Introduction à la neuropharmacologie et à la psychopharmacologie Nicola Kuczewski MCU (Université Claude Bernard) [email protected] Activité de recherche: Mécanismes cellulaires de la mémoire (électrophysiologie in vitro, tranches de cerveau de rongeurs) Introduction à la neuropharmacologie et à la psychopharmacologie Pharmacologie : La science qui étudie les effets des substances exogène (médicaments, drogues, substances toxiques) sur un organisme vivant Neuropharmacologie : Effets des substances exogène sur le système nerveux Psychopharmacologie: Effets des substances exogène psychotrope (affects les fonctions psychologiques ou comportementales) Pharmacologie concepts de base Généralement un médicament agit sur plusieurs sites (multiplicité d’effets) Effets thérapeutiques (amélioration de dysfonctions biologiques) Effets secondaires (genèse de dysfonctions nouvelles) Médicament: Amphétamines Effets Augmentent la vigilance Diminuent l’appétit Diminution du sommeil Diminution de la prise alimentaire Pathologie: Augmentent la vigilance Narcolepsie Diminuent l’appétit Augmentent la vigilance Obésité Diminuent l’appétit Réduction de la somnolence Anorexie Insomnie Perte de poids Pharmacologie concepts de base Effets spécifiques: produits par l’action directe du médicament sur ces cibles biologiques (ex. liaison avec des récepteurs cellulaires) Effets aspécifiques : basés sur des caractéristiques individuelles (ex. attente du patient envers l’effet du médicament, état émotionnel du patient ) Effet placebo Une substance qui n’a pas d’effets spécifiques produit une amélioration des symptômes cliniques Action physiologique sur le patient qui croit que la substance est efficace Pharmacologie concepts de base Effet placebo Une substance qui n’a pas d’effets spécifiques produit une amélioration des symptômes cliniques Action physiologique sur le patient qui croit que la substance est efficace Exemple: étude clinique (Levine 1973) Patients avec ulcère (douleurs) Substance X sans propriétés analgésiques Groupe 1 Groupe 2 Substance X donnée par un médecin Substance X donnée par une infirmière qui manifeste aux patients sa confiance qui dit aux patients qu’il s’agit d’un médicament en phase sur l’efficacité du traitement d’expérimentation 70 % des patients reportent une diminution de la douleur 25 % des patients reportent une diminution de la douleur Une partie des effet thérapeutiques d’un médicament sont due à des effets phycologiques (aspécifiques) Pharmacologie concepts de base Une partie des effet thérapeutiques d’un médicament sont due à des effets phycologiques (aspécifiques) Comment sont déterminés les effets spécifiques d’une substance pharmacologique ? Etudes cliniques: expérience en double aveugle Groupe placebo Substance sans propriétés thérapeutiques Groupe médicament Substance dont on suppose l’action thérapeutiques Ni les patientes ni l’observateur savent quels sont le groupes placebo et médicament Pharmacologie concepts de base Pharmacocinétique ( facteurs qui déterminent la quantité de médicament qui arrive à son site d’action) Dose administrée ( site d’application) 1) Voie d'administration 2) Absorption et distribution 3) Liaison aux sites de dépôt 4) Inactivation 5) Elimination Quantité de médicament qui arrive à agir au niveau cellulaire Biodisponibilité ( proportion de substance dans le plasma qui va effectivement à agir sur sa cible ) Pharmacologie concepts de base Pharmacocinétique ( facteurs qui déterminent l’action d’un médicament) 1) Voie d'administration : Entérale (par le tube digestive) : Orale ( comprimés, gélules, sirops …) Rectale ( suppositoires ) Parentérale (toutes les autres voies): Intraveineuse (injection) Intramusculaire (injection) Sous-cutanée (injection) Inhalation (absorption au niveau pulmonaire) Intranasale (absorption au niveau de la muqueuse nasale) Transdermique (au niveau de la peau , pommades, patch) Epidurale (injection dans le liquide cérébrospinale) Pharmacologie concepts de base Pharmacocinétique ( facteurs qui déterminent l’action d’un médicament) 1) Voie d'administration : Entérale (par le tube digestive) Parentérale (toutes les autres voies) Distribution dans les tissus et organes à travers le système cardiovasculaire excepté épidurale et transdermique à action locale Pharmacologie concepts de base Le transfert d’un médicament du site d'administration au système cardiovasculaire est appelé ABSORPTION Dose administrée ( site d’application) 1) Voie d'administration 2) Absorption et distribution Quantité de médicament qui arrive à agir au niveau cellulaire Biodisponibilité ( proportion de substance dans le plasma qui va effectivement à agir sur sa cible ) Pharmacologie concepts de base Facteurs qui déterminent l’absorption (voie entérale): Liposolubilité Molécule non ionisée -------Membrane cellulaire lipidique -------- - Molécule ionisée -------- Charge négative -------- Charge négative Pharmacologie concepts de base Facteurs qui déterminent l’absorption (voie entérale): Les médicaments sont des acides ou bases dont l’ionisation dépende du pH environnant Liposolubilité Un acide faible est dissocié en milieu basique AH AH A+ Un acide faible est perméable en milieu acide H- pH=4 pH=8 AH pKa= constante d’acidité, le pH au quel une substance est à moitié dissociée Médicaments avec pKa bas sont absorbés en milieu acide et vice-versa Pharmacologie concepts de base Facteurs qui déterminent l’absorption ( voie entérale): Exemple : aspirine (acide acétylsalicylique) pKa= 3,5 ( acide faible) Estomac pH= 2,0 Vaisseau sanguin Intestin pH= 5,5 Meyer and Quenzer Pharmacologie concepts de base Facteurs qui déterminent l’absorption (voie entérale): Surface d’absorption : Intestin > estomac Le mouvement des substances est plus lent dans l’intestin (augmente la probabilité d’absorption) Certaines substances pharmaceutiques sont dégradées dans l’estomac ( ex. insuline) Autres facteurs qui limitent la biodisponibilité (voie entérale): L’effet de premier passage: Les substances absorbées au niveau du système digestif sont dirigées vers le foie par la veine porte Certaines médicaments sont métabolisés par des enzymes spécifiques du foie Pharmacologie concepts de base L’effet de premier passage: Meyer and Quenzer Pharmacologie concepts de base Artère carotide Les médicaments sont absorbés rapidement par inhalation et atteignent rapidement le cerveau par l’artère carotide ( ex nicotine des cigarettes) Meyer and Quenzer Pharmacologie concepts de base Pharmacocinétique ( facteurs qui déterminent l’action d’un médicament) Voie d'administration : Entérale (par le tube digestive) : Avantages: Facile à administrer Economique Désavantages: L’absorption est lente et la biodisponibilité dépend de plusieurs facteurs (premier passage, digestion enzymatique, pH et pKa) Pas besoin d’injection Inhalation: Absorption rapide Arrive rapidement au cerveau Facile à administrer Irritation nasale Dommages au niveau pulmonaire Pharmacologie concepts de base Pharmacocinétique ( facteurs qui déterminent l’action d’un médicament) Intraveineuse: Rapide (pas de problèmes d’absorption) Difficile à administrer La biodisponibilité est mieux contrôlée Les effets collatéraux sont difficiles à contrôler car action très rapide et les Arrive rapidement au cerveau substances ne peuvent pas être éliminées de la circulation sanguine Intramusculaire: Absorption lente at régulière (jusqu'à à plusieurs mois, ex Depo-Provera ) Possible irritation locale Intranasale: Peut avoir action locale mais aussi systémique Le substances peuvent rentrer dans le système nerveux Possibles dommages au niveau nasale sans passer par la barrière hémato-encéphalique Pharmacologie concepts de base Cinétique de la concentration dans le plasma d’une substance X Concentration dans le sang (µg/Kg) en fonction de la modalité d’administration Intraveineuse Intramusculaire (huile) Intramusculaire Sous cutanée Seuil d’action Entérale Temps (heures) Meyer and Quenzer Pharmacologie concepts de base La barrière hémato encéphalique (Système de protection du cerveau contre les substances toxiques) Capillaire cérébrale Capillaire typique O2,CO2 https://www.khanacademy.org/science/health-and-medicine/circulatory-system/blood-vessels/v/three-types-of-capillaries Meyer and Quenzer Pharmacologie concepts de base La barrière hémato encéphalique Bulbe rachidien L’’area postrema est dépourvue de barrière hémato encéphalique Elle cause le vomissement quand certaine substances toxique sont présents dans le sang Pharmacologie concepts de base La barrière hémato encéphalique L’éminence médiane de l’hypotalamus est dépourvue de barrière hémato encéphalique Hormones transporté dans les axones Hormones transporté dans les sang Hypophyse Pharmacologie concepts de base La barrière hémato encéphalique Bulbe olfactive Muqueuse olfactive Certains substances peuvent renter dans le SNC à travers les axons des cellules sensorielles olfactives (le nerve olfactif) Pharmacologie concepts de base La barrière hémato encéphalique La barrière hémato encéphalique est capable d’empêcher l’entrée de certains médicaments dans le système nerveux centrale (ad exception des zones très spécifiques) Une injection directe dans le tissue cérébrale est nécessaire ( ex. antibiotiques) Pharmacologie concepts de base Pharmacocinétique ( facteurs qui déterminent la quantité de médicament qui arrive à son site d’action) Dose administrée ( site d’application) 1) Voie d'administration 2) Absorption et distribution 3) Liaison aux sites de dépôt 4) Inactivation 5) Elimination Quantité de médicament qui arrive à agir au niveau cellulaire Biodisponibilité ( proportion de substance qui va effectivement à agir ) Pharmacologie concepts de base Sites de dépôts des médicaments (Depot binding) Liaison aux protéines plasmatiques (albumine) Liaison aux muscles Liaison aux gras Le médicaments liées aux sites de dépôt n’ont pas d’action thérapeutique La biodisponibilité d’un médicament dépend de son affinité pour les sites de dépôts Plusieurs médicaments compètent pour les sites de dépôts Interaction des différents médicaments (ce qui peut produire des phénomènes de surdosage quand plusieurs médicaments sont donnés au même temps) Pharmacologie concepts de base Sites de dépôt des médicaments (Depot binding) Exemple: Phénytoïne: médicament antiépileptique qui se lie à l'albumine L'aspirine a une plus forte affinité pour l'albumine que la phenytoine Phénytoïne disponible Albumine Pharmacologie concepts de base Sites de dépôt des médicaments (Depot binding) Exemple: Phénytoïne: médicament antiépileptique qui se lie à l'albumine L'aspirine a une plus forte affinité pour l'albumine que la phénytoïne Phénytoïne disponible Albumine En présence d'aspirine, la biodisponibilitè de phenytoine augmente avec des effets toxiques Pharmacologie concepts de base Pharmacocinétique ( facteurs qui déterminent la quantité de médicament qui arrive à son site d’action) Dose administrée ( site d’application) 1) Voie d'administration 2) Absorption et distribution 3) Liaison aux sites de dépôt 4) Inactivation 5) Elimination Quantité de médicament qui arrive à agir au niveau cellulaire Biodisponibilité ( proportion de substance qui va effectivement à agir ) Pharmacologie concepts de base Clairance des médicaments Quantité de médicament restant dans le plasma (%) Dans la majorité des cas, l‘élimination des médicaments du sang a lieu de manière exponentielle Temps (en demi-vie) Cinétique du premier ordre (l’élimination est proportionnelle à la concentration du médicament) Demi-vie = le temps nécessaire pour l‘élimination du 50% Pharmacologie concepts de base Concentration d’éthanol dans le sang (mg/ml) Clairance des médicaments Temps (heures) Quand la quantitè de médicament sature la capacitè des enzymes de dégradation Cynetique d'ordre zero Pharmacologie concepts de base Clairance des médicaments La demi-vie est spécifique pour chaque médicament Pharmacologie concepts de base Clairance des médicaments La demi-vie determine la fréquence de somministration d'un médicament Le niveau plasmatique d'un médicament dépend de: - son dosage - sa cinetique d'absorption - sa demi-vie Niveau de médicament dans le sang - la fréquence de somministration Niveau stable désiré Temps Pharmacologie concepts de base Clairance des médicaments Biotransformation Fonction biologique: élimination des xénobiotiques (substance étrangers à l’organisme) Altération chimique des médicaments qui facilite leur sécrétion Principalement au niveau hépatique, dans une moindre mesure dans les autres organes Type I: non synthétique, modification par oxydation, réduction ou hydrolyse Type II: synthétique, réaction qui conjugue la drogue avec des petites molécules (glucoronide, sulfate ou méthyl groupes) Réduction de la liposolubilité (ionisation) et inactivation Sécrétion par les reins, bile ou fèces Pharmacologie concepts de base Biotransformation La biotransformation est spécifique pour chaque médicament Pharmacologie concepts de base Biotransformation Certains médicaments peuvent être activés par la biotransformation de type I Réduction Transmission dopaminergique dans le SNC La L-DOPA mais pas la dopamine peut passer la barrière hémato encéphalique L-DOPA est utilisée dans le traitement de la maladie de Parkinson (dégénération des neurones dopaminergiques de la substantia nigra) Pharmacologie concepts de base Biotransformation mécanismes Les enzymes microsomales peuvent metaboliser plusieurs xenobiotics Xenobiotic (soubstance chimique etrangere à l'organisme) Principalement catalisé par le famille des cytochrome P450 (CYP450) Mais aussi: Monoamine oxydases (MAO), exprimées au niveau mitochondriale Alcool déshydrogénase Pharmacologie concepts de base Biotransformation Facteurs qui alterent le metabolisme des médicaments: 1- Modification de la disponibilité des enzymes impliqués dans le métabolisme 2- Compétition entre différents médicaments sur les même enzymes de biotransformation 3- Différences interindividuelles (sexe, âge, génétique) Métabolisme Augmentation Diminution Pharmacologie concepts de base Facteurs qui alterent le metabolisme des médicaments: Une modification d’expression des enzymes impliqués dans le métabolisme peut être produite par l’administration répétée d'une substance pharmacologique Induction d’expression enzymatique Exemples: CYP450 3A4 dose efficace (Tegretol) Métabolisme des contraceptifs oraux dose contraceptifs Carbamazépine (Tegretol): antiépileptique Nicotine CYP450 1A2 Antidépressifs , caféine Nombre de cigarettes Nombre de cafés Tolérance (perte d’efficacité d’un médicament) Tolérance croisée Pharmacologie concepts de base Facteurs qui alterent le metabolisme des médicaments: Inhibition enzymatique Inhibiteurs des monoamine oxydases (MAO) sont utilisés comme médicaments antidépressifs MAO du foie Métabolisme des amines Tyramine Une alimentation riche en vin, bière et certain fromages riches en tyramine produit des effets pathologiques ( hypertension, arythmie) Les inhibiteurs des MAO ont une faible spécificité et vont inhiber des CYP450 (risque de surdosage si d’autres médicaments sont associés aux inhibiteurs des MAO) Pamplemousse Inhibition des CYP450 3A4 Augmentation de la biodisponibilité de nombreux médicaments; ex benzodiazépines (Valium) Risques de surdosage Pharmacologie concepts de base Facteurs qui alterent le metabolisme des médicaments: Compétition entre diffèrent médicaments pour les enzymes métabolisant Médic. A Médic. B Enzyme CYP450 Saturation des CYP 450 augmentation biodisponibilité des médicaments Exemple: L’ alcool augmente la biodisponibilité des substance sédative-hypnotique (barbituriques, valium) par compétition sur les CYP450 Interaction toxique Pharmacologie concepts de base Biotransformation Différences interindividuelles ( sexe, âge, génétique) Polymorphisme génétique des enzymes de dégradation Exemple : Une mutation du gène codant pour l’aldéhyde déshydrogénase dans ~ 50% des asiatiques est responsable d’un déficit dans le métabolisme de l’alcool La quantité d’enzymes qui métabolisent l’alcool dans l’estomac est moins élevée chez la femme Déficits hépatiques et rénaux (liés à l’âge ou pathologies) réduisent le métabolisme des médicaments Pharmacologie concepts de base Pharmacocinétique ( facteurs qui déterminent la quantité de médicament qui arrive à son site d’action) Dose administrée ( site d’application) 1) Voie d'administration 2) Absorption et distribution 3) Liaison aux protéines du plasma 4) Inactivation 5) Elimination Quantité de médicament qui arrive à agir au niveau cellulaire Biodisponibilité ( proportion de substance qui va effectivement à agir ) Pharmacologie concepts de base Elimination Il existe diffèrent vois d’élimination des médicaments : Capillaires glomérulaires -Salive -Transpiration -Fèces -Lait maternelle Capsule de Bowman -Elimination rénale Capillaires péritubulaire 1-Filtration 2- Réabsorption 3- Sécrétion 4- Elimination urinaire Néphron Pharmacologie concepts de base Facteurs qui modifient l’élimination rénale 1-Filtration: empêché par la liaison aux protéines plasmatique Capillaires glomérulaires 2- Réabsorption: dépende du degré de ionisation de médicaments Modifications du pH de l’urine tubulaire sont induites pour traiter certaines Intoxications pharmacologique Capsule de Bowman Exemple: l’alcalinisation avec du bicarbonate de sodium est utilisée pour augmenter l’élimination de phénobarbital (barbiturique ad action sédative) acide faible Capillaires péritubulaire Néphron Pharmacologie concepts de base Elimination rénale PentoH= phénobarbital no ionisé (acide faible) Capillaires glomérulaires Bicarbonate Capsule de Bowman Capillaire pH acide Capsule de Bowman pH alkaline Capillaires péritubulaire PentoH PentoNéphron Elimination Réabsorption Pharmacologie concepts de base Pharmacodynamique (mécanismes d’interaction d’un médicament avec sa cible cellulaire) Tous les médicaments produisent leur action en agissant sur des récepteurs cellulaires Au niveau de la membrane cellulaire Dans le cytoplasme Pharmacologie concepts de base Pharmacodynamique ( mécanismes d’interaction d’un médicament avec sa cible cellulaire) effet Agoniste Substance qu’active les récepteurs effet Antagoniste Substance qu’inhibe les récepteur Agoniste endogène effet Agoniste inverse Substance qui produit un effet opposé à celui produit par l’agoniste endogène (ex. neurotransmetteur) Médicament Pharmacologie concepts de base Efficacité (mesure de la capacité d’une substance de produire un effet) effet effet Forte efficacité Forte efficacité Faible efficacité Faible efficacité Agonistes/ antagoniste partiels Agoniste Antagoniste Agoniste endogène Médicament Pharmacologie concepts de base Pharmacodynamique Antagonistes compétitifs (liaison au même site que l’agoniste endogène) agoniste déplacé effet Agoniste endogène Médicament La liaison au récepteur est en fonction de la concentration relative médicament / agoniste endogène et de leur affinité (voir la suite) Pharmacologie concepts de base Pharmacodynamique Antagonistes non compétitifs (liaison à un site diffèrent de ce qui lie l’agoniste endogène) Agoniste endogène Médicament L’antagoniste bloque ou réduit l’activation du récepteur par l’agoniste sans affecter la liaison de ce dernier ( modification allostérique du récepteur) Diminution d’efficacité de l’agoniste Pharmacologie concepts de base Pharmacodynamique Agonistes allostériques (liaison à un site diffèrent de ce qui lie l’agoniste endogène) Agoniste endogène Médicament Augmente l’efficacité de l’agoniste endogène Pas d’effet en absence d’agoniste Pharmacologie concepts de base Pharmacodynamique Agonistes allostériques (liaison à un site diffèrent de ce qui lie l’agoniste endogène) BZD Exemple : le récepteur GABAA GABA Agoniste endogène Médicament GABA Extracellulaire Il est perméable aux ions Cl- qui produisent une hyperpolarisation du potentiel de membrane (action inhibitrice) Intracellulaire Les benzodiazépines (BZD) augmentent la perméabilité du récepteur GABAA Effet sédative (ex diazépam « Valium ») et antiépileptique Pharmacologie concepts de base Pharmacodynamique Affinité = capacité d’un médicament de se lier à un récepteur Pour des agonistes compétitifs qui ont la même concentration affinité > affinité affinité < affinité Pharmacologie concepts de base Pharmacodynamique Courbe dose-réponse Réponse maximale Réponse (% de l’effet maximale) 100 50 Dose minimale active DE 50 DE100 100 DE Dose agoniste (ou médicament) DE50= dose efficace médiane ( la dose qui produit 50% de la réponse maximale) est un indice de la puissance de l’agoniste Pharmacologie concepts de base Pharmacodynamique Les courbes dose-réponse permettent de comparer l’action de différents médicaments Courbes dose-réponse de diffèrent médicaments à action analgésique Augmentation du seuil de la douleur (%) Hydromorphone Morphine Codéine Aspirine DE 50 DE 50 DE 50 Dose(mg) La puissance des opioïdes augmente mais leur efficacité reste la même L’aspirine a une puissance et une efficacité réduites par rapport aux opioïdes Pharmacologie concepts de base Pharmacodynamique Les courbes dose-réponse permettent d’évaluer le rapport bénéfices/risques d’un médicament Index thérapeutique (IT) : mesure du rapport bénéfices/risques pour un médicament donné Réponse (% de l’effet maximale) La drogue X a trois effets Sédation Anxiolytique Dépression respiratoire DT 50 DT 50 DE 50 Marge de sécurité dépression respiratoire Marge de sécurité sédation Dose Effet thérapeutique : anxiolytique Effets toxiques: sédation, dépression respiratoire DT= Dose toxique IT=DT50/ DE 50 Pharmacologie concepts de base Pharmacodynamique Modification de la courbe dose-réponse par les antagonistes Prétraité avec antagoniste compétitif Antagoniste non-compétitif Réponse (% de l’effet maximale) Réponse (% de l’effet maximale) Antagoniste compétitif Prétraité avec antagoniste non compétitif Antagoniste déplacé Diminution de puissance, efficacité inchangé Dose Agoniste Concentration Concentration Dose Antagoniste Diminution d’efficacité Pharmacologie concepts de base Pharmacodynamique Modifications de la réponse d’un médicament par son utilisation répétée Tolérance Sensibilisation (potentialisation) Diminution de la réponse au médicament Augmentation de la réponse au médicament Dépende du médicament, de sa dose et/ou de la fréquence d’administration Tolérance aiguë : est produite par une seule administration (ex alcool) Pas tous les effets physiologiques d’un médicament donné sont modifiés de la même manière Exemple : barbituriques (dépresseurs) L’utilisation cronique: diminue les effet thérapeutique ( sédative et anti-anxiogène) augmente les effets collatéraux (dépression respiratoire) Pharmacologie concepts de base Pharmacodynamique Modifications de la réponse d’un médicament par son utilisation répétée Tolérance métabolique: Réduction de la biodisponibilité du médicament ( ex augmentation des enzymes de dégradation) Tolérance pharmacodynamique: Modification de l’action à niveau cellulaire ( ex. diminution des récepteurs activables) Tolérance/sensibilisation comportementale: Dépende du contexte dans le quel le médicament est administré ou des mécanismes compensatoires cérébrales Pharmacologie concepts de base Pharmacodynamique Sensibilisation comportementale Conditionnement classique: Association d’un stimulus qui ne produit pas une réponse comportementale avec un stimulus qui produit une réponse comportementale Pharmacologie concepts de base Pharmacodynamique Sensibilisation comportementale Contexte dans le quel le médicament est administré Stimulus neutre + Stimulus neutre Stimulus conditionnée Le contexte produit/augmente la réponse au médicament Neuro pharmacologie Neuropharmacologie: effet des médicaments sur le système nerveux Une des cibles principales des médicaments à action neuropharmacologique est la synapse Neuro pharmacologie La synapse: 2 –Le potentiel d’action dépolarise la terminaison 3-La dépolarisation ouvre les canaux Ca2+ dépendant du voltage 1-Le neurotransmetteur est présent dans le vésicules 4- Entrée de ions Ca2+ 5- Le Ca2+ provoque la fusion des vésicules de NT 6- Libération du NT 7- Le NT active les récepteurs 8- Ouverture post-synaptiques des canaux 10- Endocytose des vésicules. Recapture et/ou dégradation du NT 9- Modification du potentiel membranaire du neurone Neuropharmacologie Action des drogues Action des Précurseurs droguedes s NT Actionde des droguedes s NT Inhibiteurs la synthèse + Augmentation de la transmission synaptique - Réduction de la transmission synaptique s des NT Inhibition d’auto-récepteurs qui Action des droguedu s NT inhibent la libération Bloqueurs du remplissage de vésicules Action des drogue s ActionActivation des drogue d’auto-récepteurs qui s inhibent la libération du NT Stimulateurs de la drogue libérationsdu NT Action des Inhibiteurs de la libération du NT Action des drogue s Stimulateurs desdrogue récepteurs Action des s Inhibiteurs des drogue récepteurss Action des Inhibiteurs de la dégradation Action des drogue du NT s Action des drogue Bloqueurs de la recapture s du NT Neuropharmacologie Synapse excitatrice NT: Glutamate, noradrénaline, acétylcholine Mécanismes: Ouverture de canaux perméables aux cations (Na+ Ca2+ ) Synapse inhibitrice Acide γ-aminobutyrique (GABA) Ouverture de canaux perméables aux anions (Cl- ) Effets: Neurone inhibiteur Neurone excitateur Excitation Inhibition Neuropharmacologie Ex une médicament qui réduit la transmission synaptique Neurone inhibiteur Neurone excitateur Excitation Inhibition L’effet fonctionnel d’une drogue qui agit au niveau synaptique dépende du type de synapse Neuropharmacologie Exemple: synapse glutamatergique Une classe de molécules , les ampakines favorisent l’activations des récepteurs glutamatergiques appelés AMPA Récepteurs post synaptiques glutamatergiques Neuropharmacologie L’administration de l’ampakine (Cx7171) (intraveineuse) augmente les performances de mémoire chez le singe Écran d’ordinateur Le singe apprend à déplacer le curseur jaune sur une cible (ex. étoile) La cible disparait pour un certain temps ( le singe doit garder en mémoire la cible) En présence d’autres objets le singe doit se rappeler et indiquer la cible ( en déplacer le curseur) Neuropharmacologie % de réponses correctes La performance mnésique chez le singe augmente avec la dose d’ampakine. Cx7171 (mg/Kg) Selon plusieurs études cliniques, les ampakines n’ont pas d’effet chez les humains Neuropharmacologie Exemple: synapse GABAergique Une classe de molécules , les benzodiazépines, favorisent l’activations des récepteurs GABAergiques appelés GABAA Récepteurs post synaptique GABAeriques L’administration des benzodiazépines a un effet sédative et antiépileptique Psychopharmacologie Science qui étudie les substances pharmacologiques qui agissent sur les sensations et l’humeur (Substances psychoactives ou psychotropes) Utilisation religieuse: Enthéogènes (genèse d’une inspiration divine) Ex. peyotl Effet hallucinogène Principe active mescaline (Activateur du récepteur 5HT2 ) Ex. éthanol Effet dépresseur Utilisation récréative Récepteur GABAA Récepteur nACh Récepteur NMDA Utilisation thérapeutique Ex fluoxetine (Prozac) Anti-dépresseur Bloque la recapture de sérotonine Psychopharmacologie Catégorie des drogues psychoactives Ex: Barbituriques Ex: Amphétamines Dépresseurs du SNC: Benzodiazépines Stimulants du SNC: Cocaïne Alcool Nicotine Ex: Analgésiques : Morphine Codéine Hallucinogènes: Ex: Mescaline LSD Psychothérapeutiques Ex: Prozac SNC= système nerveux centrale Psychopharmacologie Catégorie des drogues psychoactives Les psychotropes agissent en modifiant le tonus psychique Tonus psychique: Vigilance (attention/capacité de perception) préfixe noo Humeur (disposition affective et émotionnelle) préfixe thymo Psychopharmacologie Psychotropes Psychopharmacologie Psychotropes Vigilance : préfixe noo Humeur :préfixe thymo Psychopharmacologie Psychotropes Vigilance : préfixe noo Humeur :préfixe thymo Psychopharmacologie Psychotropes Vigilance : préfixe noo Humeur :préfixe thymo Psychopharmacologie Psychotropes Vigilance : préfixe noo Humeur :préfixe thymo Psychopharmacologie Recherche clinique Comment on évalue l’efficacité d’une drogue psychotrope sur des modelés animaux ? Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM) Psychopharmacologie Méthodes de recherche chez les animaux dans la phase de recherche préclinique Leur objectif principal est d’évaluer l’action d’une substance psychoactive en se basant: -sur l’évaluation du comportement animal -sur des mesures biochimiques du liquide cérébrospinale -sur des mesures histo -immunochimiques et biomoléculaires Psychopharmacologie Méthodes de recherche chez les animaux dans la phase de recherche préclinique Analgésiques : Test du retrait de la queue Psychopharmacologie Méthodes de recherche chez les animaux dans la phase de recherche préclinique Dépresseurs du SNC: Noire Lumière Light-dark crossing task Les rats sont rassurés quand se trouvent dans l’obscurité. Le rapport entre le temps passé dans le côté sombre (Ts) et le côté clair (Tc) de la boîte est utilisé comme mesure d’anxiété Si une substance a une action anxiolytique produit une réduction de Ts/Tc Psychopharmacologie Méthodes de recherche chez les animaux dans la phase de recherche préclinique Psychothérapeutiques Test de la nage forcée (modèle dépression) Une substance antidépressive est censée augmenter le temps pendant lequel le rat nage avant de couler Psychopharmacologie Méthodes de recherche chez les animaux dans la phase de recherche préclinique Mesures biochimiques Microdialyse Permet de détecter des petits volumes de liquide cérébro-spinal Utile pour le dosage de neurotransmetteur Psychopharmacologie Alcool éthylique Psychotrope dépresseur à action sédative-hypnotique (nooleptique) Psychopharmacologie Alcool éthylique Pharmacocinétique: Molécule non ionisé Absorbée dans: estomac 10% ;intestin 90% Facteurs qui affecte l’absorption: Dose Présence de nourriture dans l’estomac Psychopharmacologie Alcool éthylique Pharmacocinétique: Molécule non ionisé Absorbée dans: estomac 10% ;intestin 90% Facteurs qui affecte l’absorption: Présence de Alcool déshydrogénase dan le fluide gastrique Cet enzyme est plus active dans les hommes que dans les femmes L’aspirine agit comme inhibiteur de Alcool déshydrogénase La présence de lait semblerait diminuer l’absorption d’alcool. Psychopharmacologie Alcool éthylique Pharmacocinétique: Métabolisme: 95 % au niveau du foie, 5% excrétion pulmonaire Réduite dans les population asiatique Effets toxiques: Nausée, Migraine Augmentation fréquence cardiaque CYP450 2E1 qui participe aussi au métabolisme d’autres médicaments Psychopharmacologie Alcool éthylique Pharmacodynamique: Tolérance Tolérance aiguë Certains des effets physico-physiques se termine bien que le niveau reste élevé Tolérance métabolique (suite à assomption chronique) Avant Après 7 jours de consommation La personne à l’impression d’être sobre, mais certain de se capacités physico-physiques reste altérées ( ex. se performances de conduite sont plus faibles que pendant la période d’intoxication) CYP450 2E1 Psychopharmacologie Alcool éthylique Pharmacodynamique: Tolérance Tolérance aiguë Tolérance métabolique (suite à assomption chronique) Avant Après 7 jours de consommation Tolérance comportementale: (ex. apprendre à marcher droit malgré l’ivresse) Psychopharmacologie Alcool éthylique Effet comportementales aigues: Pour une personne de ~ 60 Kg ml de vin/h ~ 140 ~ 280 ~ 420 ~ 840 ~ 1300 ~ 2100 ~ 3500 BAC: Blood Alcohol Content (Alcoolémie) % du volume totale de sang ou g/l Psychopharmacologie Alcool éthylique Effet comportementales chroniques : Déficits de mémoire Apathie Dysfonction des fonctions exécutives ( habilité dans la formulations des stratégies et prise de décision) Ataxie et incoordination motrice Causes: Dégénération neuronale (perte de volume cérébrale) En partie due à une alimentation déficitaire (Ex. Vitamine B1) Psychopharmacologie Alcool éthylique Effet cellulaires (neuronales): Psychopharmacologie Alcool éthylique Effet cellulaires (neuronales): Transmission glutamatergique Effet aigues de l’alcool: Antagoniste de récepteurs NMDA Réduction de la libération de glutamate Récepteur NMDA (N-methyl-D-aspartate) Glutamate Ca 2+ Déficit de mémoire (amnésia des évènements pendant la phase d’intoxication) Effet chroniques de l’alcool: Surexpression des récepteurs NMDA Morte neuronale Action excitatrice Cytotoxicité (toxicité cellulaire) Plasticité synaptique (modification de l’efficacité de la transmission synaptique) Mémoire Psychopharmacologie Alcool éthylique Effet cellulaires (neuronales): Effet aigues de l’alcool: Transmission GABAergique Augmentation de l’hyperpolarisation produite par le GABA Les effet sont similaires à ceux produites par les benzodiazépines GABA GABA Les antagonistes GABAergiques réduisent les effets produit par l’alcool Extracellulaire Effets sédatives et relaxants Effet chroniques de l’alcool: Intracellulaire Augmentation de la transmission GABAergique Réduction des effets produites par les benzodiazépines Action inhibitrice Hyperexcitabilité, tremblement Crises épileptiques Lors de l’abstinence Psychopharmacologie Alcool éthylique Psychopharmacologie Dépression Epidémiologie de la dépression Dépression Comorbidité avec anxiété et stress Axe HPA : (Hypothalamus, Pitutary gland, Adrenal gland ) CRF( Cortocotropin Releasing Factor) ACTH (Adrenocorticotropic hormone) Glucocorticoïdes Dépression La concentration plasmatique de cortisol est augmenté dans le patients déprimé Une hyperproduction de CRF Le médicaments antidépressive diminuent la production de CRF Plasma cortisol (µg/100 ml) Comorbidité avec anxiété et stress Dépression causes biologiques Hypothèse: réduction de la transmission synaptique des monoamines Dopamine (DA) Noradrénaline (NA) Sérotonine (5HT) Dépression causes biologiques Les antidépresseurs nécessitent plusieurs semaines d’ administration avant d ’être efficaces Hypothèse: Des phénomènes de tolérance doit se mettre en lace pour augmenter la quantité des monoamines libéré. Dépression causes biologiques Effets chronique des inhibiteurs des MAO Antagonistes of monoamine oxydase (MAO) Libération augmenté Augmentation transmission synaptique Libération augmenté Diminution des récepteurs postsynaptiques
