FMC : revue générale

La maladie hémolytique périnatale (MHP) est
caractérisée par la destruction des hématies du fœtus
et du nouveau-né par des anticorps dirigés contre
des antigènes de membrane. Ces anticorps traver-
sent la barrière placentaire et peuvent entraîner une
hémolyse chez le fœtus et le nouveau-né. La situa-
tion la plus fréquente est celle où la mère est de
Rhésus négatif (Rh–) et le père de Rhésus positif
(Rh+). Bien qu’une incompatibilité fœto-maternelle
dans le système ABO soit beaucoup plus fréquente,
ses conséquences sont le plus souvent bénignes.
Le pourcentage de la population Rh– varie
suivant l’origine. Elle s’élève à 0,1 % chez les
Orientaux, à 8 % dans la population noire et à 35 %
chez les Basques [1, 2]. Quinze pour-cent de la
population caucasienne est Rh–. Il y a donc 85 % de
probabilité qu’un fœtus de mère Rh– ait un père
Rh+ [3]. Parmi les pères Rh+, 56 % sont hétérozy-
gotes et 44 % sont homozygotes pour le locus D
[4]. La moitié des fœtus de père hétérozygote seront
Rh–, ce qui fait que 72 % des enfants issu d’une
mère Rh– et d’un père Rh+ sont de Rh+. Une
femme Rh– a donc, si on ne connaît pas le groupe
du géniteur, une probabilité de 61 % de porter un
enfant Rh+ (0,85 ×0,72).
Pour qu’une MHP se développe, la mère doit
produire des anticorps capables de traverser la bar-
rière placentaire (IgG). De plus, les antigènes
concernés doivent se trouver sur la membrane éry-
throcytaire et être essentiellement distribués sur les
globules rouges.
HISTORIQUE
La première description de MHP date de 1609.
Une sage-femme relate la naissance de jumeaux
dont l’un, mort à la naissance, présentait un hydrops
marqué. Le second, apparemment sain à la nais-
sance, présenta ensuite un ictère et décéda quelques
jours plus tard [5]. En 1932, Diamond décrit pour
la première fois l’association hydrops fœtal, ictère
et anémie [6]. Cette entité est caractérisée par une
Tirés à part : P. Hohlfeld,
Département de Gynécologie-Obstétrique, CHUV, CH 1011 Lausanne, Suisse.
Reçu le 1er juillet 1997. Avis du Comité de lecture le 17 août 1997. Définitivement accepté le 17 août 1997.
Maladie hémolytique périnatale
1re partie : Physiopathologie
D. Wirthner *, P. Hohlfeld *, J.-D. Tissot **
* Département de Gynécologie et Obstétrique, Centre Hospitalier Universitaire Va u d o i s
(CHUV), 1011 Lausanne, Suisse.
** Fondation Centre de Transfusion Sanguine, Croix-Rouge Suisse, 27, rue du Bugnon, 1005
Lausanne, Suisse.
RÉSUMÉ
La maladie hémolytique périnatale se caractérise par la destruction des hématies fœtales par des anticorps d’origine
maternelle dirigés contre des antigènes de membrane. Elle peut se compliquer d’hydrops immun.Pus de 250 antigènes
de groupes sanguins ont été décrits. Cet article de revue traite du cas particulier de l’incompatibilité ABOet décrit la
classification des différents antigènes érythrocytaires en s’attachant particulièrement au système Rhésus. D’autres
systèmes antigéniques, tels que Kell, Kidd, Duffy, MNSs, P et Lutheran sont également décrits.
Mots-clés : Maladie hémolytique périnatale • Maladie Rhésus.
SUMMARY : Perinatal hemolytic disease. Part 1 : Pathophysiology.
Perinatal hemolytic disease is characterized by the destruction of fetal red blood cells by maternal antibodies directed
against membrane antigens and can lead to immune fetal hydrops. More than 250 blood group antigens have been
described. After considering the particular situation of ABO incompatibility, this article describes the classification of red
blood cells antigens, with particular reference to the Rhesus system. Other antigens such as Kell, Kidd, Duffy, MNSs,
P and Lutheran are also considered.
Key words : Fetal hemolytic disease • Rhesus disease.
J Gynecol Obstet Biol Reprod 1998; 27 : 135-143.
FMC : revue générale
© MASSON, Paris, 1998.

hémolyse et par la présence d’érythroblastes dans la
circulation périphérique, d’où le nom d’érythroblas-
tose [7]. En 1939, Levine et Stetson observent chez
une patiente un anticorps agglutinant les érythro-
cytes du nouveau-né et du père, mais non ceux de
la mère [8]. Ils suggèrent que des antigènes fœtaux
hérités du père ont déclenché une allo-immunisation
lors d’un passage dans la circulation maternelle. En
1940, Landsteiner et Wiener démontrent que l’hé-
téro-immunisation de lapins par des érythrocytes de
Maccaccus Rhesus induit la formation d’un anti-
corps [3, 9]. Cet anticorps semble reconnaître l’an-
tigène mis en évidence par Levine en 1939 et
entraîne une agglutination du sang chez 85 % des
Caucasiens. Les sujets dont le sang s’agglutinait ont
été définis comme Rh+ et les autres Rh–. Par la
suite, Levine a démontré que l’antigène en question
était différent de l’antigène Rhésus. En l’honneur de
Landsteiner et Wiener, Levine a appelé cet antigène
LW. La confusion est survenue du fait que ces anti-
gènes se trouvent sur presque toutes les hématies
humaines, mais sont plus abondants sur les érythro-
cytes Rh+. L’antigène D a été défini par l’anticorps
présent dans le sérum de femmes ayant présenté
dans leurs antécédents une MHP.
En 1941, Levine démontre que les anticorps anti-
D des femmes Rh– sont à l’origine de la MHP. En
1943, Levine relève que lors d’incompatibilité fœto-
maternelle ABO, l’incidence de l’allo-immunisation
Rh est diminuée. En 1944, Halbrecht décrit la pré-
sence d’un ictère néonatal en rapport avec une
immunisation ABO. Depuis lors, de nombreux
autres antigènes immunogènes responsables de
MHP ont été décrits.
PHYSIOPATHOLOGIE DE LA MALADIE
HÉMOLYTIQUE
Lorsque des hématies fœtales passent dans la cir-
culation maternelle, elles peuvent induire la produc-
tion d’anticorps dirigés contre des antigènes de
surface que la mère ne possède pas. La réponse
immunitaire varie selon les individus. Trente à 50 %
des femmes ne développent pas d’anticorps quelle
que soit la quantité de sang fœtal transmise [10-12].
Ces dernières sont qualifiées de « non répon-
deuses ». L’évolution naturelle de la maladie Rhésus
est la suivante : 45 à 50 % des enfants n’ont pas
d’anémie significative à la naissance. Vingt-cinq à
3 0 % ont une anémie modérée avec un risque
important de développer un ictère nucléaire. Dans
ce groupe, la mortalité sans traitement est de 90 %
et chez les survivants, le handicap sévère est la
règle. Vingt à 25 % développent un hydrops avec
mort in utero, survenant une fois sur deux avant la
30esemaine de grossesse [13].
L’antigène D est présent à la surface des globules
rouges de l’embryon dès le 38ejour suivant la
conception [1]. La probabilité de trouver des éry-
throcytes fœtaux dans la circulation maternelle aug-
mente avec la durée de gestation. Une incidence de
28,9 % a été observée durant le 3etrimestre [14]. Le
passage de 0,1 ml de sang est une situation fré-
quente et ce volume peut induire une allo-immuni-
sation chez les femmes les plus sensibles [15]. Un
volume plus important peut passer dans la circula-
tion maternelle, en particulier lors de manœuvres
obstétricales [8]. L’incidence des transfusions de
sang de plus de 10 ml a été évaluée à 0,83 % et
celles de plus de 30 ml à 0,23 % [16] durant la
grossesse, l’accouchement et les manœuvres obsté-
tricales. Plus le volume transfusé est grand, plus le
risque d’alloimmunisation est important [10, 11 ] .
Les premiers anticorps maternels produits sont
des IgM, progressivement remplacés par des IgG
(réponse immune primaire). La réponse primaire se
développe lors d’une grossesse ou d’une transfusion
de sang. Cette réponse primaire est un processus qui
se développe lentement. Les anticorps apparaissent
exceptionnellement avant 4 semaines, habituelle-
ment à 8-9 semaines et parfois ne sont décelables
que 6 mois après le premier contact avec les anti-
gènes étrangers [5]. Il est rare qu’une femme pro-
duise une quantité suffisante d’IgG pour entraîner
une hémolyse significative lors de sa première gros-
sesse.
La réponse secondaire a lieu lors d’une nouvelle
exposition antigénique. Cette réponse est rapide et
de type IgG. Des expositions itératives augmentent
encore la rapidité et la production d’anticorps. Le
passage des IgG maternelles à travers le placenta
associe des mécanismes de diffusion passifs et
actifs. Une fois dans la circulation fœtale, ces anti-
corps se fixent sur les antigènes de membrane cor-
respondants. La destruction des érythrocytes se fait
principalement dans le système réticulo-endothélial,
en particulier dans la rate [17].
Plusieurs hypothèses ont été proposées pour
expliquer le mécanisme de destruction des globules
rouges [18, 19]. Actuellement, le rôle déterminant
des macrophages et des monocytes a été établi [11].
Les macrophages et les monocytes possèdent à leur
surface des récepteurs pour le fragment Fc des IgG
[20]. Un érythrocyte recouvert d’anti-D est immé-
diatement phagocyté par les macrophages et détruit.
D. Wirthner et collaborateurs
© MASSON, Paris, 1998.136

Si l’atteinte est sévère, la rate ne peut faire face à
ce nombre élevé d’érythrocytes sensibilisés, dont
une partie sera détruite dans la circulation. De l’hé-
moglobine libre apparaît alors dans le sang fœtal
signant l’hémolyse intravasculaire. Les macrophages
possèdent les enzymes nécessaires à la destruction
des globules rouges et de leurs produits de dégrada-
tion.
L’élévation de la bilirubine n’est pas un facteur
dangereux pour le fœtus, car elle est éliminée par le
placenta [21] et se retrouve dans la circulation
maternelle et le liquide amniotique [2]. In utero, le
danger principal provient de l’anémie. Le fœtus
répond par une production accrue d’érythropoïétine
et une stimulation de l’hématopoïèse. Si l’anémie
est sévère (≤70 g/l), des érythroblastes apparaissent
dans la circulation, signant l’origine extramédullaire
de la synthèse érythrocytaire (surtout dans le foie et
la rate).
HYDROPS FŒTAL
L’hydrops fœtal est caractérisé par un œdème
massif et une anasarque associés à une maladie
hémolytique. Ce syndrome apparaît lors d’anémie
sévère. Il a été suggéré que l’hydrops était causé par
l ’ i n s u ffisance cardiaque résultant de l’anémie. En
fait, des fœtus développent un hydrops avec des
taux d’hémoglobine de 100 g/l alors que d’autres ne
développent pas ce syndrome avec des valeurs d’hé-
moglobine à 30 g/l [22].
L’insuffisance cardiaque ne semble pas être le
facteur principal dans la genèse de l’hydrops. Il a
été démontré qu’une hypervolémie n’est habituel-
lement pas présente à la naissance d’un enfant
avec anasarque [23]. Une autre hypothèse est que
la décompensation cardiaque soit d’origine hépa-
tique. En effet, le foie joue un rôle important dans
l’érythropoïèse lors d’allo-immunisation sévère. Or,
en cas d’hématopoïèse extramédullaire importante,
une hépatosplénomégalie apparaît. Une hyperten-
sion portale se développe entraînant l’apparition
d’un œdème placentaire et trophoblastique. Cet
œdème perturbe les échanges fœto-placentaires. La
réduction du flux sanguin et la distension des sinu-
soïdes hépatiques induisent une réduction de la
synthèse protéique par le foie. L’hypoalbuminémie
et l’hypertension portale induisent la formation
d’ascite. Avec l’aggravation de l’hypoprotéinémie,
les épanchements se généralisent, ainsi que les
œdèmes.
LE CAS PARTICULIER
DE L’INCOMPATIBILITÉ ABO
Sur l’ensemble des grossesses, 20 % sont ABO
«i n c o m p a t i b l e s ». Dans ces circonstances, le sang
maternel contient des anticorps anti-A, anti-B ou
anti-AB alors que les hématies fœtales portent le ou
les antigènes correspondants. En réalité, cette
maladie est pratiquement limitée aux enfants dont la
mère est du groupe O. Dans ce cas, les anticorps
appartiennent, en majorité, à la classe des IgG. Par
contre chez les individus de groupes A ou B, les
anticorps sont essentiellement des IgM [2, 10]. L’as-
sociation mère O, fœtus A ou B ne se retrouve que
dans 15 % des grossesses. L’exsanguino-transfusion
n’est nécessaire que dans 1/1 000 à 1/4 0 0 0
nouveau-nés [7, 11]. L’incidence de l’affection dans
la population noire est significativement plus élevée
que dans la population caucasienne [24]. Contraire-
ment à la maladie Rhésus, cette immunisation se
retrouve dans 40-50 % des cas chez les primipares
et ne s’aggrave pas lors des grossesses suivantes
[7].
Les antigènes A et B se développent très tôt dans
la vie embryonnaire. Ils ne sont pas présents uni-
quement à la surface des globules rouges, mais
aussi sur de nombreuses autres cellules. De plus,
ces antigènes sont sécrétés sous forme soluble dans
plusieurs liquides biologiques. Le système ABO est
considéré principalement comme un groupe tissu-
laire. Son rôle dans les transplantations est bien
démontré. Des antigènes similaires aux antigènes A
et B sont présents également sur plusieurs bactéries
Gram négatif qui colonisent l’intestin de l’homme et
stimulent la production d’anticorps au cours des 6
premiers mois de vie [7].
L’immunisation ABO est une maladie bénigne
(tableau I). Il ne se produit ni anasarque ni mort
fœtale. L’anémie à la naissance est modérée. Cette
bénignité s’explique par le petit nombre de sites
antigéniques A et B présents sur les globules rouges
fœtaux et la localisation des antigènes sur d’autres
tissus (compétition entre les antigènes tissulaires et
érythrocytaires). Exceptionnellement, une incompa-
tibilité ABO peut être à l’origine d’une anémie
fœtale sévère. Quatre cas d’hydrops immuns consé-
cutifs à une allo-immunisation ABO ont été décrits
dans la littérature récente [25, 26].
Certains auteurs pensent que l’incompatibilité
ABO diminue le risque de survenue d’une allo-
immunisation Rhésus [8, 27]. L’hypothèse est que
les anticorps anti-A ou anti-B détruiraient les glo-
bules rouges incompatibles avant que ces derniers
FMC : revue générale • Maladie hémolytique périnatale
J Gynecol Obstet Biol Reprod / Volume 27, n° 2, 1998 137

puissent stimuler la production d’anti-D [28].
Cependant, une fois que la mère est immunisée, le
status ABO de son enfant ne joue aucun rôle sur
l’évolution de l’affection. Pour Bowman [29], il n’y
a pas de modification de la réponse immunitaire
secondaire et par conséquent, aucun effet sur la
sévérité de la MHP.
Du fait de la bénignité de l’affection, aucune pré-
caution particulière n’est nécessaire dans le cadre de
la grossesse. A la naissance, il faut surveiller chez
l’enfant l’apparition d’un ictère qui sera traité selon
les méthodes habituelles (photothérapie, exsan-
guino-transfusion dans les cas extrêmes).
CLASSIFICATION DES ANTIGÈNES
ÉRYTHROCYTAIRES (SYSTÈME ABO EXCLU)
Les anticorps réguliers sont des anticorps obser-
vés constamment dans le sérum d’un sujet dépourvu
de l’antigène correspondant. Les anticorps irrégu-
liers sont des anticorps observés de manière incons-
tante chez les sujets dépourvus de l’antigène corres-
pondant.
Quatre sous-classes d’IgG ont été décrites: IgG1,
IgG2, IgG3, et IgG4. Les immunoglobulines IgG1
et IgG3jouent un rôle prépondérant dans la
destruction des globules rouges [30-32]. La déter-
mination de la concentration de ces sous-classes
permettrait de prédire la gravité de l’hémolyse [31,
32].
Il existe trois modes d’immunisation [15] :
— Le mode nature l concerne les antigènes pré-
sents non seulement sur les cellules sanguines
humaines mais également sur d’autres cellules ou
m i c r o - o rganismes. La voie d’entrée des antigènes
est surtout entérale. Les antigènes A, B, Lewis, et
P1correspondent à ce mode.
—Le mode transfusionnel implique les antigènes
exclusivement présents sur les globules rouges. Les
plus immunogènes sont les antigènes D, c, E, C, e,
K, Jka, Fya.
— Le mode gravidique résulte d’échanges san-
guins fœto-maternels survenant lors de la grossesse
ou de l’accouchement.
Les MHP non liées à des anticorps anti-D sont
dans l’ensemble moins graves. Elles constituent un
ensemble très hétérogène du fait du grand nombre
d’antigènes en cause (tableau II).
Plus de 250 antigènes de groupes sanguins ont
été décrits. Cent quatre-vingt-quatorze ont été
regroupés en 23 systèmes selon la nomenclature de
la Société Internationale de Transfusion Sanguine.
Les autres antigènes sont regroupés dans des séries
et des collections. Les caractéristiques biochimiques
et moléculaires de la plupart de ces antigènes ont
été mises en évidence ou sont en passe de l’être.
LE SYSTÈME RHÉSUS
Le système Rhésus est à l’origine de la grande
majorité des allo-immunisations fœto-maternelles.
Ce système est encore mystérieux, malgré 40 ans de
recherches intensives. Les antigènes du système
Rhésus sont portés par des protéines de 30-32 kDa
non glycolysées [33]. Deux de ces protéines possè-
dent des isoformes immunologiquement disso-
ciables, nommées C, c et E, e. La protéine princi-
pale D ne possède pas d’isoforme correspondante.
Le locus Rhésus, porté par le chromosome 1p34-
p36 [34], est formé par deux structures génétiques
adjacentes désignées RhCcEe et RhD [35]. La
majeure partie (96 %) de la portion codante des
deux gènes est identique. Cette similarité semble
indiquer une origine ancestrale commune. Le
premier gène, RhCcEe, code les deux protéines anti-
géniques C/c et E/e. Le second gène RhD code le
principal antigène RhD. Si ce dernier est absent sur
les deux chromosomes, l’individu est Rh–. C’est
donc l’absence ou la présence du gène RhD dans le
génome qui détermine l’antigénicité D à la surface
des hématies.
D. Wirthner et collaborateurs
© MASSON, Paris, 1998.138
Tableau I Comparaison entre l’allo-immunisation anti-D et
ABO.
Comparison of anti-D and ABO alloimmunizations.
Rhésus ABO
Localisation des Erythrocytaire Erythrocytaire, tissu-
antigènes laire, sécrétions
Si présence d’an- Tous atteints 90% d’atteintes
ticorps infracliniques
Évaluation pré- Evolution du titre Nihil
natale et anamnèse
obstétricale
Évolution obsté- Premier enfant rare- Premier enfant peut
tricale naturelle ment atteint. Mort être atteint. Pas
in utero fréquente. de mort in utero.
Maladie s’ aggra- Développement
vant avec chaque de la maladie non
grossesse prévisible
Anémie Modérée à sévère Absente ou modérée
Bilirubinémie Montée rapide Nadir en 1-3 jours
post-natale
Prévention Anti-D Aucune

Cinq antisérums permettent de séparer cinq déter-
minants antigéniques; C, c, D, E, e. Certaines asso-
ciations apparaissent plus fréquentes (tableau III).
Les anticorps Rhésus le plus souvent impliqués dans
une MHP, sont, dans l’ordre décroissant : les anti-D,
anti-E, anti-c, anti-C, anti-e. L’immunogénicité des
antigènes varie suivant leur spécificité.
L’anti-c est la cause la plus fréquente des mala-
dies hémolytiques non A, B ou D. Une étude datant
de 1977 décrit 63 femmes porteuses d’un anti-c dès
leur premier contrôle de grossesse. Quarante-deux
( 7 7 %) nouveau-nés avaient l’antigène correspon-
dant. Parmi eux, 32 présentaient un test de Coombs
direct positif et 9 (12 %) une anémie sévère ayant
nécessité une exsanguino-transfusion. Deux enfants
sont décédés et 2 avaient des lésions cérébrales irré-
versibles [36].
L’atteinte est moins grave lors d’allo-immunisa-
tion avec anti-E, anti-C ou anti-e. Ces derniers sont
souvent associés à d’autres anticorps appartenant
préférentiellement au système Rhésus. Quelques cas
d’hémolyse majeure sur allo-immunisation anti-C
ont été décrits dans la littérature [37]. Les décès sur
allo-immunisation anti-C, ou Ce sont extrêmement
rares (4 à 5 cas décrits en 50 ans [37]).
En résumé, les anticorps Rhésus anti-D, anti-c,
présentent un risque d’hémolyse majeur [38, 39], les
anticorps Rhésus anti-E, anti-C, anti-e, anti-Ew, anti-
Cw, anti-Cx, un risque d’hémolyse limité [15].
Les variations dues au polymorphisme
— Le phénotype Du. Différentes expressions de
l’antigène D sont rassemblées sous le terme de
« Du». Les hématies ne sont pas agglutinées par les
anti-D en test de routine. Elles sont beaucoup mieux
détectées par des techniques plus sensibles telles
que le test de Coombs indirect. La fréquence de
l’antigène Duchez les Caucasiens s’élève à 1 % et
il est plus fréquemment associé avec les antigènes C
ou E. Les sujets possédant l’antigène Dud o i v e n t
être considérés comme Rh+. Les antigènes Dusont
peu immunogènes, mais il faut les rechercher afin
FMC : revue générale • Maladie hémolytique périnatale
J Gynecol Obstet Biol Reprod / Volume 27, n° 2, 1998 139
Tableau II Sévérité de la maladie hémolytique en fonction des
antigènes concernés.
Severity of the hemolytic disease according to the
different antigens.
Système Antigène Fréquence Implication Sévérité de
(race blanche) dans la la maladie
(%) maladie hémolytique
hémolytique
du nouveau-né
Rhésus D 85 oui grave
c 80 oui grave
E 30 oui grave
e 98 oui grave
C 70 oui grave
Ew<<1 oui grave
Cw<<1oui grave
Cx<<1 oui grave
Ce(f) <<1oui grave
Ce <<1oui grave
Ces<<1oui grave
Kell K 9 oui grave
k 99,8 oui grave
Kpa2 oui bénigne
Kpb99 oui bénigne
Jsa<<1 oui modérée
Jsb>>99 oui bénigne
Ku99 oui bénigne
Duffy Fya67 oui grave
Fyb80 non
Fy3>>99 oui modérée
Kidd Jka76 oui grave
Jkb24 oui moyenne
Jk3>>99 oui grave
MNSs M 80 oui grave
N 70 oui ? modérée
S 55 oui grave
s 88 oui grave
U>>99 oui grave
P P175 non
P>>99 non
Tja<<1oui grave
Luthéran Lua7 oui bénigne
Lub99,8 oui bénigne
Diego Dia<<1 oui grave
Dib>>99 oui grave
Colton Coa99,8 oui bénigne ?
Cob9 non
CoaCob>>99 oui bénigne
Autres anti- Mia<<1 oui grave
gènes Vw <<1oui grave
Mur <<1 oui grave
Hil <<1 oui moyenne
Hut <<1 oui moyenne
Mta0,6 oui grave
Mv<<1oui grave
Tableau III Fréquence en pourcentage des phénotypes dans le
système Rhésus (nomenclature selon Fischer-
Race) [10].
Frequency of the different Rhesus phenotypes
(after Fischer-Race) [10].
Combinaison Caucasiens Noirs Orientaux
DCe 42 17 70
dce 37 26 3
DcE 14 11 21
Dce 4 44 3
dCe 2 2 2
dce 1 0 0
DCE 0 0 1
dCE* 0 0 0
* Fréquence <<1%, mais phénotype décrit [3, 8, 10].