Thèse 15 05 09 - Université François Rabelais

UNIVERSITÉ FRANÇOIS - RABELAIS
DE TOURS
ÉCOLE DOCTORALE Sciences, Santé, Technologie
Université François-Rabelais de Tours
THÈSE présentée par :
Emilie HEULAND
soutenue le : 22 Juin 2009
pour obtenir le grade de : Docteur de l’université François - Rabelais
Discipline : Sciences de la Vie
Spécialité : Neurosciences
EFFETS DE L’EXPOSITION PRENATALE AU MDMA
(« ECSTASY ») OU AU METHYLPHENIDATE SUR LES
SYSTEMES DOPAMINERGIQUES CHEZ LE RAT
ADULTE
THÈSE dirigée par :
Madame CHALON Sylvie Directeur de Recherche Inserm, U930, Tours
RAPPORTEURS :
Monsieur JABER Mohamed Professeur, Université de Poitiers
Madame LANFUMEY Laurence Directeur de Recherche Inserm, U677, Paris
JURY :
Monsieur ANDRES Christian Professeur, Université François-Rabelais de Tours
Madame CHALON Sylvie Directeur de Recherche Inserm, U930, Tours
Monsieur JABER Mohamed Professeur, Université de Poitiers
Madame LANFUMEY Laurence Directeur de Recherche Inserm, U677, Paris
Madame VERNEY Catherine Chargé de Recherche Inserm, U676, Paris

2

3
Remerciements
Pour ces trois années de thèse, je tiens solennellement à remercier :
Le professeur Denis Guilloteau, directeur de laboratoire, de m’avoir accueillie au sein
de l’unité INSERM U930.
Le docteur Sylvie Chalon, de m’avoir accordé sa confiance en acceptant d’être ma
directrice de thèse, pour sa disponibilité et son aide précieuse au cours des différentes étapes
qui ont composé ce travail.
Les docteurs Mohamed Jaber, Laurence Lanfumey, Catherine Verney et Christian
Andres, d’avoir accepté et pris le temps d’évaluer mon travail de thèse.
Le professeur Catherine Belzung et le docteur Patrick Vourch, tout deux membres de
l’INSERM U930, d’avoir permis d’ajouter une approche comportementale et moléculaire à ce
travail.
Je souhaite aussi remercier très chaleureusement les membres de l’équipe avec qui j’ai
partagé cette aventure : Sylvie Bodard, Zuhal Gulhan, Lucette Garreau, Laurent Galineau,
Jacky Vergote, Nathalie Meheux, Marie-Christine Furon, Marie-Paule Vilar, Sylvie Mavel.
… mais aussi tous les étudiants avec qui j’ai partagé des bouts de paillasse, des idées
et tant d’autres choses : Gaëlle Bouchez, Jinane Kassem, PuJao Song, Nicolas Giboureau, Ti
Hu, Alexandre Surget, Ipek Yalcin, Nicolas Arlicot, Stéphanie Duval, Diane Dufour, Kat
Leaver, Julien Fouque, Stéphanie Arpin.
… et les stagiaires que j’ai pu encadrer : Gwenola Bounet, Jonathan Roger, Julien
Guéritée, Flavie Lemaire, Alexandra Kipper et Saloua Abdelmoumen.

4
Résumé en français
Le méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA) et le méthylphénidate (MPH) sont des
psychostimulants qui agissent sur les systèmes monoaminergiques. Au cours du
développement, ces systèmes ont un rôle essentiel dans la croissance et la mise en place des
circuits neuronaux. Ainsi, l’exposition prénatale au MDMA ou au MPH peut affecter les
processus de maturation cérébrale et induire des conséquences à court et long terme sur le
fonctionnement du système nerveux central. L’objectif de ce travail a été d’évaluer l’intégrité
neurobiochimique et fonctionnelle des systèmes dopaminergiques chez le rat adulte exposé en
période prénatale à ces molécules.
Des rates gestantes ont reçu des injections quotidiennes de MDMA ou de MPH (10
mg/kg, s.c.) entre le 13
ème
et le 20
ème
jour de gestation. L’intégrité neurobiochimique des
neurones dopaminergiques est évaluée sur la progéniture mâle et femelle adulte dans les deux
modèles d’exposition. Les études ont consisté en 1) la quantification de la DA vésiculaire
libérée sous stimulation pharmacologique grâce à la technique de microdialyse intracérébrale,
au niveau du cortex préfrontal (CPF) et du noyau accumbens (NAc), et 2) l’évaluation de la
densité de différentes protéines impliquées dans la neurotransmission dopaminergique, telles
que les transporteurs membranaires (DAT) et vésiculaires (VMAT2), les récepteurs, et la
tyrosine hydroxylase (TH). Dans le modèle d’exposition prénatale au MDMA, certains
aspects moléculaires tels que le taux de prolifération cellulaire et l’expression de BDNF, et
comportementaux tels que la préférence de lieu conditionnée à la cocaïne, ont été étudiés chez
la progéniture adulte, dans une démarche de compréhension des mécanismes impliqués et des
conséquences fonctionnelles des altérations neurobiochimiques.
L’exposition prénatale au MDMA induit au niveau du mésencéphale une diminution
des corps cellulaires immunoréactifs à la TH et de l’expression du BDNF chez les mâles et les
femelles, ainsi que des modifications de la densité des transporteurs observées seulement chez
les femelles. Au niveau des sites de projections, alors qu’aucune modification
neurobiochimique n’est observée dans le NAc et le striatum, une augmentation de la densité
de DAT est observée dans le CPF chez les femelles, associée à une tendance à la diminution
du taux de DA vésiculaire. Le test de la préférence de lieu ne révèle pas de trouble du
comportement de récompense. L’exposition prénatale au MPH induit quant à elle chez la
progéniture adulte des modifications neurobiochimiques des voies nigrostriée et

5
mésolimbique, caractérisées par une diminution du taux de DA vésiculaire dans le NAc, une
augmentation des RD2 au niveau du mésencéphale, ainsi que des RD1 dans le striatum.
Aucune modification du taux de DA vésiculaire n’est observée dans le CPF dans ce modèle.
Ces résultats montrent que l’exposition au MDMA ou au MPH au cours d’une fenêtre
de développement chez le rat qui correspond à la première moitié de la grossesse chez
l’Homme, induit des modifications neurobiochimiques à long terme des circuits
dopaminergiques. Cependant, alors que l’exposition prénatale au MDMA induit des
modifications de la voie mésocorticale, plus accentuées chez la progéniture femelle,
l’exposition prénatale au MPH a plutôt des conséquences sur les voies nigrostriée et
mésolimbique. Ainsi, cette étude souligne une vulnérabilité à long terme des fonctions
dopaminergiques sexe- et/ou structure- dépendante, à l’exposition prénatale au MDMA ou au
MPH.
Mots-clés : Autoradiographie ; BDNF ; Dopamine ; Exposition prénatale ;
Méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA) ; Méthylphénidate (MPH) ; Microdialyse ;
Modèle animal ; Neurogénèse ; Préférence de lieu conditionnée à la cocaïne.