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02- Cytokines, chimiokines

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Cours N
N°°2 = 8 septembre 2011
Cytokines, chimiokines
F. Bérard
UFR LYON SUD
Année 20112011-2012
Définitions
é
o s
• Cytokines : 60 peptides ou gp produites par des
cellules en réponse à des stimulations
– Interleukines (1 à 30) : rôle de médiateurs entre les
cellules du SI (lymphokines : cytokines produites /
lymphocytes)
– Facteurs de stimulation des colonies ((CSF))
– Interférons
– Chimiokines
– Facteurs de croissance (GF)
Modes d’action des ctk
• Autocrine
(ex : IL
IL--2)
• Paracrine
• Endocrine (ex : IL
IL--1, IL
IL--6)
• Cytokines = action via un récepteur de forte
affinité,, couplés à des tyrosines kinases :
affinité
phosphorylation
h h l ti du
d recepteur,
recepteur
t , puis
i
transduction du signal vers le noyau
Cytokines et récepteurs
Immunité innée et cytokines
exemple : activation du macrophage
LPS
TLR--4
TLR
NF--KB
NF
TNFα
TNFα
IL--1
IL
Effets d’interactions entre cytokines
0
Cytokine 1
Cytokine 2
Effet
et additif
add t
Cytokine 1 + cytokine 2
Effet synergique
Cytokine 1 + cytokine 2
Cytokine 3
Effet inhibiteur
Cytokine 2 + cytokine 3
0
5
10
15
Effet biologique
20
25
Les interleukines
• IL-1, IL-8, IL-6, IL-23, IL-17: Inflammation,
•
•
•
•
destruction de la matrice
IL-4, IL-10, IL-13: Anti-inflammation,
fibrose
fib
IL-4, IL-13: Allergie,
g production
p
d’IgE
g
IL-5: Allergie, activation des éosinophiles
IL 10 P
IL-10:
Production
d ti d’I
d’IgG
G ett d’autoanticorps
d’ t
ti
Modulation de l’action
l action de l ’IL
’ILIL-1
Anticorps anti-IL 1
IL 1 α/β
IL 11-RA
RA
Récepteur IL-1
type I +++
Récepteur IL 1 soluble
type II +++
Cible
Effets biologiques
Anakinra
TNF : récepteurs de mort
• TNF α (cachectine) : chromosome 6 (classe III)
– Stimule la sécrétion de ILIL-1, ILIL-6, ILIL-8
– Stimule l’endothélium : diapédèse des GB, activité
pro--coagulante
pro
– Proinflammatoire (Ac thérapeutiques anti TNF)
– Actions antianti-tumorale,
tumorale antianti-parasitaire,
parasitaire antianti-virale
– Inhibe la lipogénèse, favorise la lipolyse
Modulation de l’action du TNFα
TNFα
Anticorps anti
anti-TNFα
TNFα
TNFα
Remicade
Humira
R soluble
l bl p55
55
R TNF α p55
R TNF α p75
R soluble p75
Enbrel
Cible
Effets biologiques
Interleukine--2
Interleukine
• Production / LT et cellules NK
• Récepteur à l’IL
l’IL--2 :
– IL
IL--2 Rβ
Rβ : surface des LT
– IL
IL--2 Rα
Rα : haute affinité : inductible (CD25)
– IL
IL--2 R
Rγγ : partagé avec ILIL-4,
4 7,
7 99, et 15
• Rôles :
– Activation et prolif des LT et des NK
– Prolif des LB (avec ILIL-1)
• Utilisée en ttt (Kc du rein, MM, VIH,...)
• Productions ILIL-2 et CD25 inhibées / ciclosporine
Interleukine--4
Interleukine
• Cytokine
C t ki produite
d it / cellules
ll l TH2
– Facteur de croissance des LB +++,, et CMH de
classe II
– Swith
S ith IgE
I E (aussi
(
i ILIL-13)
13),, IgG1
I G1
– Augmente
g
synthèse
y
des récpteurs
p
aux IgE
g
Interleukine--5
Interleukine
• Cytokine produite / cellules TH2
– Facteur de croissance médullaire des
polynucléaires
p
y
eosinophiles
p
– ....
IL4 / IL13
ALLERGÈNE
CTLA-4
CD28
CD80 / CD86
Activation de
la
transcription
du gène
Ig
M
CD4
CELLULE T
c
Récepteur
p
T
Ligand CD40
CMH
Cl
Classe
II
CD40
Activation de
la
commutation
isotypique
IgE
CELLULE B
CELLULE T
CYTOKINES
CELLULES
STROMALES
PLASMOCYT
E
Interleukine--6 : inflammation
Interleukine
• Production / macrophages,
macrophages cellules endoth
endoth,,
épithéliales, mésenchymes, fibroblastes,...
– production des protéines de la phase aigüe de la
réaction inflammatoire / foie, en particulier CRP
(avec IL
IL--1 et TNF
TNFα
α)
– fièvre (avec ILIL-1)
Interleukine--10 : antiInterleukine
anti-inflammatoire
• Production /LTh2, LB activés, monomono-macro,
kératinocytes,
y , cytotrophoblaste
y
p
(placenta))
(p
kératinocytes
• Inhibe
I hib LTh1 et réponse
é
cellulaire
ll l i cytotoxique
i
en
général
• Inhibe
I hib sécrétion
é éti de
d ILIL-1,
1 66, 8,
8 TNF
TNFα
α, GMGM-CSF,...
CSF
par les monocytes
IL--12 : LA cytokine
IL
y
p
pro TH1
• Production par les DC matures,
matures macrophages,
macrophages LB et
PNN
• Rôle majeur sur différenciation des TCD4+ naïfs en
Th1 producteurs d’IFN
d’
d IFN
IFNγγ
• NB : ILIL-23: idem ILIL-12
ex : Le Macrophage activé par
LPS (TLR4) secrète
•
•
•
•
•
IL-1 : proinflammatoire +++
ILTNF α : proinflammatoire +++
IL--6 : activation Lymphocytes + production Ac
IL
IL--8 : recrutement PN et LT aux sites infectieux
IL
IL--12 : Différenciation CD4+ en TH1, active NK
IL
• Boucle d’amplification LPSLPS-TNF
TNF--IFN
IFNγγ-TNF
IL17 et Cellules Th17
IFN--γ
IFN
T-bet
IL--12
IL
IL--18
IL
IFN--γ
IFN
IL-12
ILIL--18
IL
NK ,
macrophages
IL--17A, ILIL
IL17F
RORgammat
LT
CD4+
naif
TGF--β + ILTGF
IL-6 +
IL--1
IL
IL--4
IL
Th1
ILIL12R
ILIL23
Neutrophiles
Th17
ILIL23R
IL--4 GATA
IL
GATA--3
IL--4
IL
Eosinophiles,
basophiles
IL--4
IL
Th2
IL--4R
IL
Equilibre des cytokines et immunité
Th 1
IL 2
IFN γ
Th 2
IL 12
IL 4
IL 13
IL 5
IL 10
INHIBITION
Immunité cellulaire
Immunité humorale (IgE, IgG)
Activation de cytotoxicité
Activation des éosinophiles
Activation des monocytes
Déactivation des monocytes et cytotox
Induction des cytokines
proinflammatoires
Induction des cytokines
anti-inflammatoires
Cytokines Th et maladies
TH 1
IL 2
TH 2
IFN γ IL 12
IL 4 IL 13
IL 5 IL 10
INHIBITION
Arthrite de Lyme
Tuberculose
Lèpre
Maladies allergiques
Asthme
Sclérodermie
Polyarthrite rhumatoïde
Sclérose en plaques
Crohn
Psoriasis
Endocrinopathies auto-immunes
Lupus
Infection VIH
Grossesse
Les CSF (colony stim factors) =
facteurs de croissance
• ILIL-3 (cellules multipotentes)
• GM
GM--CSF,
CSF G
G--CSF : : Chimiothérapies,
Chi i hé
i greffes
ff
de cellules souches
• M-CSF
• TGF
TGFβ
β: Inflammation, fibrose
• FGF: Inflammation, fibrose
• Erythopoiétine -EPO (production 90% par les
cellules intersticielles péritubulaires du rein) :
anémie / dopage
TGF (facteurs de croissance transformants)
• TGF
TGFβ
β:
– Impliqué dans tolérance (orale +++) : produit par
plusieurs sous p
p
populations
p
de lymphocytes
y p
y T
régulateurs (en particulier les CD4+CD25+++)
– Sécrété par certaines cellules tumorales : tolérance
locale
– Commutation des IgM en IgA
– Facteur majeur dans la cicatrisation
Les Interférons
• IFN de type I : α et β
– augmentent classe
l
I et II,
II ffacteurs d
de diffé
différenciation
i i
de leucémie à tricholeucocytes, anti Kc (kaposi)
– production
d ti de
d protéines
téi
anti
antiti-virales
i l +++
– récepteur soluble : inhibe l’action des IFN I
• IFN de type II : γ
–p
production / LTH1
LTH1 +++
+++
– augmente expression
classe I et IICMH
+++ de classe I et II +++
– maturation mono en macrophages
macrophages, active
macrophages,(destruction
NK et LAK mycobact),
macrophages
mycobact), NK et LAK
– Antagonise
antagonise ll’action
l’action
l action
actiond
d’IL-4
d
d’IL
d’ILIL
IL-44sur
surLB
LB
LB,(IgE),
(IgE)
et la production
et la
d’ILd’IL
production
-10 pard’IL-10
le LPS par le LPS
Chimiokines : migration des
leucocytes
• > 40 chimiokines pour 15 récepteurs à 7
domaines transmembrannaires couplés à des
protéines
téi
G (ex
( : ILIL-8 ett PNN,
PNN LT) :
• Déformations de la membrane, mobilisation du
cytosquelette, pénétration de microorganismes,
…
• 4 familles : CXC, CC, C et CX3C
Les
es cchémokines
é o es - chimiokines
c
o es
• MIP3
MIP3α
α (CCL
(CCL--20): migration des
DC immatures
• MIP3
MIP3β
β (CCL
CCL--19) : migration des
DC matures
• SDF
SDF--1 (CXCL
(CXCL--12): Ligand du récepteur
CXCR4 (gp120 se lie à CXCR4 sur LT)
• MIP
MIP--1α (CCL
(CCL--3): Ligand du récepteur CCR5,
( 120 se li
(gp120
lie à CCR5 sur lles monocytes)
t )
Résumé : Traitement / ctk et antianti-ctk
•
Spécifiques
Ac monoclonaux:
TNF α (Remicade, Humira)
IL--6
IL
IL--10
IL
Récepteurs solubles: TNF α p75 (Enbrel)
Antagonistes:
IL 1Ra (Kineret)
•
•
Non - spécifiques
Ctk anti – infl :
Ctk proinfl :
Ctk anti
anti--tum:
Ctk anti
anti--virales:
IFN β
IFN γ
IL 2, IFN α
IFN α
F. de croissance hémato:
PR, pso et Crohn
PR
Lupus
PR
PR
Sclérose en plaques
Déficits immun, fibrose
Mélanome, rein
Hépatites virales
G- CSF
EPO
Greffes de CS
Anémie
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