Contrôle qualité de l'onguent FLUCIDAL 3%

REPUBLIQUE ALGERIENNE DEMOCRATIQUE ET POPULAIRE
MINISTERE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE
SCIENTIFIQUE
UNIVERSITE DES SCIENCES ET DE LA TECHNOLOGIE « HOUARI
BOUMEDIENE »
FACULTE DES SCIENCES BIOLOGIQUES
Mémoire de projet de fin d'études en vue de l'obtention du Diplôme de Master
Domaine : Sciences de la Nature et de la Vie
Spécialité : Microbiologie et Contrôle Qualité
THÈME
Suivi du procédé de fabrication et contrôle de qualité du
produit pharmaceutique FLUCIDAL® pommade à 3 %
fabriqué au niveau du site de production SAIDAL de
Dar El Beida
Structure d’accueil : SAIDAL Dar El Beida
Présenté par :
- Melle CHERIGUEN Nesrine
- Melle LAMRAOUI Imene
- Melle OUAHMED Fatma Zohra
Soutenu le 29/05/2025 devant le jury composé de :
Président : Mme HASSANI. I.
Maitre de conférences A
(FSB-USTHB)
Promotrice : Mme QUADRI. I.
Maitre de conférences B
(FSB-USTHB)
Co-promotrice : Mme BOUMATA. A.
Ingénieure de laboratoire
(SAIDAL-DEB)
Examinatrice : Mme ABBAS. A.
Maitre de conférences B
(FSB-USTHB)
2024 - 2025
Remerciements
Le Prophète (bénédiction et salut soient sur lui) a dit : "Celui qui ne remercie pas les gens
ne remercie pas Allah Tout-Puissant." Nous remercions sincèrement Dieu pour ce qu'il
nous a donné pour mener à bien cette étude.
Ce mémoire de fin d’études marque l’aboutissement d’un parcours universitaire
enrichissant, et nous tenons à exprimer, à travers ces quelques lignes, notre profonde
reconnaissance à toutes les personnes qui ont contribué, de près ou de loin, à sa réalisation.
Nous remercions du fond du cœur notre promotrice, Mme Quadri, pour sa précieuse
disponibilité, son accompagnement rigoureux et bienveillant, ainsi que pour la confiance
qu’elle nous a accordée tout au long de ce travail. Son expertise, sa patience et ses conseils
éclairés ont été essentiels pour mener à bien ce projet. Ce travail ne serait pas aussi riche et
n’aurait pas pu voir le jour sans son aide.
Nos remerciements les plus sincères vont également à Mme BOUMATA, notre copromotrice, pour son accueil chaleureux au sein de la structure SAIDAL – Dar El Beïda.
Nous lui sommes très reconnaissants pour son encadrement sur le terrain, sa disponibilité et
l’ensemble des moyens qu’elle a mis à notre disposition pour faciliter le bon déroulement de
notre stage. Nos vifs remerciements vont également à toute l’équipe du service de Production
et le personnel du laboratoire de contrôle de qualité.
Nous tenons à remercier aussi les membres du jury : Mme HASSANI et Mme ABBAS de
nous avoir fait l’honneur de bien vouloir évaluer ce mémoire.
Enfin, nous exprimons notre profonde gratitude à nos familles, pour leur soutien
inconditionnel, leurs encouragements constants et leur patience tout au long de ce parcours.
Leur présence et leur confiance ont été pour nous une source de force et de motivation au
quotidien.
Merci à toutes celles et ceux qui, de près ou de loin, ont contribué à la réalisation de ce
projet, nous exprimons notre sincère reconnaissance.
Dédicace
Louange à Dieu qui m’a doté de la volonté et la patience de compléter ce travail qui
représente le fruit de mon effort.
Du fond de mon cœur, je dédie ce travail
À ma très chère mère
Quoi que je fasse ou que je dise, je ne saurais point te remercier comme il se doit, ton
affection me couvre, ta bienveillance me guide et ta présence à mes côtés a toujours été
ma source de force pour affronter les différents obstacles
À mon très cher père
Tu as toujours été à mes côtés pour me soutenir et m’encourager tout le long de mon
parcours, tu es ma source de joie et de bonheur, je t’aime énormément et que ce
travail traduit ma gratitude et mon affection
À mes chères sœurs adorables Katia, Yasmine et Ines vous m’avez toujours soutenu
et encouragé. Sans oublier Cherif, Lamine, et mon cher neveu Yanis que Dieu le
protège.
À Karim
Merci pour ton soutien constant et tes encouragements dans les moments de fatigue
et de stress…
À Imene et Fatma zohra
Je vous remercie chaleureusement pour les moments inoubliables que j’ai partagé avec
vous pendant mon cursus universitaire, que Dieu vous bénisse et vous donne santé,
bonheur et réussite, surtout toi, Imene, que notre amitié soit dure et éternelle ..
Nesrine.
Dédicace
C’est avec une énorme joie et une grande fierté que je dédie ce modeste travail, fruit de
mon parcours et symbole de ma réussite.
À mes parents,
Rien ne pourrait égaler l’amour, les sacrifices et le soutien que vous m’avez offerts tout au
long de ce chemin. Grâce à vous, ce travail voit le jour, reflet de votre patience, de votre
bienveillance et de votre foi en moi. À vous, qui m’avez tout donné sans jamais compter.
Que Dieu vous préserve et vous comble de santé et vous accorde une longue vie.
À mes sœurs,
Lynda, Sarah, Feriel, merci d’avoir été là, toujours, avec vos mots, votre tendresse et votre
soutien.
À Rima,
Plus qu’une cousine, une sœur de cœur. Merci pour ton affection sincère, ta loyauté et ta
présence constante, toujours là quand j’en avais besoin.
À mes adorables petits bouts de bonheur,
Yanis, Dyna et Lyna, que Dieu les protège.
À Marwane,
La personne la plus chère à mon cœur, merci d’avoir toujours été là, simplement,
discrètement, mais si profondément.
À mes précieuses amies,
Meriem, Randa et Cheraz, merci pour votre fidélité, votre douceur et tous les moments
partagés qui ont rendu ce chemin plus beau.
À mes trinômes Fatima et Nesrine,
Merci pour votre engagement, votre esprit d’équipe et cette belle aventure que nous avons
menée ensemble avec sérieux et complicité.
Al-ḥamdu li-llāh
Imene.
Dédicace
Al-ḥamdu li-llāh, qui a décrété que je termine ce travail malgré les défis et les obstacles
rencontrés au cours de mes études. J'ai persévéré et atteint mon objectif.
Je tiens à exprimer ma profonde gratitude, bien que les mots ne suffisent pas à exprimer
toute ma reconnaissance envers mes parents, qui m'ont soutenu sans relâche tout au long
de mon parcours académique, en m'apportant un soutien tant financier que moral. Leur foi
inébranlable en moi a été ma plus grande source de motivation.
À mes chères sœurs Saliha, Linda, Amel, Sarah Leila, et à mes frères Youcef et
Mohamed.
À mon amie proche Nini, ainsi qu’à mes amies Asma et Wissem, j’adresse mes plus
sincères remerciements pour leur soutien constant et leurs encouragements. Leur amour et
leur compréhension m'ont soutenu dans les moments difficiles.
Je n'oublie pas mes neveux et nièces bien-aimés Sabrine, Ritaj, Abd el Rahim, Abd el
Jalil, Amira, Salsabil, Ibtissem, Zakaria, Adam.
Enfin, j’adresse ma plus profonde gratitude à mon trinôme partenaire.
Fatma Zohra.
Résumé
Dans le cadre du suivi de la fabrication et du contrôle qualité de FLUCIDAL
pommade à 3 %, un anti-inflammatoire non stéroïdien à usage cutané, des analyses physicochimiques et microbiologiques ont été effectuées tout au long du procédé de fabrication,
conformément aux exigences des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) et de la
Pharmacopée Européenne.
Le contrôle de l’eau purifiée et de l’eau de rinçage a été réalisé en effectuant des
analyses organoleptiques, ainsi par des paramètres physico-chimiques (pH, conductivité,
détection des substances oxydables et des nitrates) et microbiologiques (dénombrement des
levures et moisissures sur Sabouraud et des germes aérobies totaux sur R2A). Les résultats
obtenus confirment la conformité de l’eau purifiée et de l’eau de rinçage selon les normes
de qualité.
Le contrôle de la matière première, l’acide niflumique, a été réalisé par
chromatographie sur couche mince (CCM), la spectroscopie infrarouge (IR), ainsi qu’à un
dosage par titrage. Les résultats sont conformes aux spécifications de la Pharmacopée
Européenne.
Le contrôle du produit semi-fini (PSO) a porté sur l’aspect, le pH et le dosage du
principe actif « acide niflumique » par spectrophotométrie UV-Visible. Tandis, pour le
produit fini (PF) a été réalisé par la chromatographie liquide à haute performance (HPLC)
pour le dosage du principe actif et des conservateurs (nipagine sodée et acide sorbique). Tous
les paramètres analysés étaient bien situés dans les intervalles d’acceptations définis.
Le contrôle microbiologique de la pommade FLUCIDAL à 3 % a inclus le
dénombrement des germes aérobies totaux sur TSA et des levures et moisissures sur SDA,
ainsi que la recherche des germes pathogènes (Staphylococcus aureus sur Mannitol-sels et
Pseudomonas aeruginosa sur Cétrimide). Tous les résultats obtenus sont conformes.
D’après les résultats physico-chimiques et microbiologiques obtenus, le lot 0261 de
la pommade FLUCIDAL à 3 % répond aux critères de qualité requis et donc validé pour la
commercialisation.
Listes des tableaux et
des figures
Liste des tableaux
Tableau I : Propriétés physico-chimiques de l’acide niflumique......................................... 8
Tableau II : Méthodes de préparation des solutions et les normes d'acceptations des
paramètres pH et poids moyen du produit fini. ................................................................... 20
Tableau III : Caractères de l'eau purifiée et de l'eau de rinçage ........................................ 25
Tableau IV : Résultats de la détection des substances oxydables et des nitrates ............... 25
Tableau V : Résultat de l’absorbances de la solution standard par UV-Vis ...................... 30
Tableau VI : Résultat de l’absorbances de la solution essai par UV-Vis .......................... 30
Tableau VII : Résultat du dosage par HPLC du principe actif et des conservateurs ......... 31
Tableau VIII : Résultats du contrôle microbiologique de l’eau purifiée, de l’eau de rinçage
et du témoin ......................................................................................................................... 33
Tableau IX : Résultats microbiologiques du produit fini (DGAT, DMLT) ...................... 33
Annexes
Tableau X : Matériels utilisés pour la fabrication du FLUCIDAL® à 3%. ....................... 41
Tableau XI : Excipients de la pommade FLUCIDAL® à 3 % et leurs fonctions.............. 43
Tableau XII : Historique du groupe SAIDAL ................................................................... 44
Tableau XIII : Matériels physicochimiques et microbiologiques utilisés ......................... 45
Tableau XIV : Propriétés des milieux de culture utilisés .................................................. 46
Tableau XV : Compositions des milieux de culture .......................................................... 47
Tableau XVI : Protocole de l'identification de l'acide niflumique par CCM..................... 49
Tableau XVII : Conditions opératoires HPLC pour le dosage du principe actif et des
conservateurs ....................................................................................................................... 50
Tableau XVIII : Solutions préparées pour le dosage du principe actif par HPLC ............ 51
Tableau XIX : Solutions préparées pour le dosage des conservateurs par HPLC ............. 52
Liste des figures
Figure 1. Schéma de fabrication du FLUCIDAL® à 3 %. ................................................. 11
Figure 2. Pommade FLUCIDAL® à 3 %. .......................................................................... 12
Figure 3. Résultats de la détection des substances oxydables et des nitrates. .................... 26
Figure 4. Résultat de l'identification du principe actif par CCM........................................ 27
Figure 5. Résultat de l'identification du principe actif par spectroscopie IR. ..................... 28
Figure 6. Spectre IR de Référence – Acide Niflumique. .................................................... 29
Figure 7. Résultat du dosage du produit PSO par UV-Vis. ................................................ 30
Figure 8. Chromatogramme du produit fini – dosage de l’acide niflumique. .................... 32
Figure 9. Chromatogramme du produit fini – dosage des conservateurs. .......................... 32
Annexes
Figure 10. Notice pommade FLUCIDAL ® à 3%. ............................................................ 42
Listes des abréviations
Liste des abréviations
AFNOR : Association Française de Normalisation
AINS : Anti-inflammatoires non stéroïdiens
AIS : Anti-inflammatoires stéroïdiens
ANPP : Agence Nationale des Produits Pharmaceutiques
ATR : Attenuated Total Reflectance (Réflexion Totale Atténuée)
BCS : Bouillon caséine soja
BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication
CCM : Chromatographie sur Couche Mince
COX : Cyclooxygénase
DCI : Dénominations Communes Internationale
DGAT : Dénombrement des Germes Aérobies Totaux
DMLT : Dénombrement des Moisissures et Levures Totales
EPE : Entreprise publique économique
FTIR : Spectroscopie Infrarouge à Transformée de Fourier
HPLC : Chromatographie Liquide à Haute Performance
ISO : Organisation Internationale de normalisation
IUPAC : Union internationale de chimie pure et appliquée
OMS : Organisation Mondiale de la Santé
PCA : Pharmacie centrale algérienne
PF : Produit Fini
PSO : Produit Semi-Fini
RSD : Écart type relatif
SDA : Milieu Sabouraud Dextrosé-Agar
SPA : Société par Actions
Spectroscopie IR : Spectroscopie infrarouge
TAPHCO : Tassili Arab Pharmaceutical Company
TSA : Tryptic Soy Agar (Milieu gélosé aux peptones de caséine et de soja)
UFC/g : Unité formant colonie par gramme de produit
UV-Vis : Spectrophotométre Ultraviolet – Visible
SOMMAIRE
SOMMAIRE
Introduction ........................................................................................................................... 1
Chapitre I : Généralités
Partie I ................................................................................................................................... 2
I.
Généralités sur les médicaments ................................................................................... 2
1.
Définition d’un médicament ...................................................................................... 2
2.
Composition .............................................................................................................. 2
3.
Dénomination ............................................................................................................ 2
4.
Classification des médicaments ................................................................................. 3
5.
Formes pharmaceutiques et voies d’administration .................................................. 3
II.
Généralités sur les médicaments de type pommade ...................................................... 4
III. Contrôle qualité et analyses physico-chimiques et microbiologiques ........................... 4
1.
Contrôle de qualité d’un médicament........................................................................ 4
2.
Réglementation et normes du contrôle qualité .......................................................... 5
3.
Analyses physicochimiques....................................................................................... 5
4.
Contrôle qualité microbiologique .............................................................................. 6
Partie II .................................................................................................................................. 7
I.
Généralités sur l’inflammation et les anti-inflammatoires ............................................ 7
II.
Les pommades anti-inflammatoires de la famille des acides fénamiques ..................... 7
1.
L’acide niflumique .................................................................................................... 8
III. Procédé de fabrication des pommades : cas FLUCIDAL® à 3% ................................. 9
1.
Purification de l’eau .................................................................................................. 9
2.
Étapes de procédé de fabrication ............................................................................... 9
Chapitre II : Matériel et Méthodes
A.
Présentation de la pommade FLUCIDAL® à 3 % et du groupe SAIDAL ................. 12
I.
Présentation de la pommade FLUCIDAL® à 3 % ...................................................... 12
II.
Le groupe SAIDAL ..................................................................................................... 13
SOMMAIRE
III. Site de production de Dar El Beida ............................................................................. 13
1.
Infrastructures .......................................................................................................... 13
B.
Matériel........................................................................................................................ 14
C.
Méthodes ..................................................................................................................... 14
I.
Contrôle physico-chimique ......................................................................................... 14
1.
Contrôle de la qualité de l’eau ................................................................................. 14
1.1.
Eau purifiée ......................................................................................................... 14
1.2.
Eau de rinçage ..................................................................................................... 16
2.
Contrôle de la matière première : l’acide niflumique .................................................. 17
3.
II.
Contrôle physicochimique de la pommade FLUCIDAL® à 3 % ........................... 18
Contrôle microbiologique ............................................................................................ 22
1.
Contrôle microbiologique de l’eau .......................................................................... 22
2.
Contrôle microbiologique de la pommade FLUCIDAL® à 3% ............................. 23
Chapitre II : Résultats et Discussion
I.
Résultat du Contrôle physicochimique ........................................................................ 25
1.
Contrôle qualité de l’eau ......................................................................................... 25
2.
Résultats du contrôle qualité de la matière première Acide Niflumique................. 26
3.
Résultats du contrôle physicochimique de la pommade FLUCIDAL® à 3 % ........ 29
II.
Résultats du Contrôle microbiologique ....................................................................... 33
1.
Contrôle qualité de l’eau ......................................................................................... 33
2.
Résultat du contrôle microbiologique de la pommade FLUCIDAL® à 3 % ......... 33
Discussion générale ............................................................................................................. 35
Conclusion ........................................................................................................................... 36
Références bibliographiques ............................................................................................... 38
Annexes ...................................................................................................................................
Résumé (Anglais / Arabe) .......................................................................................................
INTRODUCTION
INTRODUCTION
Introduction
Depuis les temps anciens, les humains ont utilisé diverses ressources naturelles,
notamment des plantes, des minéraux et certaines substances animales, pour traiter de
nombreuses conditions. Cependant, l'émergence de maladies sévères a rendu ces remèdes
inefficaces, nécessitant des traitements plus avancés. Cela a conduit à une approche
scientifique interdisciplinaire impliquant pharmaciens, chimistes, biologistes et ingénieurs,
afin de produire des médicaments plus efficaces. L'inflammation a été décrite par le médecin
romain Celse par des signes tels que la rougeur, gonflement, chaleur et la douleur. Bien
qu’essentielle pour la défense immunitaire, elle peut toutefois devenir néfaste si elle est
excessive ou bien prolongée. Cela justifie la nécessité d’un traitement adapté.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont parmi les plus prescrits durant
ces dernières années, car ils ont une action anti-inflammatoire, analgésique ainsi
qu’antipyrétique. Ils sont utilisés pour soulager les symptômes de diverses affections
inflammatoires telles que l'arthrite et l'ostéoarthrite. Cependant, ces médicaments présentent
des effets indésirables, en particulier sur le système nerveux et les systèmes gastrointestinaux, nécessitant un suivi strict de la formulation et de la production du médicament.
Dans l’industrie pharmaceutique, le contrôle qualité des médicaments est un pilier
essentiel dans l’assurance de leur efficacité, sécurité et leur conformité aux normes de santé
publique. Il s’appuie sur des analyses approfondies, selon les Bonnes Pratiques de
Fabrication (BPF) afin de respecter les règlementations actuelles. Ces analyses interviennent
tout au long du processus, débutant des analyses de la matière première jusqu’aux produits
semi-finis (PSO) et produits finis (PF). Elles comprennent une série de tests physiques,
chimiques et biologiques afin de vérifier que les médicaments sont conformes aux exigences
pharmaceutiques du point de vue sécurité et qualité avant leur commercialisation.
Cette étude a pour objectif d’étudier les procédures de contrôle qualité physico-chimique
et microbiologique d’un anti-inflammatoire non stéroïdien : FLUCIDAL pommade à 3%
(acide niflumique) fabriquée au niveau du site de production SAIDAL (Dar El Beida, Alger).
Elle vise à vérifier la conformité du produit, pour assurer son effet thérapeutique et la sécurité
des patients.
1
Chapitre I : Généralités
Chapitre I
Généralités
Partie I
I. Généralités sur les médicaments
1. Définition d’un médicament
Le code de la santé publique algérien (loi n° 18-11 du 2 juillet 2018, article 309) le
médicament est défini comme : « toute substance ou composition présentée comme
possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou
animales, et tout produit pouvant être administré à l’homme ou à l’animal en vue d’établir
un diagnostic médical ou de restaurer, de corriger et de modifier ses fonctions
physiologiques » (Journal Officiel de la République Algérienne Démocratique et
Populaire, 2018).
2. Composition
Un médicament se compose d’un ou plusieurs principes actifs possédant un effet
thérapeutique, ainsi que d’excipients qui sont des substances inertes.
2.1.Principe actif
L’action d’un médicament repose sur un ou plusieurs principes actifs. Le principe actif est
la molécule de base responsable de l’effet pharmacologique souhaité, conférant ainsi au
médicament ses propriétés curatives ou bien préventives (Torche et Beroual, 2021).
2.2.Excipients
Les excipients sont des substances sans activité thérapeutique, ajoutées dans un médicament
dans le but d’améliorer certaines caractéristiques (aspect, goût, conservation...) (Torche et
Beroual, 2021).
3. Dénomination
Le principe actif est l'élément essentiel du médicament, responsable de son effet
thérapeutique. La dénomination du médicament est généralement établie en fonction de sa
structure chimique, ainsi que de son action pharmacologique (Dangoumau et al., 2006).
3.1.Dénomination scientifique ou chimique
Il s'agit du nom scientifique du médicament en fonction de la structure chimique de la
substance active. Elle doit suivre les règles de la nomenclature définies par l’Union
Internationale de Chimie Pure et Appliquée (IUPAC) (Dangoumau et al., 2006).
2
Chapitre I
Généralités
3.2.Dénomination commune internationale (DCI)
La prescription de tous les médicaments doit être obligatoirement selon le système universel
des Dénominations Communes Internationale (DCI) qui a été établi par l’OMS. Cette
dénomination correspond au nom du principe actif responsable de l’effet thérapeutique
(Lechat et al., 1978).
3.3.Dénomination commerciale
Il s’agit du nom de la marque attribué par le laboratoire fabricant pour sa commercialisation
(Lechat et al., 1978).
4. Classification des médicaments
Les médicaments peuvent être classés selon différents critères, tels que leur origine
(synthétiques, naturels, ou issus des biotechnologies), selon leur action pharmacologique
(antibiotiques,
anti-inflammatoires,
antidiabétiques
…),
le
statut
réglementaire
(médicaments princeps, génériques, hospitaliers), leur mode de prescription (vente libre ou
soumis à ordonnance), leur mode d’administration (oral, cutané, ophtalmique, etc.), ainsi
que leur forme galénique (solide, liquide ou pâteuse) (Torche et Beroual, 2021).
5. Formes pharmaceutiques et voies d’administration
Les médicaments peuvent être classés selon deux critères : le premier serait la voie
d’administration, et le second : l’aspect physique. L’objectif de la forme pharmaceutique est
de permettre au principe actif d’atteindre l’organe cible de façon optimale et sécurisée
(Karai et Hamoudi, 2019).
5.1.Forme solide
Les formes solides constituent environ 55 % de tous les médicaments. Elles incluent les
gélules, les comprimés, les dragées et les poudres (Huong, 2012). Ces médicaments peuvent
être ingérés par voie orale (Le Hir et al., 2009).
5.2.Forme liquide
Les formes liquides représentent environ 12 % des médicaments. Elles agissent rapidement,
car leur absorption ne nécessite pas une dissolution dans le tube digestif. Ces dernières se
retrouvent sous plusieurs formes : sirops, suspensions, solutions et émulsions (Madani et
Aouadj, 2022).
3
Chapitre I
Généralités
5.3.Forme pâteuse
Selon la Pharmacopée Européenne, les formes pâteuses sont des médicaments de consistance
semi-solide destinés à un usage cutané principalement mais également pour d’autres voies
d’administration (ophtalmique, auriculaire, nasale, vaginale et rectale). Elles existent sous
différentes formes : crèmes, gels et pommades (Bolzinger et al., 2015).
II. Généralités sur les médicaments de type pommade
Les pommades sont des préparations semi-solides composées d’un excipient monophasé
dans lequel peuvent être dissoutes ou dispersées des substances liquides ou solides. Selon la
nature de l’excipient, la pommade peut avoir des propriétés lipophiles ou hydrophiles.
D’autres excipients peuvent être ajoutés tels les stabilisants, les antimicrobiens, les
émulsifiants, les antioxydants … (Mourna, 2010).
On distingue trois catégories de pommades :
Ø Les pommades hydrophiles
Les pommades hydrophiles sont des préparations composées d’un excipient miscible à l’eau,
souvent constitué de macrogols (poly-éthylène-glycols) (Ministère de la Santé
belge, 2010).
Ø Les pommades hydrophobes
Les pommades hydrophobes sont insolubles dans l’eau et peu absorbantes. Elles sont
généralement constituées de vaseline, paraffine, cires, huiles végétales ... (Ministère de la
Santé belge, 2010).
Ø Les pommades absorbantes l’eau
Ces pommades sont capables d’absorber une quantité importante d’eau. Les bases utilisées
sont des bases hydrophobes dans lesquelles sont incorporées des émulsifiants « huile dans
l’eau » ou bien « eau dans l’huile » (Rakotonirina, 2012).
III.
Contrôle qualité et analyses physico-chimiques et microbiologiques
1. Contrôle de qualité d’un médicament
La qualité, selon la norme ISO 9000 :2015 est définie comme : « l’aptitude d’un ensemble
de caractéristiques intrinsèques d’un objet à satisfaire des exigences ». On peut évaluer la
qualité selon plusieurs critères : la fiabilité, la sécurité, la durabilité, la performance, les
4
Chapitre I
Généralités
coûts, la conformité aux normes, etc. Son évaluation peut être réalisée à différents niveaux :
processus, produit, système de gestion de qualité… (ISO, 2015).
Dans l’industrie pharmaceutique, cette exigence de qualité nécessite la mise en œuvre de
méthodes rigoureuses, désignées sous le terme de contrôle qualité. Selon l’AFNOR, il est
défini comme : « l'ensemble des techniques et des activités de nature opérationnelle utilisées
pour satisfaire aux exigences de qualité » (AFNOR, 2015).
Le contrôle qualité des médicaments vise à s’assurer que les matières premières, les produits
semi-finis et les produits finis sont conformes aux normes de qualité exigées. Ainsi, les
contrôles effectués sont : pharmacotechniques, physicochimiques et microbiologiques.
2. Réglementation et normes du contrôle qualité
Selon la réglementation algérienne, tout médicament destiné à l’usage humain, ainsi que tout
dispositif médical, doivent être contrôlé et certifié conforme aux exigences du dossier
d’enregistrement ou d’homologation.
En l’absence d’une pharmacopée nationale propre, l’Algérie suit majoritairement la
pharmacopée européenne pour définir les normes de qualité applicables, le contrôle qualité
est donc réalisé selon ces standards internationaux. L’Agence Nationale des Produits
Pharmaceutiques (ANPP) assure la supervision du contrôle qualité, de l’expertise ainsi que
de la veille des effets indésirables des produits pharmaceutiques et dispositifs médicaux
(Journal Officiel de la République Algérienne Démocratique et Populaire, 2018).
3. Analyses physicochimiques
Les analyses physicochimiques sont l’ensemble des tests permettant d’analyser différents
caractères tels que l’aspect, le pH, le poids moyen, le dosage des principes actifs ainsi que
des excipients, à l’aide de diverses méthodes analytiques, titrimitriques et instrumentales,
parmi les techniques instrumentales, on distingue :
-
Les
techniques
spectroscopiques :
la
spectroscopie
infrarouge
(IR)
et
la
spectrophotométrie UV-Visible.
-
Les techniques de séparation chromatographiques : chromatographie sur couche mince
(CCM), chromatographie liquide à haute performance (HPLC).
Les analyses physico-chimiques sont utilisées afin d’évaluer la qualité, la sécurité et la
conformité des médicaments à des normes réglementaires (Olives et al., 2017).
5
Chapitre I
Généralités
3.1.Les techniques spectroscopiques
Ø La spectroscopie infrarouge (IR)
La spectroscopie infrarouge (IR) est une méthode principalement qualitative qui repose sur
l’interaction entre l’infrarouge et la matière, ce qui modifie l’énergie vibrationnelle des
molécules. La spectroscopie infrarouge a pour but d’identifier les structures chimiques des
molécules (Pharmacopée Européenne, 2020).
Ø La spectrophotométrie UV-Visible
La spectrophotométrie UV-Vis est une méthode quantitative qui permet de mesurer la
densité optique d’une substance chimique, le plus souvent en solution. Ainsi, l’absorption
de lumière est proportionnelle à la concentration de l’échantillon. L’absorbance est mesurée
avec un spectrophotomètre préalablement réglé sur la longueur d’onde d’absorption
maximale de la substance à analyser (Mahou, 2014).
3.2.Les techniques de séparation chromatographiques
Ø Chromatographie sur couche mince (CCM)
La chromatographie sur couche mince (CCM) repose essentiellement sur des phénomènes
d’adsorption : la phase mobile, constituée d’un solvant ou d’un mélange de solvants, migre
le long d’une phase stationnaire fixée sur un support semi-rigide en aluminium ou en
plastique, ou sur une plaque en verre (Kalla, 2012).
Ø Chromatographie liquide à haute performance (HPLC)
La chromatographie liquide à haute performance est une méthode analytique pour la
séparation, l’identification et la quantification des substances en utilisant une
chromatographie liquide (Skoog et al., 2003). Les solutés à séparer sont dissous dans un
solvant pour obtenir un mélange. Ce mélange est injecté et ensuite transporté par la phase
mobile liquide (éluant) à travers la colonne chromatographique qui contient la phase
stationnaire. Selon les propriétés chimiques des molécules, celles-ci interagissent plus ou
moins bien avec la phase stationnaire, permettant leur séparation au cours de la migration
(Rouessac et Rouessac, 2009).
4. Contrôle qualité microbiologique
Le contrôle qualité microbiologique est un ensemble d’analyses visant à s’assurer que les
produits pharmaceutiques ne contiennent pas de microorganismes ou en quantité non
conforme aux limites réglementaires exigées selon la nature du médicament.
6
Chapitre I
Généralités
Pour les médicaments non obligatoirement stériles, la Pharmacopée Européenne
recommande le dénombrement des germes aérobies totaux, levures et moisissures, ainsi que
la recherche des microorganismes spécifiques selon la forme pharmaceutique du
médicament (Pharmacopée Européenne, 2020).
Partie II
I.
Généralités sur l’inflammation et les anti-inflammatoires
L’inflammation est une réponse biologique complexe de l’organisme face à une agression,
qu’elle soit d’origine exogène ou endogène (Dupond, 2003). Elle peut être déclenchée par
des agents physiques (radiations ionisantes, température), chimiques (toxines bactériennes,
substances caustiques), ou biologiques (virus, bactéries, parasites, champignons)
(Rakoninindrina, 2013).
Les anti-inflammatoires sont des médicaments utilisés pour moduler cette réponse
inflammatoire. On distingue trois grandes catégories (Sika, 2020).
Ø Les anti-inflammatoires enzymatiques
Les anti-inflammatoires enzymatiques ont un mode d’action purement protéolytique qui
favorise la dégradation des éléments cellulaires et circulants (Sika, 2020).
Ø Les anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS)
Les anti-inflammatoires stéroïdiens ou corticoïdes bloquent l’action de la phospholipase A2
en empêchant la libération de l’acide arachidonique. Les AIS ont une action globale et rapide
sur l’inflammation (Sika, 2020).
Ø Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens inhibent les enzymes cyclo-oxygénases (COX),
responsables de la conversion de l’acide arachidonique en prostaglandines. Les AINS sont
moins puissants que les AIS mais plus ciblés (Sika, 2020).
II.
Les pommades anti-inflammatoires de la famille des acides
fénamiques
Les pommades anti-inflammatoires à base d’acides fénamiques sont des formulations
topiques utilisées pour soulager les douleurs musculaires et articulaires. L’acide niflumique,
appartenant à cette catégorie, est l’un des principes actifs les plus utilisés en application
cutanée (Vidal, 2024).
7
Chapitre I
Généralités
1. L’acide niflumique
L’acide niflumique est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) de la famille des acides
fénamiques. Il agit principalement par inhibition de la synthèse des prostaglandines,
responsables de l’inflammation, de la douleur et de la fièvre.
Les pommades à base de ce principe actif sont utilisées pour le traitement des entorses,
tendinites et contusions. Elles sont indiquées chez les patients de plus de 15 ans, par
application locale avec massage doux et prolongé sur les régions enflammées et
douloureuses, trois fois par jour, généralement pendant cinq jours (Vidal, 2024).
1.1.Propriétés physico-chimiques
Le tableau ci-dessous représente les propriétés physico-chimiques de l’acide niflumique
(Blaha et al., 2021).
Tableau I : Propriétés physico-chimiques de l’acide niflumique
Acide niflumique (DCI)
Nom IUPAC
Acide2-[3-(trifluorométhyl) anilino] pyridine-3-carboxylique
Formule brute
C13H9F3N2O2
Poids moléculaire
282,22 g/mol
Aspect
Poudre cristalline jaune pâle
Solubilité
Pratiquement insoluble dans l’eau, bonne solubilité dans l’acétone,
et très soluble dans l’éthanol 96 %
Point de fusion
Environ 204 °C
1.2.Excipients
Les pommades à base d’acide niflumique comprennent divers excipients jouant des rôles
spécifiques pour assurer la stabilité, la texture, la conservation, l’efficacité et la bonne
tolérance cutanée du produit. Des agents émulsifiants sont utilisés pour stabiliser l’émulsion
entre les phases aqueuses et huileuses (ex. : TEFOSE 1500, acide stéarique 50). Afin de
renforcer la cohésion de l’émulsion et d’améliorer la dispersion des composants, des coémulsifiants ou tensioactifs sont ajoutés (ex. : Labrafil M2130 CS). Une base grasse comme
l’huile de vaseline, qui agit comme lubrifiant, est ajoutée pour faciliter l’application cutanée
et maintenir l’hydratation locale. La conservation et la stabilité microbiologique de la
pommade sont assurées par l’ajout de conservateurs antimicrobiens (ex. : Nipagine sodée,
acide sorbique). Des agents aromatisants naturels, qui possèdent des propriétés à la fois
olfactives et antibactériennes (ex. : essence de citron riche en limonène, essence de lavandin)
8
Chapitre I
Généralités
sont également ajoutés à la formulation. Enfin, l’eau déminéralisée est utilisée comme
solvant principal, assurant une répartition homogène des substances hydrosolubles.
1.3.Exemples de pommades à base d’acide niflumique
Il existe plusieurs pommades à base d’acide niflumique utilisées en application locale pour
soulager les douleurs musculaires et articulaires. Parmi elles, on peut citer NIFLURIL®,
NIFLUGEL® et FLUCIDAL®.
III.
Procédé de fabrication des pommades : cas FLUCIDAL® à 3%
1. Purification de l’eau
Selon la Pharmacopée Européenne, l’eau purifiée est principalement destinée à la production
des médicaments non injectables ainsi qu’au rinçage du matériel et des équipements utilisés
pour la production. Elle est issue d’un traitement physique, et doit répondre à des critères
physicochimiques et microbiologiques précis (Pharmacopée Européenne, 2020).
La purification de l’eau implique deux étapes : un prétraitement qui comprend la filtration
sur sable, adoucissement et la déchloration, et le traitement final qui inclut l’osmose inverse,
la déionisation, la distillation et la désinfection.
2. Étapes de procédé de fabrication
Tout le matériel utilisé pour la production de la pommade FLUCIDAL® à 3% est présenté
en annexe 01.
2.1.Pesée des matières premières
Pour chaque lot fabriqué, les quantités de matières premières nécessaires sont mesurées dans
un local proche du magasin central.
-
Peser le principe actif et les excipients au niveau de la centrale des pesées.
-
Remplir les étiquettes de pesée et les attacher sur chaque sac pesé.
2.2.Préparation de la phase aqueuse
Dans la cuve de pré-mélange, transférer l’eau purifiée et chauffer à une température de 50°C.
Ensuite, incorporer la nipagine sodée et l’acide sorbique (conservateurs). Enfin, chauffer le
mélange sous agitation pendant 30 minutes à 70°C.
9
Chapitre I
Généralités
2.3.Préparation de la phase huileuse
Dans la cuve de fabrication, le Tefose (émulsifiant) et le Labrafil (co-émulsifiant) sont
introduits, puis chauffés à 140 °C jusqu’à liquéfaction complète des matières. La température
est ensuite abaissée à 70 °C, pour l’incorporation de l’huile de vaseline fluide et de l’acide
stéarique. Agiter pendant 5 minutes. Enfin, mélanger sous agitation à une température de 70
°C, vitesse de 21 trs/min pendant 90 minutes.
2.4.Préparation de l’émulsion
Transférer la phase aqueuse vers la phase huileuse, en déclenchant la pompe à vide pendant
5 minutes, et refroidir le mélange jusqu’à 40 °C. Agiter pendant 10 à 15 minutes. Ensuite,
incorporer l’acide niflumique (principe actif) sous agitation, suivi de l’activation de
l’homogénéiseur pendant 3 min, puis d’une agitation supplémentaire de 5 min. Les essences
de lavandin et de citron liquide (aromatisants) sont ensuite ajoutées. Enfin, homogénéiser le
mélange pendant 30 min, puis le refroidir à 30 °C, sous agitation.
2.5.Transfert et stockage
Le transfert du mélange vers la cuve de stockage se fait grâce à un système de pompage, à
une température de 30 °C, et une vitesse d’agitation de 40 trs/min.
Un prélèvement est effectué pour l’analyse physicochimique du produit semi-fini (PSO).
2.6.Conditionnement
•
Conditionnement primaire
La répartition de la pommade FLUCIDAL® à 3 % sur l’entubeuse de ligne de
conditionnement IWEKA TFS 20 dans des tubes vernis de 40 g.
•
Conditionnement secondaire
Alimenter l’encartonneuse en étuis, prospectus, vignettes et tubes de 40 g. Il est essentiel de
vérifier la conformité du conditionnement, des articles utilisés ainsi que les inscriptions :
nom du produit, numéro de lot, date de fabrication, date de péremption et la décision
d’enregistrement sur les vignettes et les étuis.
Enfin, faire un prélèvement pour analyse physicochimique et microbiologique du produit
fini (PF).
10
Chapitre I
Généralités
La figure 1 illustre le schéma de fabrication du FLUCIDAL® à 3 %.
Pesée de matières premières (principe actif et excipient)
Étiquetage de chaque sac pesé
Nettoyage du matériel de fabrication
Contre pesée et vérification des matières premières
Préparation de la phase
huileuse :
Préparation de la phase
aqueuse :
Dans la cuve de prémélanges
Transfer eau purifiée et chauffer
à température de 50 °C ensuite
incorpore la nipagine sodée et
l’acide sorbique, enfin chauffer
le mélange sous agitation
pendant 30 min à 70 °C.
Introduit dans la cuve de
fabrication Tefose et Labrafil et
chauffer à 140 °C jusqu’à
liquéfaction des matières,
refroidir a 70 °C incorpore huile
de vaseline et l’acide stéarique
et agiter pendant 5 min mélanger
sous agitation a une température
de 70 °C pendant 90 min.
Préparation émulsion (phase aqueuse et phase huileuse)
Transfer vers la cuve de stockage
Prélèvement pour l’analyse du produit semi ouvert
(PSO)
Conditionnement (primaire et secondaire)
Produit fini
Figure 1. Schéma de fabrication du FLUCIDAL® à 3 %.
11
Chapitre II :
Matériel et Méthodes
Chapitre II
Matériel et Méthodes
L’objectif de notre travail porte sur le suivi du procédé de fabrication et contrôle de qualité
du produit pharmaceutique FLUCIDAL® pommade à 3 % fabriqué au niveau du site de
production SAIDAL du Dar El Beida, dans une période d’un mois, entre février et mars
2025. Ce travail a été réalisé sur un seul lot : le lot n°0261.
A. Présentation de la pommade FLUCIDAL® à 3 % et du groupe
SAIDAL
I. Présentation de la pommade FLUCIDAL® à 3 %
Le FLUCIDAL® à 3 % est une pommade pour application locale, qui contient un principe
actif, l’acide niflumique qui est un anti-inflammatoire non stéroïdien de la famille des acides
fénamiques, et neuf (9) excipients. Il est indiqué chez l’adulte de plus de 15 ans et utilisé
dans le cas de traitement d’appoint des entorses, veinites post-sclérothérapie, maladies
chroniques, aiguës et rhumatismales (SAIDAL, 2025).
La notice et la liste des excipients sont présentées en annexes 2 et 3.
Figure 2. Pommade FLUCIDAL® à 3 %.
12
Chapitre II
Matériel et Méthodes
II. Le groupe SAIDAL
SAIDAL est une société par actions (SPA), au capital de 2 500 000 000 dinars algériens dont
l’objectif est de développer, produire et commercialiser des produits pharmaceutiques à
usage humain et vétérinaire. Le Groupe Industriel SAIDAL est considéré comme le leader
de l’industrie pharmaceutique en Algérie pour la production des médicaments génériques.
En 1969, la pharmacie centrale algérienne (PCA) a été créée par une ordonnance
présidentielle lui confiant la mission d'assurer le monopole de l'État sur l'importation, la
fabrication et la commercialisation des produits pharmaceutiques à usage humain.
Dans le cadre de sa mission de production, elle a créé en 1971 l’unité de production d’El
Harrach et racheté en 1971 l’unité Biotic et en 1975 l’unité Pharmal. L’historique du groupe
SAIDAL se trouve en annexe 4.
Le groupe SAIDAL compte quatre (04) filiales :
-
ANTIBIOTICAL à Médéa ;
-
BIOTIC à Baraki ;
-
PHARMAL à Dar El Beida ;
-
SOMEDIAL à Oued Smar.
Ainsi que neuf (9) unités de production.
III.
Site de production de Dar El Beida
Ce site de production est le plus ancien des unités de PHARMAL. Il produit une large gamme
de médicaments de différentes formes pharmaceutiques solides (comprimés, gélules),
liquides (sirops) et formes pâteuses (pommade, gel et crème).
1. Infrastructures
Le site de production de Dar El Beida dispose de trois (3) ateliers de production :
Atelier forme sèche, atelier forme liquide, et atelier forme pâteuse.
13
Chapitre II
Matériel et Méthodes
B. Matériel
L’ensemble du matériel utilisé pour la réalisation des analyses physico-chimiques et
microbiologiques effectuées dans le cadre du contrôle qualité de la pommade FLUCIDAL®
à 3 % est listé en Annexe 5. Les propriétés des milieux de culture sont présentées en Annexe
6, et leur composition en Annexe 7.
C. Méthodes
Cette partie présente les différentes méthodes appliquées pour le contrôle de qualité de la
pommade FLUCIDAL® à 3 %. Elle inclut les contrôles physico-chimiques de l’eau utilisée
(eau purifiée et eau de rinçage), de la matière première « l’acide niflumique », ainsi que pour
le produit semi-fini et fini. Le contrôle microbiologique est également effectué afin d’assurer
l’absence de contamination microbienne et garantir la sécurité du médicament. Ces contrôles
ont pour objectif de vérifier la conformité du produit aux exigences de la Pharmacopée
Européenne.
I. Contrôle physico-chimique
1. Contrôle de la qualité de l’eau
1.1.
Eau purifiée
L’objectif du contrôle de l’eau purifiée est de garantir que l’eau utilisée dans la fabrication
du médicament est conforme aux exigences de la Pharmacopée Européenne, en excluant
toute contamination physique, chimique ou organique pouvant altérer sa qualité ou sa
sécurité.
Pour ce faire, plusieurs paramètres sont analysés : l’aspect permet de détecter une pollution
grossière, le pH et la conductivité mettent en évidence la présence d’ions ou un déséquilibre
chimique, tandis que la recherche de substances oxydables et de nitrates révèle une
éventuelle pollution organique ou environnementale (Direction européenne de la qualité
du médicament et des soins de santé (EDQM), 2023).
Ø L’aspect
L’analyse de l’aspect de l’eau purifiée repose sur l’observation visuelle d’un échantillon
dans une fiole propre afin de s’assurer qu’il est limpide, incolore, inodore et exempt de toute
particule ou trouble susceptible d’altérer sa qualité.
14
Chapitre II
Matériel et Méthodes
Ø Le pH
Le principe de l’analyse du pH consiste à mesurer avec précision, à l’aide d’un pH-mètre
calibré, l’acidité ou l’alcalinité de l’eau purifiée afin d’assurer sa stabilité chimique et
d’éviter toute dégradation des médicaments ou corrosion des équipements. Le pH mesuré
doit se situer dans l’intervalle (5 - 7).
Ø La conductivité
Le principe de l’analyse de la conductivité consiste à mesurer la concentration en ions
dissous dans l’eau purifiée avec un conductimètre, afin d’assurer sa pureté et garantir la
qualité des médicaments. La conductivité mesurée à la température enregistrée 20 °C ne doit
pas dépasser la valeur ≤ 4,3 µS·cm⁻¹ (Nisbet et Verneaux, 1970).
Ø La recherche des substances oxydables
Cette analyse consiste à mettre en évidence, par réaction avec le permanganate de potassium,
la présence de composés organiques ou d’impuretés pouvant compromettre la pureté de l’eau
purifiée.
Chauffer à ébullition pendant 5 min un mélange de 100 ml d’eau purifiée, 10 ml d’acide
sulfurique dilué et de 0,1 ml de permanganate de potassium 0,02 M, la solution doit rester
rose pour indiquer l’absence des composés organiques (Direction européenne de la qualité
du médicament et des soins de santé (EDQM), 2023).
Ø La recherche des nitrates
La recherche des nitrates repose sur leur réduction en nitrites, puis les détecter en ajoutant
un réactif (diphénylamine) et ainsi formation d’une légère coloration bleue indiquant une
faible teneur de substances oxydables dans l’eau purifiée.
Introduisez 5 ml d’eau purifiée dans un tube à essai placé dans de l’eau glacé, puis ajouter
successivement 0,4 ml d’une solution de chlorure de potassium à 100 g/L et 0,1 ml de
solution de diphénylamine. Sous agitation, ajouter goutte à goutte 5 ml d’acide sulfurique
exempte d’azote. Placer ensuite le tube dans un bain Marie à 50 °C.
Si, après 15 min, il apparait une coloration bleue moins intense que celle d’un témoin préparé
simultanément et dans les mêmes conditions avec un mélange de 4,5 ml d’eau exempte de
nitrate et de 0,5 ml de solution à 2 ppm de nitrate (NO₃), cela indique que la teneur en nitrates
respecte les limites fixées par la Pharmacopée Européenne pour l’eau purifiée (Direction
européenne de la qualité du médicament et des soins de santé (EDQM), 2023).
15
Chapitre II
1.2.
Matériel et Méthodes
Eau de rinçage
L’eau de rinçage utilisée dans le processus de nettoyage du matériel doit répondre à des
critères stricts de qualité. L’analyse de l’eau de rinçage a pour but de vérifier l’efficacité du
procédé de nettoyage du matériel de production en assurant l’absence des résidus
susceptibles d’entraîner une contamination croisée. Elle repose sur plusieurs paramètres : les
caractères « l’aspect pour détecter les particules visibles et le pH pour identifier un
déséquilibre chimique lié à des résidus de détergents », la recherche des substances
oxydables pour mettre en évidence la présence de matières organiques, et la détection par
UV-Vis de traces du principe actif du lot précédent pour ne pas altérer la qualité, la sécurité
et l’efficacité du médicament fabriqué par la suite, afin d’éviter toute contamination croisée.
Ø Caractères
L’eau de rinçage utilisée dans le processus de nettoyage du matériel doit répondre à des
critères stricts de qualité. Elle doit présenter un aspect clair, limpide et incolore, sans mousse
ni particules visibles, garantissant l'absence de résidus physiques ou de contamination.
Son pH doit se situer dans l’intervalle (5 – 7), conformément aux normes en vigueur, afin
d’assurer qu’elle n’altère ni les équipements ni les produits pharmaceutiques.
Ø La recherche des substances oxydables
Cette analyse repose sur la vérification de la présence des résidus de détergent ou de produits
pharmaceutiques dans l’eau de rinçage, par la détection des matières organique en ajoutant
le réactif de permanganate de potassium, (même protocole que pour l’eau purifiée)
(Direction européenne de la qualité du médicament et des soins de santé
(EDQM), 2023).
Ø Détection du principe actif par UV-Vis
Le principe est de détecter spécifiquement la présence du principe actif du lot précédent pour
confirmer l’absence de contamination croisée. Pour ce faire, un protocole de contrôle est mis
en œuvre selon la méthode UV-Visible décrite ci-dessous :
Prélever 10 ml d’échantillon de l’eau de rinçage dans un flacon propre, puis mesurer
l’absorbance de l’échantillon à une longueur d’onde de 290 nm dans le spectrophotomètre
UV-Vis. Ensuite, comparer l’absorbance obtenue à la limite de détection (Do ≤ 0,009). Cette
analyse confirme l’efficacité du nettoyage en s’assurant que l’eau de rinçage ne contient
aucune trace du principe actif du lot précédent (Nikolaychuk, 2023).
16
Chapitre II
Matériel et Méthodes
2. Contrôle de la matière première : l’acide niflumique
L’objectif du contrôle de la matière première, l’acide niflumique utilisé comme principe
actif, est de garantir sa conformité aux normes de la Pharmacopée Européenne, en vérifiant
son identité, sa pureté ainsi que sa teneur. Pour ce faire, plusieurs analyses sont utilisées : la
chromatographie sur couche mince (CCM) permet de détecter la présence d’impuretés ou de
produits de dégradation, la spectroscopie infrarouge (IR) confirme la structure moléculaire
de l’acide niflumique, tandis que le titrage permet de quantifier avec précision la teneur en
principe actif, garantissant ainsi la qualité et l’efficacité du produit fini.
2.1.
Aspect
Selon la Pharmacopée Européenne, l’acide niflumique doit se présenter sous forme d’une
poudre cristalline de couleur jaune pâle.
2.2.
Identification de l’acide niflumique par chromatographie sur couche mince
La chromatographie sur couche mince (CCM) permet de détecter la présence d’impuretés
en comparant l’intensité des tâches obtenues avec celles d’une solution témoin. Pour l’acide
niflumique on vérifie la présence de l’impureté C. La méthode repose sur la préparation
d’une solution d’acide niflumique et également une solution témoin qui contient de
l’impureté C, puis on dépose les deux solutions sur une plaque de gel de silice. Le
développement chromatographique est réalisé dans une phase mobile (acide acétique,
acétate d’éthyle et toluène). Après séchage, les taches sont révélées par pulvérisation du
réactif révélateur, suivie d’un chauffage pendant 10 min. Le protocole détaillé est présenté
en annexe 08.
2.3.Dosage de l’acide niflumique par titrage
Le dosage par titrage de l’acide niflumique repose sur l’identification du point d’équivalence
pour déterminer sa teneur, afin d’assurer sa pureté et le bon dosage du principe actif dans le
produit fini. Pour ce faire, il faut dissoudre 0,2 g d’acide niflumique dans un mélange de 40
ml d’éthanol à 96 % et de 10 ml d’eau. Faire un titrage par une solution d’hydroxyde de
sodium 0,1 M (NaOH), jusqu’au point d’équivalence. Le dosage de l’acide niflumique doit
se situer dans l’intervalle (98.5% - 101.5%).
Remarque : 1ml d’hydroxyde de sodium 0,1 M correspond à 28,22 mg de C₁₃H₉F₃N₂O₂.
La teneur en acide niflumique est calculée à l’aide de la formule suivante :
17
Chapitre II
Matériel et Méthodes
(V! − V" ) × F × C
100
Teneur (%) = "
+ × 100 × .
/
P!
100 − P#
Avec
-
Ve : volume de NaOH au point équivalent (en ml)
-
Vb : volume utilisé pour le blanc (en ml)
-
F : facteur de la solution de NaOH
-
C : concentration en mg/ml (28,22 mg/ml pour NaOH 0,1 M)
-
Pe : masse de l’échantillon analysé (en mg)
-
Pd : pourcentage de perte à la dessiccation (taux d’humidité)
2.4.
L’identification de l’acide niflumique par spectroscopie infrarouge
Cette analyse permet d’identifier l’acide niflumique en analysant le spectre de vibration de
ses liaisons chimiques, puis le comparer à un spectre de référence. D’abord, nettoyer la
cellule de réflexion totale atténuée (ATR) avec l’acétone pour éliminer les impuretés
résiduelles. Ensuite, prélever avec une spatule une petite quantité d’acide niflumique (1 à 2
mg), puis la déposée au centre de la cellule ATR. Abaisser le bras de pression pour assurer
un bon contact entre l’échantillon et le cristal. Ensuite, un spectre de fond est lancé pour
correction spectrale, avant de démarrer l’analyse sur une plage allant de 4000 à 400 cm⁻¹.
Enfin, comparer le spectre obtenu à un spectre de référence afin de confirmer l’identité de la
matière première.
3. Contrôle physicochimique de la pommade FLUCIDAL® à 3 %
Afin d’assurer la sécurité et la qualité de la pommade FLUCIDAL® à 3 %, des analyses
physicochimiques sont effectuées à plusieurs niveaux de chaîne de fabrication (produit semifini et produit fini). Ces contrôles permettent de vérifier la conformité du produit aux
exigences des normes pharmaceutiques.
3.1.Contrôle du produit semi-fini (PSO)
Pour le contrôle du produit PSO, des analyses ont été réalisées afin de vérifier la qualité du
lot avant le conditionnement primaire. Trois paramètres essentiels ont été évalués : l’aspect
visuel de la pommade permet de vérifier son homogénéité, l’absence de particules et la
couleur ; le pH permet de contrôler l’acidité du produit afin de garantir sa stabilité et sa
compatibilité cutanée ; et enfin le dosage par UV-Vis qui permet de quantifier la teneur du
principe actif dans le produit PSO afin de garantir l’efficacité thérapeutique.
18
Chapitre II
Matériel et Méthodes
Ø Caractéristiques
La pommade FLUCIDAL® à 3 % doit être brillante et homogène, de couleur blanche à
légèrement jaunâtre, avec une odeur de citron. Ensuite, un contrôle du pH est réalisé avec un
pH-mètre en préparant une solution aqueuse à 10 % (10 g de pommade dans 100 ml d’eau),
puis on mesure son pH, qui doit être dans l’intervalle (3,5 – 4,5). Ces analyses permettent de
garantir la conformité et la stabilité du produit PSO selon les exigences de la Pharmacopée
Européenne.
Ø Dosage de l’acide niflumique par spectrophotométrie UV-Vis
Le dosage du principe actif s’est effectué par spectrophotométrie UV-Vis dans des
conditions suivantes : Blanc : Éthanol à 96 %, une cuve en quartz de 10 mm et à une
longueur d’onde de 290 nm.
La méthode repose sur la préparation de la solution standard en prélevant 30 mg d’acide
niflumique puis en l’introduisant dans une fiole de 100 ml. Par la suite, dissoudre avec 50
ml d’éthanol à 96 %, puis compléter au volume de la fiole avec le même solvant et bien
agiter. Diluer 1 ml de cette solution avec le même solvant dans une fiole de 50 ml, ce qui
permet d’obtenir une concentration finale d’acide niflumique de 0,006 mg/ml.
Concernant la solution à examiner, 1 g de la pommade FLUCIDAL® à 3 % est introduit
dans une fiole de 100 ml, puis on ajoute 50 ml d’éthanol à 96 %. La dissolution est facilitée
par un chauffage dans un bain marie pendant 3 min, puis laisser refroidir la solution. Après
refroidissement, compléter au volume avec le même solvant, puis bien agiter et filtrer la
solution. Enfin, prélever 1 ml de cette solution puis diluer dans une fiole de 50 ml en
complétant au volume avec l’éthanol à 96 %, obtenant ainsi une concentration finale en acide
niflumique de 0,006 mg/ml.
Le calcul de la teneur en principe actif est effectué selon l’équation suivante :
Teneur (%) = .
𝐴𝐵𝑆𝑒
𝑃𝑠𝑡
/×.
/×𝑇
𝐴𝐵𝑆𝑠𝑡
𝑃𝑒
Avec
-
ABSe : Absorbance de l’acide niflumique dans la solution à examiné (la moyenne).
-
ABSst : Absorbance de l’acide niflumique dans la solution standard (la moyenne).
-
Pst : Prise d’essai de l’acide niflumique dans la solution standard en mg.
-
Pe : Prise d’essai du produit fini en mg.
-
T : Titre en matière première exprimé en %.
19
Chapitre II
Matériel et Méthodes
La teneur en principe actif doit se situer dans l’intervalle (2,7 – 3,3) %. Ce dosage permet de
vérifier la conformité du produit semi-fini par rapport aux exigences de la Pharmacopée
Européenne.
3.2.Contrôle qualité du produit fini (PF)
Pour le contrôle du produit fini (PF), des analyses ont été réalisées pour vérifier la conformité
du produit aux normes de qualité exigées par la Pharmacopée Européenne avant sa
commercialisation. Pour ce faire, on a évalué l’aspect, le pH et le poids moyen du produit
fini pour vérifier son homogénéité, son acidité pour garantir sa stabilité et sa compatibilité
cutanée et ainsi sa sécurité. Par ailleurs, un dosage par HPLC a été effectué pour déterminer
la teneur du principe actif et des conservateurs (nipagine sodé et acide sorbique) dans le
produit fini, afin d’assurer son efficacité thérapeutique et la conformité du produit fini aux
normes de qualité.
Ø Aspect
De même que pour le produit semi-fini (PSO), la pommade FLUCIDAL® à 3% doit
présenter un aspect brillant et homogène, de couleur blanche à légèrement jaunâtre, avec une
odeur de citron.
Les contrôles du pH et du poids moyen du produit fini, ainsi que leurs méthodes et normes
d’acceptation, sont résumés ci-dessous :
Tableau II : Méthodes de préparation des solutions et les normes d'acceptations des
paramètres pH et poids moyen du produit fini.
Paramètres
Préparations
Normes d’acceptation
pH
Préparer une solution aqueuse à 10 % (10
pH= (3,5 – 4,5).
g de pommade dans 100 ml d’eau).
Poids moyen
Faire une pesée moyenne de 30 tubes,
puis la comparer aux normes en prenant
en considération la tare du tube
38 à 42 g.
déterminé lors du contrôle des articles de
conditionnement.
Ø Identification du principe actif et des conservateurs par HPLC
Le dosage de l’acide niflumique ainsi que celui des conservateurs (acide sorbique et nipagine
sodée) ont été réalisés par HPLC dans des conditions opératoires précises. Une confirmation
20
Chapitre II
Matériel et Méthodes
du système a été effectuée avant chaque série d’analyses, conformément aux exigences de
la Pharmacopée Européenne (Annexe 09).
•
Mode opératoire pour le dosage du principe actif
Le dosage du principe actif par HPLC consiste à quantifier précisément le principe actif dans
le produit fini. La méthode repose sur la préparation d’une solution standard et une solution
à examiner, puis faire une dilution précise d’une quantité connue d’acide niflumique
(standard) et d’un échantillon de la pommade FLUCIDAL® à 3 % (à examiner), en utilisant
l’éthanol 96 % comme solvant. Après dissolution, les solutions sont diluées avec la phase
mobile afin d’obtenir une concentration finale de 0,3 mg/ml. La solution à examiner est filtré
sur une membrane 0,45 µm pour éliminer toute impureté avant la chromatographie. Le
protocole détaillé est présenté en annexe 10.
•
Mode opératoire pour le dosage des conservateurs
La méthode consiste à préparer une phase mobile à base d’acétate d’ammonium ajustée à un
pH de 4,7, suivie de la dilution des solutions standard et à examiner afin d’obtenir une
concentration finale de 0,01 mg/ml en acide sorbique et en nipagine sodée, en vue de leur
analyse par HPLC. Le protocole détaillé est présenté en annexe 11.
La teneur est calculée à l’aide de la formule suivante, applicable aussi bien au principe actif
qu’aux conservateurs :
Teneur (%) = .
𝑆𝑒
𝑃𝑠𝑡
𝐷𝑖𝑙𝑢𝑡𝑖𝑜𝑛𝑒
/×.
/×.
/ × Pureté
𝑆𝑠𝑡
𝐷𝑖𝑙𝑢𝑡𝑖𝑜𝑛𝑠𝑡
𝑃𝑒
Avec
-
Se : Surface du composé dans la solution à examiné (Air essai).
-
Sst : Surface du composé dans la solution standard (Air standard).
-
Pst : Prise d’essai du composé dans la solution standard en mg.
-
Dilutionst : Dilution de la solution standard en ml.
-
Dilutione : Dilution de la solution à examiné en ml.
-
Pe : Prise d’essai du produit fini dans la solution à examiner, en mg.
-
Pureté : pureté du composé (matière première titrée), exprimé en %
La teneur en acide niflumique doit se situer dans l’intervalle (2,7 – 3,3) %, tandis que la
teneur en acide sorbique doit être dans l’intervalle (0,020 – 0,055) %, et pour la teneur en
nipagine sodée (0,045 – 0,055) %.
21
Chapitre II
Matériel et Méthodes
II. Contrôle microbiologique
1. Contrôle microbiologique de l’eau
L’objectif du contrôle microbiologique de l’eau est de garantir qu’elle est conforme aux
normes de la Pharmacopée Européenne 11ème éd 2023 et de s’assurer de l’absence de
contamination microbienne : les germes aérobies totaux, les levures et moisissures. Pour
réaliser ce contrôle, des prélèvements de l’eau ont était effectuées dans des conditions
stériles afin d’éviter toute contamination de l’échantillon à analyser (Pharmacopée
Européenne (Ph. Eur.), 2023).
1.1.Contrôle de l’eau purifiée
La méthode consiste à filtrer une quantité d’eau purifiée pour déterminer sa charge
microbienne. On place une membrane de 0,45 μm sur le passoir, puis on fixe les entonnoirs
stériles. Avant le prélèvement, il faut bien agiter le tube contenant l’eau purifiée pour assurer
une bonne homogénéisation, puis prélever 10 ml de cette eau et les filtrer à travers le
dispositif. Avec une pince stérile, déposer le filtre sur une boîte de gélose R2A. Afin de
vérifier la fiabilité du procédé, un test négatif est effectué en filtrant 10 ml de solution tampon
pH=7 puis placer le filtre sur une autre boîte de gélose R2A.
Durant la période de l’analyse, un contrôle de l’environnement est réalisé en laissant une
boîte de gélose TSA ouverte sous la hotte à flux laminaire, afin de détecter des
contaminations de l’air environnant.
Enfin, toutes les boîtes de gélose sont soigneusement étiquetées avec le code du point prélevé
et la date de l’analyse, pour garantir une traçabilité rigoureuse. Incuber les boîtes R2A, TSA
et le témoin négatif à 30 – 35 °C pendant 5 jours. Pour le dénombrement, compter les
colonies formées puis diviser par 10. La charge des germes aérobies totaux ne doit pas
dépasser 100 UFC/ml.
1.2.Contrôle de l’eau de rinçage
L’objectif du contrôle microbiologique est de vérifier la présence éventuelle de
contaminations dans l’eau de rinçage des matériels, afin de s’assurer qu’elle ne présente
aucun risque de contamination croisée des médicaments. Ce contrôle permet de confirmer
la qualité microbiologique de l’eau utilisée et de valider l’efficacité des procédures de
nettoyage. Pour ce faire, on prélève 10 ml d’eau de rinçage en conditions aseptiques puis on
transfère l’échantillon dans un flacon stérile contenant 90 ml de bouillon caséine soja (BCS)
22
Chapitre II
Matériel et Méthodes
sans Tween 80, ce qui permet d’obtenir une dilution au 1/10. Après homogénéisation, on
ensemence 1 ml de cette dilution dans quatre boîtes de Pétri stériles séparément : deux
contenant le milieu TSA pour le dénombrement des germes aérobies totaux (DGAT), et les
deux autres contenant le milieu Sabouraud pour le dénombrement des levures et moisissures
totales (DMLT). Incuber les boîtes ensemencées sur TSA à 30 – 35 °C pendant 3 à 5 jours,
tandis que les boîtes ensemencées sur Sabouraud sont incubées à 20 - 25 °C pendant 5 à 7
jours. Après incubation, compter les colonies formées, les germes aérobies totaux ne doivent
pas dépasser 100 UFC/ml. Quant aux levures et moisissures leur seuil ne doit pas dépasser
10 UFC/ml.
2. Contrôle microbiologique de la pommade FLUCIDAL® à 3%
Le contrôle microbiologique de la pommade FLUCIDAL® à 3% est indispensable pour
garantir sa conformité aux normes de la Pharmacopée Européenne 11ème éd 2023. Il vise à
s’assurer de l’absence de toute contamination microbienne (contamination par le matériel et
les surfaces, d’origine humaine, par l’air, l’eau, matières premières, fabrication et stockage).
Pour cela, des analyses sont effectuées pour évaluer la charge microbienne : les germes
aérobies totaux (DGAT), les levures et moisissures (DMLT), ainsi que la recherche des
bactéries pathogènes : Pseudomonas aeruginosa et Staphylococcus aureus (EDQM, 2023).
2.1.Dénombrement des germes aérobies totaux et de moisissures et levures
Le dénombrement des germes aérobies mésophiles totaux (DGAT) et des levures et
moisissures totales (DMLT) a été réalisé par la méthode d’ensemencement en profondeur.
D’abord, les milieux TSA et Sabouraud dextrosé-gélose ont été maintenus en surfusion à 40
– 45 °C. Ensuite, la solution de l’échantillon a été préparée en dissolvant 10 g de la pommade
FLUCIDAL® à 3 % dans 90 ml de la solution tampon peptonée au NaCl pH = 7 additionnée
de Tween 80, puis a été agitée jusqu’à homogénéisation complète. 1 ml de la solution de
l’échantillon préparée a été prélevé et déposé séparément dans une boîte de Pétri stérile. Pour
les DGAT, le milieu TSA a été coulé dans deux boîtes de Pétri, tandis que pour les DMLT,
les deux autres boîtes de Pétri ont été coulé avec le milieu SDA. Les boîtes ont été
homogénéisées en mouvement circulaire sans formation de bulles d’air. Les boîtes TSA ont
été incubées à 30 – 35 °C pendant 3 à 5 jours, et les boîtes SDA à 20 – 25 °C pendant 5 à 7
jours. Après dénombrement des colonies formées, le résultat a été exprimé en unité formant
colonie par gramme de produit (UFC/g).
23
Chapitre II
Matériel et Méthodes
2.2. Recherche de Pseudomonas aeruginosa et de Staphylococcus aureus
Cette analyse a pour objectif de confirmer l’absence de Pseudomonas aeruginosa et de
Staphylococcus aureus pour garantir une meilleure qualité du produit. D’abord, ajouter 10
ml de la solution A (préparée comme décrit dans le DGAT et le DMLT) à 100 ml de BCS,
homogénéiser le mélange puis l’incuber à 30 – 35 °C pendant 24h. Après incubation, agiter
le récipient puis repiquer 0,1 ml de milieu BCS sur gélose cétrimide pour la recherche de
Pseudomonas aeruginosa, et gélose mannitol-sel pour la recherche de Staphylococcus
aureus. Incuber à 30 – 35 °C pendant 18h à 72h.
Lecture :
Après incubation, le germe Pseudomonas aeruginosa se caractérise par la formation de
colonies bleues-vertes sur gélose cétrimide. Quant à Staphylococcus aureus se manifeste par
des colonies blanches à jaunâtres sur gélose mannitol-sel.
Témoins négatifs :
Pour vérifier les conditions opératoires, un contrôle est réalisé sur un témoin négatif préparé
en substituant le diluant à la préparation à examiner. Par ailleurs, des boîtes de TSA et de
SDA sont exposées ouvertes sous une hotte à flux laminaire. Aucune croissance microbienne
ne doit être observée.
Limites d’acceptation
Le tableau ci-dessous résume les limites d’acceptation de chaque germe selon les exigences
de la Pharmacopée.
Germes
Limite d’acceptation
La norme
DGAT
≤ 2.10² UFC/g
DMLT
≤ 2.10 UFC/g
Pharmacopée Européenne
Pseudomonas aeruginosa
Absence
11ème éd, 2023
Staphylococcus aureus
Absence
24
Chapitre III :
Résultats et Discussion
Chapitre III
Résultats et Discussion
I. Résultat du Contrôle physicochimique
1. Contrôle qualité de l’eau
1.1.Caractères
Les résultats obtenus du contrôle de caractères de l’eau purifiée et l’eau de rinçage sont
présentés dans le tableau ci-dessous :
Tableau III : Caractères de l'eau purifiée et de l'eau de rinçage
Paramètres
Eau purifiée
Eau de rinçage
Aspect
Liquide, limpide,
Clair, limpide et
incolore et inodore.
incolore, sans mousse ni
Normes
Conforme
particules visibles
pH
6,9
6,1
(5 - 7)
Conductivité
0,118 µS·cm⁻¹
----
£ 4,3 µS·cm⁻¹
D’après les résultats obtenus mentionnés dans le tableau ci-dessus, l’aspect visuel de l’eau
purifiée et l’eau de rinçage est conforme aux exigences de la Pharmacopée Européenne 11e
éd. Le pH mesuré pour l’eau purifiée et l’eau de rinçage est compris dans l’intervalle exigé
par le dossier technique (5,0 – 7,0). Tandis que la conductivité relève d’une valeur inférieure
à 4,3 µS·cm⁻¹ ce qui atteste d’une faible charge d’ions dissous et d’une bonne qualité de
l’eau.
1.2.Détection des substances oxydables et des nitrates
Les résultats obtenus de la détection des substances oxydables et des nitrates sont présentés
dans le tableau ci-dessous :
Tableau IV : Résultats de la détection des substances oxydables et des nitrates
Essai
Eau purifiée
Eau de rinçage
Détection des substances
Coloration rose
Coloration rose
Coloration bleue moins
----
oxydables
Détection des nitrates
intense que celle du témoin
25
Chapitre III
Résultats et Discussion
L’apparition d’une coloration rose persistante après chauffage lors de l’analyse des
substances oxydables confirme que l’eau purifiée et l’eau de rinçage sont exempte de
substances oxydables, et que la teneur en nitrates dans l’eau purifiée reste inférieure à la
limite spécifiée (2 ppm) indiquée par une coloration bleue moins intense que celle du témoin.
Ces résultats confirment que les deux eaux respectent les exigences de la pharmacopée en
matière de pureté chimique et sont jugées comme conformes à l’usage pharmaceutique.
Ainsi, l’eau de rinçage ne révèle aucun résidu de détergents ou de produits, ce qui garantit
l’efficacité du procédé de nettoyage et prévient tout risque de contamination croisée.
Figure 3. Résultats de la détection des substances oxydables et des nitrates.
1.3.Détection du principe actif par UV-Vis dans l’eau de rinçage
Dans le cadre du contrôle de l’eau de rinçage, les résidus de principes actifs de lot précédent
ont été analysés par spectrophotométrie UV-Vis à une longueur d’onde de 290 nm.
L’absorbance obtenue est de 0,004, inférieur à la limite réglementaire fixée à 0,009. Ce
résultat confirme l’efficacité du procédé de nettoyage, et assure l’absence de contamination
croisée et la conformité aux normes de qualité pharmaceutique en matière de propreté et de
sécurité.
2. Résultats du contrôle qualité de la matière première Acide Niflumique
Le contrôle qualité de l’acide niflumique garantit sa conformité aux normes pharmaceutiques
pour assurer l’efficacité du FLUCIDAL® 3%. L’analyse a porté sur l’aspect de la matière
première, la chromatographie sur couche mince (CCM), le dosage de l’acide niflumique
ainsi que la spectroscopie infrarouge (IR).
26
Chapitre III
Résultats et Discussion
2.1. Aspect
L’acide niflumique analysé se présente sous forme d’une poudre cristalline de couleur jaune
pâle. Cet aspect est conforme aux exigences de la Pharmacopée Européenne, indiquant
l'absence de dégradation ou de contamination apparente, et garantit une stabilité adéquate de
la matière première.
2.2.Résultat d’identification par CCM
La CCM a montré que les tâches observées pour les solutions témoins T1 et T2 ont migré au
même niveau, indiquant une bonne reproductibilité de la méthode. Les tâches correspondant
aux échantillons E1 et E2 ont également migré au même niveau entre elles, mais à une
distance légèrement inférieure à celle des témoins. L’absence d’impuretés C ou d’autres
spots secondaires indique la pureté de l’acide niflumique.
Figure 4. Résultat de l'identification du principe actif par CCM.
27
Chapitre III
Résultats et Discussion
2.3.Résultat du dosage de l’acide niflumique par titrage
Le dosage de l’acide niflumique a révélé une teneur de 98,57 %, se situant ainsi dans
l’intervalle spécifiée de (98,5 – 101,5) %. Cela confirme que la matière première respecte
les normes de la Pharmacopée en matière de pureté, garantissant ainsi l’efficacité et la
sécurité du médicament FLUCIDAL® 3 %.
Teneur (%) = "
(7,1 − 0,1) × 1 × 28,22
100
+ × 100 × .
/
200,4
100 − 0
2.4.La spectroscopie infrarouge (IR)
Le spectre IR obtenu pour l’acide niflumique est conforme à celui du témoin. Les principales
bandes observées concordent avec celles de l’acide niflumique de référence, confirmant ainsi
l’identité de la substance analysée et l’absence d’impuretés notables.
Figure 5. Résultat de l'identification du principe actif par spectroscopie IR.
28
Chapitre III
Résultats et Discussion
Figure 6. Spectre IR de Référence – Acide Niflumique.
3. Résultats du contrôle physicochimique de la pommade FLUCIDAL® à
3%
3.1.Résultat du contrôle du produit semi-fini (PSO)
Ø Caractères
La pommade FLUCIDAL® à 3 % se présente sous un aspect brillant et homogène, de couleur
blanche à légèrement jaunâtre, avec une odeur de citron. Le pH a été mesuré à 4,13. Les
résultats obtenus indique que la pommade FLUCIDAL® à 3 % répond à la norme de l’aspect
exigée, quant au pH mesuré, la valeur se situe bien dans l’intervalle exigé par le dossier
technique (3.5 - 4.5). La pommade FLUCIDAL® à 3 % est donc conforme aux critères de
qualité établis.
29
Chapitre III
Résultats et Discussion
Ø Dosage de l’acide niflumique par spectrophotométrie UV-Vis
Le dosage du principe actif par UV-Vis à une longueur d’onde fixée à λ = 290 nm, a permis
la détection des absorbances de l’acide niflumique dans la solution standard (contenant le
principe actif) et la solution à examiner (contenant la pommade).
Les tableaux ci-dessous rassemblent les résultats obtenus des absorbances de l’acide
niflumique dans la solution standard et la solution essai (à examiner).
Tableau V : Résultat de l’absorbances de la solution standard par UV-Vis
Numéro de la
Absorbance
Moyenne des
Écart type
lecture
standard
absorbances
relatif (RSD)
standard
Norme
%
Lecture 01
0,5992
Lecture 02
0,5996
Lecture 03
0,599
0,5993
0,05
RSD < 2%
L’écart type relatif obtenu pour la solution standard est de 0,05 %. Donc, elle répond à la
norme d’acceptation exigée par le dossier technique FLUCIDAL® (RSD < 2%).
Tableau VI : Résultat de l’absorbances de la solution essai par UV-Vis
Numéro de la lecture
essai
Absorbance essai
Lecture 01
0,6578
Lecture 02
0,6577
Moyenne des
absorbances
0,6577
Norme
2,7 – 3.3 %
D’après les valeurs des absorbances obtenus à une longueur d’onde de 290 nm, la teneur en
acide niflumique dans le PSO est égale à 3,24 %. Cette valeur se situe dans l’intervalle exigé
par le dossier technique (2,7 – 3.3) % ce qui assure la conformité de la pommade.
Figure 7. Résultat du dosage du produit PSO par UV-Vis.
30
Chapitre III
Résultats et Discussion
3.2.Résultat du contrôle du produit fini (PF)
Ø Caractères
Les caractères du produit fini sont identiques à ceux du PSO, et le pH est inchangé. Cette
constance indique une bonne stabilité lors du conditionnement final.
Ø Contrôle du poids moyen
La pesée moyenne sur 30 tubes permet de comparer la valeur obtenue à la norme spécifiée
dans le dossier technique de FLUCIDAL® à 3 % (38 à 42 g). En tenant compte de la tare du
tube, déterminée lors du contrôle des articles de conditionnement, le poids moyen calculé est
de 40,8 g, ce qui confirme la conformité du produit fini aux exigences réglementaires et une
bonne maîtrise du processus de conditionnement.
Ø Résultat du dosage du principe actif par HPLC
Les résultats du dosage par HPLC de l’acide niflumique ainsi que des conservateurs sont
présentés dans le tableau ci-dessous :
Tableau VII : Résultat du dosage par HPLC du principe actif et des conservateurs.
Composé
Teneur (%)
Normes
Acide niflumique
3,01
(2,7 – 3,3)
Acide sorbique
0,0357
(0,020 – 0,055)
Nipagine sodée
0,0465
(0,045 – 0,055)
Les résultats valident la conformité de la teneur en principe actif et en conservateurs. Le
dosage par HPLC est précis, sélectif et reproductible.
31
Chapitre III
Résultats et Discussion
Figure 8. Chromatogramme du produit fini – dosage de l’acide niflumique.
25-Feb-25
25-Feb-25
26-Feb-25
Figure 9. Chromatogramme du produit fini – dosage des conservateurs.
32
Chapitre III
Résultats et Discussion
II. Résultats du Contrôle microbiologique
1. Contrôle qualité de l’eau
Les résultats du contrôle microbiologique de l’eau purifiée et l’eau de rinçage et du témoin
négatif sont représentés dans le tableau ci-dessous :
Tableau VIII : Résultats du contrôle microbiologique de l’eau purifiée, de l’eau de rinçage
et du témoin.
Germes
Incubation
Eau purifiée
Eau de rinçage
Témoin
DGAT
30-35 °C pendant 5 jours
2 UFC/ml
4 UFC/ml
Absence
DMLT
20-25 °C pendant 5-7
Absence
1 UFC/ml
Absence
jours
Les résultats du contrôle microbiologique de l'eau obtenus sont conformes aux normes
préconisées par la Pharmacopée Européenne 2023 11e éd. Ces résultats indiquent une bonne
maitrise de l’environnement et des équipements de production.
2. Résultat du contrôle microbiologique de la pommade FLUCIDAL® à
3%
Le contrôle microbiologique réalisé sur la pommade FLUCIDAL® à 3 % a permis d’évaluer
sa conformité aux normes de la pharmacopée en matière de qualité microbiologique.
2.1.Dénombrement des germes aérobies totaux et de moisissures et levures
Les résultats du dénombrement des germes aérobies totaux et des levures et moisissures ont
montré une absence totale de colonies dans l’ensemble des boîtes de Pétri (TSA pour DGAT,
SDA pour DMLT), après les périodes d’incubation recommandées. Les résultats obtenus
sont présentés dans le tableau ci-dessous :
Tableau IX : Résultats microbiologiques du produit fini (DGAT, DMLT).
Type de micro-organisme
Résultat UFC/g
Normes
Conformité
DGAT
Absence
≤ 2.10² UFC/g
Conforme
DMLT
Absence
≤ 2.10 UFC/g
Conforme
L’absence totale de flore aérobie mésophile ainsi que de levures et moisissures indique une
excellente qualité microbiologique du produit. Cela reflète le respect strict des Bonnes
33
Chapitre III
Résultats et Discussion
Pratiques de Fabrication (BPF), en particulier au niveau de l’environnement de production,
de la stérilité du matériel et de l’hygiène du personnel.
2.2.Recherche de Pseudomonas aeruginosa et de Staphylococcus aureus
Les résultats des tests spécifiques de recherche de Staphylococcus aureus et Pseudomonas
aeruginosa n’ont révélé aucune croissance microbienne sur les milieux sélectifs (gélose
mannitol-sel et gélose cétrimide respectivement), après incubation. Aucun développement
de colonies caractéristiques n’a été observé.
Ces résultats confirment l'absence de contamination par les germes pathogènes recherchés,
confirmant ainsi de la sécurité microbiologique du produit FLUCIDAL® à 3 %.
2.3.Contrôle des témoins
Les témoins négatifs utilisés (diluant sans produit, boîtes ouvertes à l’air sous hotte) n’ont
présenté aucune croissance, validant ainsi les conditions d’analyses et la fiabilité de la
procédure.
34
Chapitre III
Résultats et Discussion
Discussion générale
L’eau purifiée et l’eau de rinçage répondent aux spécifications physicochimiques et
microbiologiques établies par la Pharmacopée Européenne (11ème éd.). Cette conformité est
essentielle, car toute déviation pourrait engendrer des résidus indésirables sur le matériel ou
augmenter le risque de contamination croisée entre lots, et ainsi altérer la qualité du produit
fini.
L’ensemble des résultats du contrôle de l’acide niflumique confirment sa pureté et sa
conformité aux normes exigées. Cette étape est essentielle pour assurer la qualité de la
matière première, et, par conséquent, la qualité du produit fini ainsi que la sécurité des
patients.
La constance observée entre le produit semi-fini (PSO) et le produit fini témoigne d’une
bonne stabilité du principe actif au cours du processus de fabrication et de conditionnement.
L’analyse par HPLC a également validé l’efficacité des conservateurs (nipagine sodée et
acide sorbique), dans la prévention du développement des microorganismes pendant la durée
de vie du médicament.
L’ensemble des résultats microbiologiques, qu’il s’agisse de l’eau, du PSO ou du produit
fini, montre une absence totale des levures et moisissures, des germes aérobies totaux ainsi
que des germes pathogènes « Pseudomonas aeruginosa et Staphylococcus aureus ». Le
respect des seuils établis par la Pharmacopée indique un contrôle rigoureux de
l’environnement de production et une application stricte des BPF, ce qui garantit un haut
niveau d’hygiène.
Les résultats des contrôles microbiologiques et physicochimiques obtenus dans le cadre
de cette étude mettent en évidence un haut niveau de conformité à toutes les étapes du
processus de fabrication du FLUCIDAL® à 3 % aux normes de la Pharmacopée Européenne
11ème éd. 2023. Par conséquent, le lot 0261 de la pommade FLUCIDAL® à 3 % peut être
commercialisé en toute sécurité.
35
CONCLUSION
CONCLUSION
Conclusion
Le contrôle qualité est une étape essentielle dans l’industrie pharmaceutique. Il
garantit la sécurité, l’efficacité et la conformité des médicaments destinés aux patients. Le
respect rigoureux des normes, notamment celles définies par la Pharmacopée Européenne,
est indispensable pour assurer la fiabilité des produits pharmaceutiques et protéger la santé
publique.
Dans le cadre de notre stage au sein de l’unité de production du groupe SAIDAL à
Dar El Beida, nous avons suivi l’ensemble du procédé de fabrication de la pommade
FLUCIDAL® à 3 %, un anti-inflammatoire non stéroïdien à base d’acide niflumique. Ce
travail nous a permis de comprendre les étapes de fabrication, allant de la pesée des matières
premières jusqu’au conditionnement du produit fini (PF).
Par ailleurs, un contrôle de qualité rigoureux a été appliqué tout au long du procédé
de fabrication, incluant des analyses physico-chimiques (aspect, pH, dosage par UV-Vis et
HPLC) ainsi que des analyses microbiologiques (dénombrement des germes aérobies totaux,
des levures et moisissures, et recherche de germes pathogènes Pseudomonas aeruginosa et
Staphylococcus aureus).
De plus, ce stage nous a permis de consolider nos connaissances théoriques et
d’acquérir une bonne expérience pratique dans le domaine du contrôle de qualité dans
l’industrie pharmaceutique.
Afin d’optimiser d’avantage la qualité des produits fabriqués, la mise à niveau de
différentes structures de l’unité de production est nécessaire, notamment les laboratoires de
contrôle de qualité. Le laboratoire de microbiologie, en particulier, nécessite l’installation
d’un système de traitement de l’air conforme aux normes BPF, afin de garantir un
environnement stérile et contrôlé, conforme aux exigences réglementaires.
En conclusion, les résultats obtenus ont confirmé la conformité de la pommade
FLUCIDAL® à 3 % fabriquée par le groupe SAIDAL aux normes de qualité, attestant du
respect des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF), et ainsi de sa sécurité d’utilisation.
36
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Pharmacopée Européenne (Ph. Eur.). (2020). 10ᵉ édition. Strasbourg : Conseil de
l’Europe.
Pharmacopée Européenne (Ph. Eur.). (2023). 11e éd. Chapitres 2.6.12 (Eau purifiée) et
2.6.13 (Contrôle microbiologique de l’eau).
SAIDAL. (2025). Notice : FLUCIDAL® à 3 % pour usage local.
40
ANNEXES
36
ANNEXES
Annexes
Annexe 01
Tableau X : Matériels utilisés pour la fabrication du FLUCIDAL® à 3%.
Matériels
Figures
Balance portée 60Kg et 300Kg type
SARTORIUS.
Balance portée 60Kg et 300Kg type
METLER.
Cuve de préparation en acier
inoxydable munie d’un racleur,
mélangeur, disperseur et d’un
mélangeur broyeur de type FRYMA,
munie d’un agitateur.
Cuve de stockage en acier inoxydable
de capacité 400 Litres, type FRYMA,
munie d’un agitateur.
Entubeuse de ligne de conditionnement
IWEKA TFS 20.
Encartonneuse et étiqueteuse type IWEKA
CP 150.
41
ANNEXES
Annexe 02
Figure 10. Notice pommade FLUCIDAL ® à 3%.
42
ANNEXES
Annexe 03
Tableau XI : Excipients de la pommade FLUCIDAL® à 3 % et leurs fonctions.
Matières premières
Palmitoesterate de polyéthylène glycol (TEFOSE 1500)
Macrogolycerideslaurique (LABRAFIL M2130 CS)
Fonctions
Émulsifiant
Tensioactif (Coémulsifiant)
Acide stéarique type 50
Émulsifiant
Huile de vaseline fluide
Lubrifiant
Para-hydroxy-benzoate de méthyle sodique / Méthyl paraben
sodé́ (NIPAGINE SODÉE)
Conservateur
Acide sorbique
Conservateur
Essence de citron liquide (le limonène)
Arôme (antibactérien)
Essence de lavandin (huile essentielle de lavandin)
Arôme (antibactérien)
Eau déminéralisée
Solvant
43
ANNEXES
Annexe 04
Tableau XII : Historique du groupe SAIDAL.
Création de SAIDAL suite à la restructuration de la pharmacie centrale
1982
algérienne (PCA) et a bénéficié, dans ce cadre, du transfert des usines d’EL
HARRACH, de DAR EL BEIDA et de GUE DE CONSTANTINE.
1989
SAIDAL devint une EPE (entreprise publique économique) dotée d'autonomie
de gestion suit à la mise en œuvre des réformes économiques.
1997
Restructuration de l’entreprise SAIDAL.
1998
La transformation en groupe industriel lequel sont rattachées trois filiales
(PHARMAL, BIOTIQUE et ANTIBIOTICAL).
2009
SAIDAL a augmenté sa part dans le capital de SOMEDIAL à hauteur de 59%.
2010
Elle a acquis 20 % du capital d’IBERAL et sa part dans le capital de TAPHCO
est passée de 38,75 % à 44,51 %.
2014
SAIDAL adopte une nouvelle organisation par la fusion, par voie d’absorption,
des filiales ANTIBIOTICAL, PHARMAL et BIOTIC détenues à 100 %.
44
ANNEXES
Annexe 05
Tableau XIII : Matériels physicochimiques et microbiologiques utilisés.
Matériels physico-chimiques
Matériels microbiologiques
Accessoire ATR intégré au spectrophotomètre ;
Bec benzène ;
Acide sulfurique (H₂SO₄) à 5 N ;
Boîte de gélose TSA ;
Agitateur magnétique ;
Boîtes de gélose R2A ;
Bain Marie ;
Boîtes
Balance analytique de précision ;
diamètres ;
Éthanol à 96 % ;
Étuves réglées ;
HPLC ;
Filtres ou membranes stériles de 0,45 μm ;
Colonne Kinetexe C8 (25cmX 4,6mmx5µm) ;
Hotte à flux laminaire ;
Conductimètre ;
Micropipette avec embouts stériles ;
Cuve de développement pour CCM ;
Milieu BCS ;
Entonnoirs stériles ;
Milieu gélosé Cétrimide ;
Papier filtre ;
Milieu gélosé Mannitol-Sels ;
Permanganate de potassium (KMnO₄) ;
Milieu gélosé Sabouraud Dextrosé ;
pH mètre ;
Passoir de filtration ;
Plaque au gel de silice F₂₅₄ pour CCM ;
Pince stérile ;
Plaque chauffante ;
Pipettes graduées ;
Solution d’eau purifiée ;
Pipettes Pasteur ;
Spatule en inox ;
Solution tampon au NaCl pH=7.
de
Pétri
stériles
90mm
de
Spectrophotomètre infrarouge ;
Spectrophotomètre UV-Vis ;
Ultra-son.
45
ANNEXES
Annexe 06
Tableau XIV : Propriétés des milieux de culture utilisés.
Milieux de cultures
Propriétés
Milieu nutritif liquide universel. Favorise la
Bouillon aux peptones de caséine et de
croissance de nombreux micro-organismes,
soja (BCS)
utilisé dans les tests de stérilité et la validation
des procédés.
Cétrimide
Milieu sélectif pour Pseudomonas aeruginosa
(le cétrimide inhibe les autres bactéries).
Milieu sélectif et différentiel : sélectionne les
Mannitol-Sels
Staphylocoques, différencie S. aureus
(fermente le mannitol).
Milieu peu nutritif utilisé pour l’isolement et la
R2A
culture de bactéries à croissance lente,
notamment dans l’analyse des eaux.
Milieu classique non sélectif.
Sabouraud Déxtrosé Agar (SDA)
Recommandé dans le contrôle de stérilité des
produits pharmaceutiques.
Milieu favorable pour les levures et moisissures.
Milieu de croissance, non sélectifs, universel,
Tryptone Caséine Soja Agar (TSA)
non exigeants, favorise la croissance des
bactéries à G+ et G-.
46
ANNEXES
Annexe 07
Tableau XV : Compositions des milieux de culture.
Milieux de cultures
Bouillon aux peptones de caséine et de
soja (BCS)
Cétrimide
Mannitol-Sel
R2A Agar
Compositions
-
Peptone : 1 g
-
Chlorure de sodium : 8,5 g
-
Eau purifiée : 1000mL
-
pH ajusté à 7,0 ± 0,2
-
Gélatine peptone : 20 g
-
Chlorure de magnésium 1,4 g
-
Sulfate de potassium : 10,0 g
-
Cétrimide : 0,3 g
-
Agar : 13,6 g
-
Eau purifiée : 1000mL
-
pH : 7,2
-
Peptone : 10 g
-
Extrait de viande : 1 g
-
D-mannitol : 10 g
-
Chlorure de sodium : 75 g
-
Rouge phénol : 0,025 g
-
Agar : 15 g
-
Eau purifiée : 1000mL
-
pH : 7,4
-
Caséine enzymo-hydrolysée : 0,25 g
-
Peptone de soja : 0,25 g
-
Caséine acide hydrolysée : 0,5 g
-
Extrait de levure : 0,5 g
-
Dextrose : 0,5 g
-
Amidon soluble : 0,5 g
-
Pyruvate de sodium : 0,3 g
-
Phosphate dipotassique : 0,3 g
-
Chlorure de magnésium : 0,05 g
-
Sulfate de sodium : 0,05 g
-
Agar : 15 g
-
Eau purifiée : 1000mL
-
pH : 7,2 ± 0,2
47
ANNEXES
Sabouraud Déxtrosé Agar (SDA)
Tryptone Soja Agar (TSA)
-
Dextrose : 40 g
-
Peptone peptique de tissu animal : 10 g
-
Peptone pancréatique de caséine : 10 g
-
Agar : 15 g
-
Eau purifiée : 1000mL
-
pH : 5,6
-
Peptone pancréatique de caséine : 15 g
-
Peptone papaique de soja : 5 g
-
Chlorure de sodium : 5 g
-
Agar : 15 g
-
Eau purifiée : 1000mL
-
pH : 7,3
48
ANNEXES
Annexe 08
Tableau XVI : Protocole de l'identification de l'acide niflumique par CCM.
Étapes
Limites
Dissoudre 0,50 g d’acide niflumique dans 5
Solution à examiner ml de méthanol, puis compléter le volume à
10 ml avec le même solvant.
Dissolvez 25 mg de 3-trifluorométhylaniline
(impureté C) dans 20 ml de méthanol et
Solution témoin
complétez à 100 ml avec le même solvant.
Ensuite, prélever 1 ml de cette solution et
compléter avec du méthanol jusqu’à 100 ml.
Plaque
Phase mobile
Plaque au gel de silice F₂₅₄ pour CCM R.
Acide acétique, acétate d’éthyle, toluène
(5 :25 :90 V/V/V).
10 µL.
Développement
Sur les ¾ de la plaque.
Séchage
À l’air libre, jusqu’à évaporation des solvants.
Détection
avec
l’impureté C doit
être
moins
intense que celle
de
la
solution
témoin à 50 ppm.
Dépôt
Pulvérisez
La tache due à
la
solution
de
4-
diméthylaminocinnamaldéhyde et chauffez à
60°c pendant 10 min.
49
ANNEXES
Annexe 09
Tableau XVII : Conditions opératoires HPLC pour le dosage du principe actif et des
conservateurs.
Paramètres
Dosage du principe actif
Dosage des conservateurs
Méthode
Isocratique
Isocratique
Phase mobile
Acide phosphorique / Eau / Acétate d’ammonium 0,05 M /
Acétonitrile (2,5/500/500)
Colonne
Acétonitrile (60/40)
Kinetex C8 (25 cm × 4,6 mm Kinetex C8 (25 cm × 4,6 mm × 5
× 5 µm)
µm)
2,0 ml/min
1,0 ml/min
Température
25 °C
25 °C
Volume
10 µl
20 µl
267 nm
254 nm
Membrane 0,45 µm
Membrane 0,45 µm
Confirmation
-
Facteur de symétrie ≤ 2,0
-
système
-
Écart type relatif (RSD) -
Facteur de symétrie ≤ 2,0
sur 5 injections ≤ 2,0 %
Écart type relatif (RSD) sur 5
Débit
d’injection
Longueur
d’onde
Filtration
-
Résolution ≥ 5 entre les pics
injections ≤ 2,0 %
50
ANNEXES
Annexe 10
Tableau XVIII : Solutions préparées pour le dosage du principe actif par HPLC.
Introduire 60,0 mg d’acide niflumique dans une fiole de 50 ml.
Dissoudre avec 20 ml d’éthanol à 96 %, puis compléter au volume
Solution standard
avec le même solvant et bien agiter.
Introduire 12,5 ml de cette solution dans une fiole de 50 ml, et
compléter au volume avec la phase mobile, la concentration finale
ainsi obtenue est de 0,3 mg/ml.
Introduire 2,0 g du produit FLUCIDAL® à 3 % dans une fiole de
50 ml, puis ajouter 20 ml d’éthanol à 96 %. Dissoudre en chauffant
Solution à examiner
la solution dans un bain marie pendant 3 min, puis laisser refroidir.
Compléter au volume avec le même solvant et bien agiter. Ensuite,
introduire 12,5 ml de cette solution dans une fiole de 50 ml,
compléter au volume avec la phase mobile, la concentration finale
ainsi obtenue est de 0,3 mg/ml.
Filtrer la solution sur un filtre membrane de 0,45 µm
51
ANNEXES
Annexe 11
Tableau XIX : Solutions préparées pour le dosage des conservateurs par HPLC.
Solution d’acétate
Solution standard
Solution à examiner
d’ammonium
-
Introduire
3,88
g -
mg -
Introduire 2,0 g du produit
FLUCIDAL® à 3 % dans
20,0 mg de nipagine
une fiole de 50 ml.
sodée dans une fiole de 100 ml.
Ajouter 20 ml d’éthanol à
Dissoudre avec 50 ml d’éthanol à 96 %
Dissoudre en chauffant la
Compléter au volume
marie pendant 3 min, puis
Ajuster le pH à 4,7
avec le même solvant et
laisser refroidir
avec
bien agiter
d’ammonium
dans
une fiole de 1l
Dissoudre dans 200
ml d’eau purifiée, et compléter au volume
avec le même solvant
-
20,0
d’acide sorbique et de
d’acétate
-
Introduire
de
-
l’acide
acétique glacial.
-
-
96 %
solution dans un bain
Compléter au volume avec
Introduire 2,5 ml de cette
le même solvant et bien
solution dans une fiole
agiter
de 50 ml, compléter au volume avec la phase
Introduire 25 ml de cette
mobile, la concentration
50
finale ainsi obtenue est
volume avec la phase
de 0,01 mg/ml en acide
mobile, la concentration
sorbique
et
de
finale ainsi obtenue est de
mg/ml
en
nipagine
0,01
solution dans une fiole de
0,01
sodée.
ml,
compléter
mg/ml
en
au
acide
sorbique et de 0,01 mg/ml
en nipagine sodée.
-
Filtrer la solution sur un
filtre membrane de 0,45
µm
52
Abstract
Résumé (Anglais / Arabe)
As part of the manufacturing process monitoring and quality control of FLUCIDAL
3% ointment, a topical non-steroidal anti-inflammatory drug, several physico-chemical and
microbiological analyses were performed in compliance with Good Manufacturing Practices
(GMP) and the European Pharmacopoeia.
Purified and rinsing waters underwent organoleptic evaluations, physico-chemical
tests (pH, conductivity, detection of oxidizable substances and nitrates), and microbiological
tests including yeast and mold counts on SDA and total aerobic microbial counts on R2A
agar. All results complied with quality standards.
The raw material, niflumic acid, was identified and assayed using thin-layer
chromatography (TLC), infrared spectroscopy (IR), and titration, showing conformity with
the Pharmacopoeia.
Controls of the semi-finished product included evaluation of appearance, pH, and
assay of niflumic acid using UV-Visible spectrophotometry. The final product was tested by
high-performance liquid chromatography (HPLC) to quantify the active ingredient and
preservatives (sodium nipagin and sorbic acid), with all values falling within acceptable
ranges.
Microbiological control of the finished product involved enumeration of aerobic flora
(TSA), yeasts and molds (SDA), and screening for pathogens (Staphylococcus aureus on
MSA and Pseudomonas aeruginosa on Cetrimide agar). All microbiological results were
satisfactory.
Based on these findings, batch 0261 of FLUCIDAL 3% ointment meets all required
quality standards and is approved for market release.
‫ﻣ ﻠﺨ ﺺ‬
‫ وھﻮ ﻣﻀﺎد اﻟﺘﮭﺎب ﻏﯿﺮ ﺳﺘﯿﺮوﯾﺪي‬،٪3 ‫ ﺑﺘﺮﻛﯿﺰ‬FLUCIDAL ‫ﻓﻲ إطﺎر ﻣﺮاﻗﺒﺔ ﺗﺼﻨﯿﻊ وﺟﻮدة ﻣﺮھﻢ‬
‫ وﻓﻘًﺎ ﻟﻤﺘﻄﻠﺒﺎت‬،‫ﻛﯿﻤﯿﺎﺋﯿﺔ وﻣﻜﺮوﺑﯿﻮﻟﻮﺟﯿﺔ ﺧﻼل ﻣﺨﺘﻠﻒ ﻣﺮاﺣﻞ اﻟﺘﺼﻨﯿﻊ‬-‫ ﺗﻢ إﺟﺮاء ﺗﺤﺎﻟﯿﻞ ﻓﯿﺰﯾﺎﺋﯿﺔ‬،‫ﻟﻼﺳﺘﻌﻤﺎل اﻟﺠﻠﺪي‬
-‫ ﻓﯿﺰﯾﺎﺋﯿﺔ‬،‫ ﺷﻤﻠﺖ اﻟﻤﺮاﻗﺒﺔ ﺗﺤﻠﯿﻞ اﻟﻤﯿﺎه اﻟﻤﻨﻘّﺎة وﻣﯿﺎه اﻟﺸﻄﻒ ﻣﻦ ﺧﻼل اﺧﺘﺒﺎرات ﺣﺴﯿﺔ‬.‫ودﺳﺘﻮر اﻷدوﯾﺔ اﻷوروﺑﻲ‬GMP
‫ ﻛﻤﺎ ﺧﻀﻌﺖ اﻟﻤﺎدة اﻷوﻟﯿﺔ "ﺣﻤﺾ اﻟﻨﯿﻔﻠﻮﻣﯿﻚ" ﻻﺧﺘﺒﺎرات‬.‫ وأﻛﺪت اﻟﻨﺘﺎﺋﺞ ﻣﻄﺎﺑﻘﺘﮭﺎ ﻟﻠﻤﻌﺎﯾﯿﺮ‬،‫ﻛﯿﻤﯿﺎﺋﯿﺔ وﻣﻜﺮوﺑﯿﻮﻟﻮﺟﯿﺔ‬
،‫ درﺟﺔ ﺣﻤﻮﺿﺘﮫ‬،‫ ﻓﺘﻢ ﺗﻘﯿﯿﻢ ﻣﻈﮭﺮه‬،‫ أﻣﺎ اﻟﻤﻨﺘﺞ ﺷﺒﮫ اﻟﻨﮭﺎﺋﻲ‬.‫ وﻛﺎﻧﺖ اﻟﻨﺘﺎﺋﺞ ﻣﻄﺎﺑﻘﺔ ﻟﻠﻤﻮاﺻﻔﺎت‬،‫واﻟﻤﻌﺎﯾﺮة‬IR ،TLC
‫ ﻟﺘﺤﻠﯿﻞ اﻟﻤﻨﺘﺞ اﻟﻨﮭﺎﺋﻲ وﺗﺤﺪﯾﺪ ﻧﺴﺒﺔ اﻟﻤﺎدة اﻟﻔﻌﺎﻟﺔ‬HPLC ‫ ﻓﻲ ﺣﯿﻦ اﺳﺘ ُﺨﺪﻣﺖ ﺗﻘﻨﯿﺔ‬، UV-Vis‫وﻧﺴﺒﺔ اﻟﻤﺎدة اﻟﻔﻌﺎﻟﺔ ﺑﻮاﺳﻄﺔ‬
.‫ وﻛﺎﻧﺖ ﻛﻞ اﻟﻘﯿﻢ ﺿﻤﻦ اﻟﺤﺪود اﻟﻤﻘﺒﻮﻟﺔ‬،(‫واﻟﻤﻮاد اﻟﺤﺎﻓﻈﺔ )ﻧﯿﺒﺎﻏﯿﻦ اﻟﺼﻮدﯾﻮم وﺣﻤﺾ اﻟﺴﻮرﺑﯿﻚ‬
‫ ﺑﺎﻹﺿﺎﻓﺔ إﻟﻰ اﻟﻛﺷف ﻋن‬،‫ اﻟﺧﻣﺎﺋر واﻟﻌﻔن‬،‫ ﺗﺿّﻣن اﻟﺗﺣﻠﯾل اﻟﻣﯾﻛروﺑﯾوﻟوﺟﻲ ﻋد ّ اﻟﺟراﺛﯾم اﻟﮭواﺋﯾﺔ اﻟﻛﻠﯾﺔ‬،‫أﺧﯾًرا‬
‫ﻋﻠﻰ‬Pseudomonas aeruginosa ‫ و‬Mannitol-Salt ‫ﻋﻠﻰ وﺳط‬Staphylococcus aureus ‫اﻟﺟراﺛﯾم اﻟﻣﻣرﺿﺔ‬
‫ ﻣن ﻣرھم‬0261 ‫ ﻓﺈن دﻓﻌﺔ‬،‫ وﺑﻧﺎًء ﻋﻠﻰ ذﻟك‬.‫ وﻗد ﺟﺎءت ﺟﻣﯾﻊ اﻟﻧﺗﺎﺋﺞ ﻣطﺎﺑﻘﺔ ﻟﻠﻣﻌﺎﯾﯾر‬، Cetrimide‫وﺳط‬
.‫ ﺗﺳﺗوﻓﻲ ﻣﺗطﻠﺑﺎت اﻟﺟودة وﺗﻣت اﻟﻣواﻓﻘﺔ ﻋﻠﻰ ﺗﺳوﯾﻘﮫ‬٪3 ‫ﺑﺗرﻛﯾز‬FLUCIDAL
53