1 et des hypersignaux en T2, sont présentes
dans 60 % des formes neurologiques, dans 19 % des formes
présymptomatiques, et parfois pour les formes hépatiques.
Ces lésions focales, le plus souvent multiples et symétriques,
T. Benhamla et al.
touchent les noyaux lenticulaires dans 37 % des cas (putamen
30 %, pallidum 27 %), le thalamus ventral ou latéral dans 5 %
des cas, la substance blanche 5 % et le noyau caudé 2 % [12].
Par ailleurs, les atténuations de signal en T2 se voient de
façon le plus souvent bilatérale et symétrique, dans les putamens, les pallidums, et moins souvent dans les noyaux gris et
la substance noire [2,14,17]. Des images d’augmentation de
signal en T2 se retrouvent aussi dans les capsules externes,
les bras postérieurs des capsules internes, au niveau du
tronc et du mésencéphale [7,11,25]. Dans d’autres cas,
l’IRM montre des lésions de la substance blanche, révèlée
par des hypersignaux en T2 sous-corticaux asymétriques
et le plus souvent multiples (67 %). Ces lésions de la substance blanche sont présentes chez 67 % des patients de
forme hépatique et 27 % de forme neurologique. Elles sont
trouvées dans la moitié des cas dans les lobes frontaux, dans
21 % des cas dans les lobes temporaux, dans 14 % des cas
dans les lobes occipitaux et dans 7 % des cas dans les lobes
pariétaux ou les centre semiovales [22]. Ces anomalies se
voient, dans de rares cas, dans la substance grise corticale
[15].
Traitement
Lorsqu’elle n’est pas traitée, l’évolution de la maladie de
Wilson est toujours fatale. Le traitement repose sur les
chélateurs du cuivre, les sels de zinc (acétates et sulfates)
et la transplantation hépatique.
Chélateurs du cuivre [9]
La d-pénicillamine agit par chélation du cuivre accumulé
dans les tissus pour être éliminé dans les urines. Elle se
prescrit à la dose de 1,5—2 g/jour en plusieurs prises ; c’est
un traitement à vie. Elle prévient l’apparition des lésions
hépatiques si elle est prescrite au début de la maladie. Si
une cirrhose existe déjà, le traitement permet d’éviter son
aggravation et entraı̂ne le plus souvent une amélioration
clinique. Lorsqu’il existe des manifestations neurologiques,
le tremblement, les troubles de l’écriture et de l’élocution
régressent habituellement avec le traitement. La dystonie
et les manifestations psychiatriques s’améliorent plus difficilement. Le triéthylène tétramine dihydroccchloride ou
Trientine est un autre chélateur utilisable à la dose de
0,5—1 g/jour. Il agit en bloquant l’absorption intestinale du
cuivre.
Sels de zinc (acétates et sulfates)
Le zinc n’est pas un chélateur du cuivre mais il agit par
compétition négative avec le cuivre et influence lentement et faiblement la balance cuprique. Il induit aussi la
transcription et la synthèse d’apothioénine au niveau des
cellules intestinales et d’autres tissus, dont le foie [6]. Le
zinc bloque l’absorption du cuivre au niveau intestinal car
la métalothioénine induite a plus d’affinité pour le cuivre
que pour le zinc. Par ailleurs, cela augmente l’élimination
fécale du cuivre lors de la desquamation cellulaire. La
métalothioénine hépatique produite explique le taux élevé
de cuivre hépatique chez les patients traités mais permet
Mode d’entrée psychiatrique dans la maladie de Wilson
de diminuer le pool de cuivre toxique et métabolisable. Les
effets bénéfiques le sont sur les formes neurologiques et
moins sur les formes hépatiques.
Transplantation hépatique
Son efficacité est plus marquée dans les formes hépatiques
que dans les formes neurologiques où elle est discutée [23].
En 1995, Guarino et al. [13] relatait le cas d’un patient de
27 ans dont la transplantation hépatique n’avait entraı̂né
aucune amélioration sur le plan neuropsychologique. La
même équipe publie en 2000 [23] le cas d’un patient de
44 ans amélioré rapidement sur le plan neurologique après
la transplantation hépatique ; à dix-huit mois les anomalies IRM ont disparu, deux ans après les tests des fonctions
cognitives sont améliorés. L’article conclu que 80 % des cas
observés ont été améliorés par la transplantation hépatique.
En 1998 Bax et al. [3] rapportent le cas d’un patient de
14 ans, avec une atteinte neurologique importante ayant
régressé un an après la transplantation hépatique, malgré
une légère aggravation postopératoire immédiate. La nonamélioration sur le plan neurologique serait due à une
atteinte irréversible des noyaux gris (sur une évolution à
long terme de la maladie).
Les troubles psychiatriques sévères observés lors de
la maladie de Wilson peuvent relever d’un traitement à
base de tranquillisants, mais imposent une prudence dans
l’utilisation en raison des effets secondaires neurologiques
ou hépatiques. Le lithium semble un traitement intéressant
et reste théoriquement indiqué compte tenu de la rareté
des symptômes extrapyramidaux et des perturbations de la
fonction hépatique chez les patients au stade de cirrhose,
puisqu’il n’est pas métabolisé au niveau du foie.
La maladie de Wilson a toute son importance en psychiatrie car les manifestations psychiatriques peuvent précéder
les troubles somatiques et orienter le diagnostic. Par
ailleurs, ces manifestations peuvent régresser après traitement ; mais plus le diagnostic est tardif, plus les chances
de régression sont faibles. Actuellement, le traitement, en
particulier des formes sévères, reste un défi. Le diagnostic précoce, les lésions spécifiques à l’IRM, le mode de
traitement start low/go slow et la compliance pourraient
représenter des facteurs pronostiques [18]. En raison de
sa rareté, le diagnostic de maladie de Wilson est rarement posé. Cette pathologie doit donc être suspectée
systématiquement chez tout patient présentant un des
tableaux suivants : une pathologie hépatique, neurologique
ou psychiatrique inexplicable, une transaminasémie persistante et présymptomatique, et chez tout parent d’un
patient présentant une maladie de Wilson.
Conclusion
Les traitements actuels de la maladie de Wilson ont
considérablement amélioré le pronostic d’une maladie
dont l’histoire naturelle est péjorative, surtout s’ils sont
appliqués précocément. Cela rend essentiel un diagnostic le
plus précoce possible de cette maladie ainsi que le dépistage
familial pour traiter les formes infracliniques. En outre, les
manifestations neurologiques telles que les tremblements,
les troubles de l’écriture et de l’élocution régressent habi-
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tuellement avec le traitement médical. Malheureusement,
il n’en est pas de même pour les troubles psychiatriques qui
s’améliorent plus difficilement. À noter que le seul traitement curatif de l’anomalie responsable de la maladie est la
transplantation hépatique. Enfin, un dépistage de la maladie de Wilson est indispensable dans la fratrie de tout sujet
atteint, les homozygotes présymptomatiques devant être
traités à vie.
Remerciements
Les auteurs remercient le Dr Guillaume Kammer pour son
aimable collaboration.
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