Figures - Université de Franche

1
UNIVERSITE DE FRANCHE-COMTE
UFR SCIENCES MEDICALES ET PHARMACEUTIQUES DE
BESANCON
Année Universitaire 2010-2011
THESE
Pour l’obtention du Diplôme de Doctorat de l’Université de Franche-Comté
Spécialité : Sciences de la Vie et de la Santé
N° de bibliothèque : 25.11.02
Présentée et soutenue publiquement le 22 juin 2011
Par
Camille GRANDCLEMENT
Implication de la neuropiline-2 dans la Transition-Epithélio-
Mésenchymateuse
Sous la direction du Professeur Christophe Borg
Composition du jury :
Directeur de thèse : Pr Christophe BORG
Rapporteurs : Pr Jean-Louis MERLIN
Dr Olivier MICHEAU
Examinateurs : Dr Olivier ADOTEVI
Pr Hueseyin FIRAT

2

3
RESUME
Le cancer est à l’heure actuelle un important problème de santé publique. Une grande majorité
des patients sont diagnostiqués à un stade avancé, nécessitant l’utilisation de thérapies lourdes
telles que la radiothérapie et la chimiothérapie. Malheureusement, ces thérapies manquent de
spécificité et sont pour cela très toxiques. Le développement de thérapies ciblées, plus
efficaces et moins toxiques est depuis longtemps un enjeu majeur de la recherche en
cancérologie. La connaissance progressive des mécanismes moléculaires participant à la
progression tumorale a permis le développement récent de nouvelles approches
thérapeutiques ciblant la transduction du signal, l’angiogénèse tumorale, le cycle cellulaire,
les télomérases ou encore visant à induire l’apoptose tumorale.
Les Neuropilines (NRPs) sont des récepteurs transmembranaires non tyrosine-kinase
identifiés à l’origine comme des récepteurs pour les sémaphorines de la classe 3. Ces
glycoprotéines sont particulièrements impliquées dans la migration de la crête neurale et dans
la croissance axonale au cours du développement embryonnaire du système nerveux. En
outre, les NRPs sont exprimées par une large variété de tumeurs et de nombreuses molécules
solubles semblent interagir avec ces protéines pour moduler la progression tumorale. Parmi
elles, les facteurs angiogéniques de la famille du facteur de croissance de l’endothélium
vasculaire (VEGF) semblent être à l’origine d’une angiogénèse médiée par les NRPs.
Tandis que la NRP1 a été largement étudiée et reconnue comme une cible intéressante dans le
cadre du développement de thérapies anti-angiogéniques, très peu d’études s’étaient
intéressées au rôle de la NRP2 dans la progression tumorale jusqu’à présent. La NRP2 semble
réguler la progression tumorale par de nombreux mécanismes, non seulement l’angiogénèse
mais aussi la lymphangiogénèse, la Transition-Epithélio-Mésenchymateuse (TEM) et la
formation de métastases. A la vue de ces multiples rôles dans la progression tumorale, la
NRP2 apparait donc comme une cible intéressante dans le cadre du développement de
thérapies ciblées innovantes en cancérologie. Au cours de notre thèse, nous nous sommes
attachés à caractériser le rôle de la NRP2 dans la progression tumorale dans le cadre du cancer
colorectal puis nous avons développé un anticorps monoclonal thérapeutique ciblant
spécifiquement cette protéine.

4
ABSTRACT
Cancer incidence is increasing worldwide. The great majority of patients are diagnosed in
advanced stage, requiring systemic therapy. Hence radiotherapy and chemotherapy have been
the traditional mainstay of treatment for such patients. Unfortunately such therapies act in a
non specific manner, resulting in significant toxicity. The development of targeted drug-
delivery strategies for safer and more effective therapy in human malignancies has been a
long-standing goal for researchers and clinicians. Increasing knowledge in tumor formation
and growth at the molecular level has generated a broad array of therapeutic options,
including signal transduction inhibition, anti-angiogenic and anti-vascular agents, cell cycle
inhibitors, telomerase and telomere interacting agents, apoptosis inducers, and anti-invasive
agents.
Neuropilins (NRPs) are transmembrane non tyrosine-kinase glycoproteins first identified as
receptors for class-3 semaphorins. They are particularly involved in neural crest migration and
axonal growth during development of the nervous system. Since many types of tumor and
endothelial cells express NRP receptors, various soluble molecules were also found to interact
with these receptors to modulate cancer progression. Among them, angiogenic factors
belonging to the Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) family seem to be responsible
for NRPs-related angiogenesis.
While NRP1 was intensively studied from many years and identified as an attractive
angiogenesis target for cancer therapy, NRP2 signaling pathway has just recently been
studied. NRP2 may regulate tumor progression by several concurrent mechanisms, not only
angiogenesis but lymphangiogenesis, epithelial-mesenchymal transition and metastasis. In
view of their multiples functions in cancer promotion, NRP2 fulfills all the criteria of a
therapeutic target for innovative anti-tumor therapies. Our thesis focuses on NRP2-specific
roles in tumor progression and subsequent development of a NRP2-neutralizing monoclonal
antibody.

5
REMERCIEMENTS
J’exprime ma profonde gratitude au Pr Jean-Louis Merlin et au Dr Olivier Micheau pour avoir
accepté d’être rapporteurs de notre thèse ainsi qu’au Dr Olivier Adotevi et au Pr Hueseyin
Firat pour avoir participé au jury et contribué ainsi à l’aboutissement de ce travail.
Je tiens également à exprimer ma profonde reconnaisance au Pr Christophe Borg, qui a été
l’initiateur de ce projet au tout début et qui m’a encouragée à poursuivre ma recherche tout au
long de ces années. Merci de m’avoir fait bénéficier de toute l’étendue de vos connaissances
scientifiques et de votre esprit critique tout au long de ces années, malgré un emploi du temps
complètement surchargé !
Je remercie également toutes les personnes de l’EFS et de l’IBCT qui ont contribué à ce
travail de près ou de loin.