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Neuropharmacologie pdf

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Introduction à la neuropharmacologie et à la psychopharmacologie
Nicola Kuczewski MCU (Université Claude Bernard)
nicola.kuczewski@univ-lyon1.fr
Activité de recherche: Mécanismes cellulaires de la mémoire
(électrophysiologie in vitro, tranches de cerveau de rongeurs)
Introduction à la neuropharmacologie et à la psychopharmacologie
Pharmacologie :
La science qui étudie les effets des substances exogène (médicaments, drogues,
substances toxiques) sur un organisme vivant
Neuropharmacologie :
Effets des substances exogène sur le système nerveux
Psychopharmacologie:
Effets des substances exogène psychotrope
(affects les fonctions psychologiques ou comportementales)
Pharmacologie concepts de base
Généralement un médicament agit sur plusieurs sites (multiplicité d’effets)
Effets thérapeutiques (amélioration de dysfonctions biologiques)
Effets secondaires (genèse de dysfonctions nouvelles)
Médicament: Amphétamines
Effets
Augmentent la vigilance
Diminuent l’appétit
Diminution du sommeil
Diminution de la prise alimentaire
Pathologie:
Augmentent la vigilance
Narcolepsie
Diminuent l’appétit
Augmentent la vigilance
Obésité
Diminuent l’appétit
Réduction de la somnolence
Anorexie
Insomnie
Perte de poids
Pharmacologie concepts de base
Effets spécifiques: produits par l’action directe du médicament sur ces cibles biologiques
(ex. liaison avec des récepteurs cellulaires)
Effets aspécifiques : basés sur des caractéristiques individuelles
(ex. attente du patient envers l’effet du médicament, état émotionnel du patient )
Effet placebo
Une substance qui n’a pas d’effets spécifiques produit une amélioration des symptômes cliniques
Action physiologique sur le patient qui croit que la substance est efficace
Pharmacologie concepts de base
Effet placebo
Une substance qui n’a pas d’effets spécifiques produit une amélioration des symptômes cliniques
Action physiologique sur le patient qui croit que la substance est efficace
Exemple: étude clinique (Levine 1973)
Patients avec ulcère (douleurs)
Substance X sans propriétés analgésiques
Groupe 1
Groupe 2
Substance X donnée par un médecin
Substance X donnée par une infirmière
qui manifeste aux patients sa confiance
qui dit aux patients qu’il s’agit d’un médicament en phase
sur l’efficacité du traitement
d’expérimentation
70 % des patients reportent
une diminution de la douleur
25 % des patients reportent
une diminution de la douleur
Une partie des effet thérapeutiques d’un médicament sont due à des effets phycologiques (aspécifiques)
Pharmacologie concepts de base
Une partie des effet thérapeutiques d’un médicament sont due à des effets phycologiques (aspécifiques)
Comment sont déterminés les effets spécifiques d’une substance pharmacologique ?
Etudes cliniques: expérience en double aveugle
Groupe placebo
Substance sans propriétés thérapeutiques
Groupe médicament
Substance dont on suppose l’action thérapeutiques
Ni les patientes ni l’observateur savent quels sont le groupes placebo et médicament
Pharmacologie concepts de base
Pharmacocinétique
( facteurs qui déterminent la quantité de médicament qui arrive à son site d’action)
Dose administrée ( site d’application)
1) Voie d'administration
2) Absorption et distribution
3) Liaison aux sites de dépôt
4) Inactivation
5) Elimination
Quantité de médicament qui arrive à agir au niveau cellulaire
Biodisponibilité
( proportion de substance dans le plasma qui va effectivement à agir sur sa cible )
Pharmacologie concepts de base
Pharmacocinétique
( facteurs qui déterminent l’action d’un médicament)
1) Voie d'administration :
Entérale (par le tube digestive) :
Orale ( comprimés, gélules, sirops …)
Rectale ( suppositoires )
Parentérale (toutes les autres voies): Intraveineuse (injection)
Intramusculaire (injection)
Sous-cutanée (injection)
Inhalation (absorption au niveau pulmonaire)
Intranasale (absorption au niveau de la muqueuse nasale)
Transdermique (au niveau de la peau , pommades, patch)
Epidurale (injection dans le liquide cérébrospinale)
Pharmacologie concepts de base
Pharmacocinétique
( facteurs qui déterminent l’action d’un médicament)
1) Voie d'administration :
Entérale (par le tube digestive)
Parentérale (toutes les autres voies)
Distribution dans les tissus et organes à travers
le système cardiovasculaire
excepté épidurale et transdermique à action locale
Pharmacologie concepts de base
Le transfert d’un médicament du site d'administration au système cardiovasculaire est appelé
ABSORPTION
Dose administrée ( site d’application)
1) Voie d'administration
2) Absorption et distribution
Quantité de médicament qui arrive à agir au niveau cellulaire
Biodisponibilité
( proportion de substance dans le plasma qui va effectivement à agir sur sa cible )
Pharmacologie concepts de base
Facteurs qui déterminent l’absorption (voie entérale):
Liposolubilité
Molécule non ionisée
-------Membrane cellulaire
lipidique
--------
-
Molécule ionisée
--------
Charge négative
-------- Charge négative
Pharmacologie concepts de base
Facteurs qui déterminent l’absorption (voie entérale):
Les médicaments sont des acides ou bases dont l’ionisation dépende du pH environnant
Liposolubilité
Un acide faible est dissocié en milieu basique
AH
AH
A+
Un acide faible est perméable en milieu acide
H-
pH=4
pH=8
AH
pKa= constante d’acidité, le pH au quel une substance est à moitié dissociée
Médicaments avec pKa bas sont absorbés en milieu acide et vice-versa
Pharmacologie concepts de base
Facteurs qui déterminent l’absorption ( voie entérale):
Exemple : aspirine (acide acétylsalicylique) pKa= 3,5 ( acide faible)
Estomac pH= 2,0
Vaisseau sanguin
Intestin pH= 5,5
Meyer and Quenzer
Pharmacologie concepts de base
Facteurs qui déterminent l’absorption (voie entérale):
Surface d’absorption :
Intestin > estomac
Le mouvement des substances est plus lent dans l’intestin (augmente la probabilité d’absorption)
Certaines substances pharmaceutiques sont dégradées dans l’estomac ( ex. insuline)
Autres facteurs qui limitent la biodisponibilité (voie entérale):
L’effet de premier passage:
Les substances absorbées au niveau du système digestif sont dirigées vers le foie
par la veine porte
Certaines médicaments sont métabolisés par des enzymes spécifiques du foie
Pharmacologie concepts de base
L’effet de premier passage:
Meyer and Quenzer
Pharmacologie concepts de base
Artère carotide
Les médicaments sont absorbés rapidement par inhalation et atteignent rapidement le cerveau
par l’artère carotide ( ex nicotine des cigarettes)
Meyer and Quenzer
Pharmacologie concepts de base
Pharmacocinétique
( facteurs qui déterminent l’action d’un médicament)
Voie d'administration :
Entérale (par le tube digestive) :
Avantages:
Facile à administrer
Economique
Désavantages:
L’absorption est lente et la biodisponibilité
dépend de plusieurs facteurs
(premier passage, digestion enzymatique, pH et pKa)
Pas besoin d’injection
Inhalation:
Absorption rapide
Arrive rapidement au cerveau
Facile à administrer
Irritation nasale
Dommages au niveau pulmonaire
Pharmacologie concepts de base
Pharmacocinétique
( facteurs qui déterminent l’action d’un médicament)
Intraveineuse:
Rapide (pas de problèmes d’absorption)
Difficile à administrer
La biodisponibilité est mieux contrôlée
Les effets collatéraux sont difficiles à
contrôler car action très rapide et les
Arrive rapidement au cerveau
substances ne peuvent pas être éliminées de
la circulation sanguine
Intramusculaire:
Absorption lente at régulière
(jusqu'à à plusieurs mois, ex Depo-Provera )
Possible irritation locale
Intranasale:
Peut avoir action locale mais aussi systémique
Le substances peuvent rentrer dans le système nerveux Possibles dommages au niveau nasale
sans passer par la barrière hémato-encéphalique
Pharmacologie concepts de base
Cinétique de la concentration dans le plasma d’une substance X
Concentration dans le sang (µg/Kg)
en fonction de la modalité d’administration
Intraveineuse
Intramusculaire
(huile)
Intramusculaire
Sous cutanée
Seuil d’action
Entérale
Temps (heures)
Meyer and Quenzer
Pharmacologie concepts de base
La barrière hémato encéphalique
(Système de protection du cerveau contre les substances toxiques)
Capillaire cérébrale
Capillaire typique
O2,CO2
https://www.khanacademy.org/science/health-and-medicine/circulatory-system/blood-vessels/v/three-types-of-capillaries
Meyer and Quenzer
Pharmacologie concepts de base
La barrière hémato encéphalique
Bulbe rachidien
L’’area postrema est dépourvue de barrière hémato encéphalique
Elle cause le vomissement quand certaine substances toxique sont présents dans le sang
Pharmacologie concepts de base
La barrière hémato encéphalique
L’éminence médiane de l’hypotalamus est dépourvue de barrière hémato encéphalique
Hormones transporté
dans les axones
Hormones transporté
dans les sang
Hypophyse
Pharmacologie concepts de base
La barrière hémato encéphalique
Bulbe olfactive
Muqueuse olfactive
Certains substances peuvent renter dans le SNC à travers les axons des cellules sensorielles olfactives (le nerve olfactif)
Pharmacologie concepts de base
La barrière hémato encéphalique
La barrière hémato encéphalique est capable d’empêcher l’entrée de certains
médicaments dans le système nerveux centrale
(ad exception des zones très spécifiques)
Une injection directe dans le tissue cérébrale est nécessaire
( ex. antibiotiques)
Pharmacologie concepts de base
Pharmacocinétique
( facteurs qui déterminent la quantité de médicament qui arrive à son site d’action)
Dose administrée ( site d’application)
1) Voie d'administration
2) Absorption et distribution
3) Liaison aux sites de dépôt
4) Inactivation
5) Elimination
Quantité de médicament qui arrive à agir au niveau cellulaire
Biodisponibilité
( proportion de substance qui va effectivement à agir )
Pharmacologie concepts de base
Sites de dépôts des médicaments (Depot binding)
Liaison aux protéines plasmatiques (albumine)
Liaison aux muscles
Liaison aux gras
Le médicaments liées aux sites de dépôt n’ont pas d’action thérapeutique
La biodisponibilité d’un médicament dépend de son affinité pour les sites de dépôts
Plusieurs médicaments compètent pour les sites de dépôts
Interaction des différents médicaments
(ce qui peut produire des phénomènes de surdosage quand plusieurs médicaments sont
donnés au même temps)
Pharmacologie concepts de base
Sites de dépôt des médicaments (Depot binding)
Exemple:
Phénytoïne: médicament antiépileptique qui se lie à l'albumine
L'aspirine a une plus forte affinité pour l'albumine que la phenytoine
Phénytoïne disponible
Albumine
Pharmacologie concepts de base
Sites de dépôt des médicaments (Depot binding)
Exemple:
Phénytoïne: médicament antiépileptique qui se lie à l'albumine
L'aspirine a une plus forte affinité pour l'albumine que la phénytoïne
Phénytoïne disponible
Albumine
En présence d'aspirine, la biodisponibilitè de phenytoine augmente avec des effets toxiques
Pharmacologie concepts de base
Pharmacocinétique
( facteurs qui déterminent la quantité de médicament qui arrive à son site d’action)
Dose administrée ( site d’application)
1) Voie d'administration
2) Absorption et distribution
3) Liaison aux sites de dépôt
4) Inactivation
5) Elimination
Quantité de médicament qui arrive à agir au niveau cellulaire
Biodisponibilité
( proportion de substance qui va effectivement à agir )
Pharmacologie concepts de base
Clairance des médicaments
Quantité de médicament restant dans le plasma (%)
Dans la majorité des cas, l‘élimination des médicaments du sang a lieu de manière exponentielle
Temps (en demi-vie)
Cinétique du premier ordre
(l’élimination est proportionnelle à la concentration du médicament)
Demi-vie = le temps nécessaire pour l‘élimination du 50%
Pharmacologie concepts de base
Concentration d’éthanol dans le sang (mg/ml)
Clairance des médicaments
Temps (heures)
Quand la quantitè de médicament sature la capacitè des enzymes de dégradation
Cynetique d'ordre zero
Pharmacologie concepts de base
Clairance des médicaments
La demi-vie est spécifique pour chaque médicament
Pharmacologie concepts de base
Clairance des médicaments
La demi-vie determine la fréquence de somministration d'un médicament
Le niveau plasmatique d'un médicament dépend de:
- son dosage
- sa cinetique d'absorption
- sa demi-vie
Niveau de médicament dans le sang
- la fréquence de somministration
Niveau stable désiré
Temps
Pharmacologie concepts de base
Clairance des médicaments
Biotransformation
Fonction biologique: élimination des xénobiotiques (substance étrangers à l’organisme)
Altération chimique des médicaments qui facilite leur sécrétion
Principalement au niveau hépatique, dans une moindre mesure dans les autres organes
Type I: non synthétique, modification par oxydation, réduction ou hydrolyse
Type II: synthétique, réaction qui conjugue la drogue avec des petites molécules
(glucoronide, sulfate ou méthyl groupes)
Réduction de la liposolubilité (ionisation) et inactivation
Sécrétion par les reins, bile ou fèces
Pharmacologie concepts de base
Biotransformation
La biotransformation est spécifique pour chaque médicament
Pharmacologie concepts de base
Biotransformation
Certains médicaments peuvent être activés par la biotransformation de type I
Réduction
Transmission dopaminergique dans le SNC
La L-DOPA mais pas la dopamine peut passer la barrière hémato encéphalique
L-DOPA est utilisée dans le traitement de la maladie de Parkinson
(dégénération des neurones dopaminergiques de la substantia nigra)
Pharmacologie concepts de base
Biotransformation mécanismes
Les enzymes microsomales peuvent metaboliser plusieurs xenobiotics
Xenobiotic (soubstance chimique etrangere à l'organisme)
Principalement catalisé par le famille des cytochrome P450 (CYP450)
Mais aussi:
Monoamine oxydases (MAO), exprimées au niveau mitochondriale
Alcool déshydrogénase
Pharmacologie concepts de base
Biotransformation
Facteurs qui alterent le metabolisme des médicaments:
1- Modification de la disponibilité des enzymes impliqués dans le métabolisme
2- Compétition entre différents médicaments sur les même enzymes de biotransformation
3- Différences interindividuelles (sexe, âge, génétique)
Métabolisme
Augmentation
Diminution
Pharmacologie concepts de base
Facteurs qui alterent le metabolisme des médicaments:
Une modification d’expression des enzymes impliqués dans le métabolisme peut être
produite par l’administration répétée d'une substance pharmacologique
Induction d’expression enzymatique
Exemples:
CYP450 3A4
dose efficace
(Tegretol)
Métabolisme des contraceptifs oraux
dose
contraceptifs
Carbamazépine (Tegretol): antiépileptique
Nicotine
CYP450 1A2
Antidépressifs , caféine
Nombre de cigarettes
Nombre de cafés
Tolérance (perte d’efficacité d’un médicament)
Tolérance croisée
Pharmacologie concepts de base
Facteurs qui alterent le metabolisme des médicaments:
Inhibition enzymatique
Inhibiteurs des monoamine oxydases (MAO) sont utilisés comme médicaments antidépressifs
MAO du foie
Métabolisme des amines
Tyramine
Une alimentation riche en vin, bière et certain fromages riches en tyramine produit des effets
pathologiques ( hypertension, arythmie)
Les inhibiteurs des MAO ont une faible spécificité et vont inhiber des CYP450
(risque de surdosage si d’autres médicaments sont associés aux inhibiteurs des MAO)
Pamplemousse
Inhibition des CYP450 3A4
Augmentation de la biodisponibilité de nombreux médicaments; ex benzodiazépines (Valium)
Risques de surdosage
Pharmacologie concepts de base
Facteurs qui alterent le metabolisme des médicaments:
Compétition entre diffèrent médicaments pour les enzymes métabolisant
Médic. A
Médic. B
Enzyme CYP450
Saturation des CYP 450
augmentation biodisponibilité des médicaments
Exemple:
L’ alcool augmente la biodisponibilité des substance sédative-hypnotique (barbituriques, valium)
par compétition sur les CYP450
Interaction toxique
Pharmacologie concepts de base
Biotransformation
Différences interindividuelles ( sexe, âge, génétique)
Polymorphisme génétique des enzymes de dégradation
Exemple :
Une mutation du gène codant pour l’aldéhyde déshydrogénase dans ~ 50% des asiatiques
est responsable d’un déficit dans le métabolisme de l’alcool
La quantité d’enzymes qui métabolisent l’alcool dans l’estomac est moins élevée chez la femme
Déficits hépatiques et rénaux (liés à l’âge ou pathologies) réduisent le métabolisme des
médicaments
Pharmacologie concepts de base
Pharmacocinétique
( facteurs qui déterminent la quantité de médicament qui arrive à son site d’action)
Dose administrée ( site d’application)
1) Voie d'administration
2) Absorption et distribution
3) Liaison aux protéines du plasma
4) Inactivation
5) Elimination
Quantité de médicament qui arrive à agir au niveau cellulaire
Biodisponibilité
( proportion de substance qui va effectivement à agir )
Pharmacologie concepts de base
Elimination
Il existe diffèrent vois d’élimination des médicaments :
Capillaires glomérulaires
-Salive
-Transpiration
-Fèces
-Lait maternelle
Capsule
de Bowman
-Elimination rénale
Capillaires
péritubulaire
1-Filtration
2- Réabsorption
3- Sécrétion
4- Elimination urinaire
Néphron
Pharmacologie concepts de base
Facteurs qui modifient l’élimination rénale
1-Filtration: empêché par la liaison aux protéines plasmatique
Capillaires glomérulaires
2- Réabsorption: dépende du degré de
ionisation de médicaments
Modifications du pH de l’urine tubulaire sont
induites pour traiter certaines
Intoxications pharmacologique
Capsule
de Bowman
Exemple: l’alcalinisation avec du
bicarbonate de sodium est utilisée pour
augmenter l’élimination
de phénobarbital (barbiturique ad action sédative)
acide faible
Capillaires
péritubulaire
Néphron
Pharmacologie concepts de base
Elimination rénale
PentoH= phénobarbital no ionisé (acide faible)
Capillaires glomérulaires
Bicarbonate
Capsule de Bowman
Capillaire
pH acide
Capsule
de Bowman
pH alkaline
Capillaires
péritubulaire
PentoH
PentoNéphron
Elimination
Réabsorption
Pharmacologie concepts de base
Pharmacodynamique
(mécanismes d’interaction d’un médicament avec sa cible cellulaire)
Tous les médicaments produisent leur action en agissant sur des récepteurs cellulaires
Au niveau de la membrane cellulaire
Dans le cytoplasme
Pharmacologie concepts de base
Pharmacodynamique
( mécanismes d’interaction d’un médicament avec sa cible cellulaire)
effet
Agoniste
Substance qu’active les récepteurs
effet
Antagoniste
Substance qu’inhibe les récepteur
Agoniste endogène
effet
Agoniste inverse
Substance qui produit un effet opposé à celui produit
par l’agoniste endogène
(ex. neurotransmetteur)
Médicament
Pharmacologie concepts de base
Efficacité
(mesure de la capacité d’une substance de produire un effet)
effet
effet
Forte efficacité
Forte efficacité
Faible efficacité
Faible efficacité
Agonistes/ antagoniste partiels
Agoniste
Antagoniste
Agoniste endogène
Médicament
Pharmacologie concepts de base
Pharmacodynamique
Antagonistes compétitifs
(liaison au même site que l’agoniste endogène)
agoniste déplacé
effet
Agoniste endogène
Médicament
La liaison au récepteur est en fonction de la concentration relative médicament / agoniste
endogène et de leur affinité (voir la suite)
Pharmacologie concepts de base
Pharmacodynamique
Antagonistes non compétitifs
(liaison à un site diffèrent de ce qui lie l’agoniste endogène)
Agoniste endogène
Médicament
L’antagoniste bloque ou réduit l’activation du récepteur par l’agoniste
sans affecter la liaison de ce dernier
( modification allostérique du récepteur)
Diminution d’efficacité de l’agoniste
Pharmacologie concepts de base
Pharmacodynamique
Agonistes allostériques
(liaison à un site diffèrent de ce qui lie l’agoniste endogène)
Agoniste endogène
Médicament
Augmente l’efficacité de l’agoniste endogène
Pas d’effet en absence d’agoniste
Pharmacologie concepts de base
Pharmacodynamique
Agonistes allostériques
(liaison à un site diffèrent de ce qui lie l’agoniste endogène)
BZD
Exemple : le récepteur GABAA
GABA
Agoniste endogène
Médicament
GABA
Extracellulaire
Il est perméable aux ions Cl- qui produisent
une hyperpolarisation du potentiel de membrane
(action inhibitrice)
Intracellulaire
Les benzodiazépines (BZD)
augmentent la perméabilité du récepteur GABAA
Effet sédative (ex diazépam « Valium ») et antiépileptique
Pharmacologie concepts de base
Pharmacodynamique
Affinité = capacité d’un médicament de se lier à un récepteur
Pour des agonistes compétitifs qui ont la même concentration
affinité
> affinité
affinité
< affinité
Pharmacologie concepts de base
Pharmacodynamique
Courbe dose-réponse
Réponse maximale
Réponse (% de l’effet maximale)
100
50
Dose minimale
active
DE 50
DE100
100
DE
Dose agoniste (ou médicament)
DE50= dose efficace médiane ( la dose qui produit 50% de la réponse maximale) est un indice de la
puissance de l’agoniste
Pharmacologie concepts de base
Pharmacodynamique
Les courbes dose-réponse permettent de comparer l’action de différents médicaments
Courbes dose-réponse de diffèrent médicaments à action analgésique
Augmentation du seuil de
la douleur (%)
Hydromorphone
Morphine
Codéine
Aspirine
DE 50
DE 50
DE 50
Dose(mg)
La puissance des opioïdes augmente mais leur efficacité reste la même
L’aspirine a une puissance et une efficacité réduites par rapport aux opioïdes
Pharmacologie concepts de base
Pharmacodynamique
Les courbes dose-réponse permettent d’évaluer le rapport bénéfices/risques d’un médicament
Index thérapeutique (IT) : mesure du rapport bénéfices/risques pour un médicament donné
Réponse (% de l’effet maximale)
La drogue X a trois effets
Sédation
Anxiolytique
Dépression
respiratoire
DT 50
DT 50
DE 50
Marge de sécurité
dépression respiratoire
Marge de sécurité
sédation
Dose
Effet thérapeutique : anxiolytique
Effets toxiques: sédation, dépression respiratoire DT= Dose toxique
IT=DT50/ DE 50
Pharmacologie concepts de base
Pharmacodynamique
Modification de la courbe dose-réponse par les antagonistes
Prétraité avec
antagoniste
compétitif
Antagoniste non-compétitif
Réponse
(% de l’effet maximale)
Réponse
(% de l’effet maximale)
Antagoniste compétitif
Prétraité avec
antagoniste non
compétitif
Antagoniste déplacé
Diminution de puissance, efficacité inchangé
Dose
Agoniste
Concentration
Concentration
Dose
Antagoniste
Diminution d’efficacité
Pharmacologie concepts de base
Pharmacodynamique
Modifications de la réponse d’un médicament par son utilisation répétée
Tolérance
Sensibilisation (potentialisation)
Diminution de la réponse au médicament
Augmentation de la réponse au médicament
Dépende du médicament, de sa dose et/ou de la fréquence d’administration
Tolérance aiguë : est produite par une seule administration (ex alcool)
Pas tous les effets physiologiques d’un médicament donné sont modifiés de la même manière
Exemple : barbituriques (dépresseurs)
L’utilisation cronique: diminue les effet thérapeutique ( sédative et anti-anxiogène)
augmente les effets collatéraux (dépression respiratoire)
Pharmacologie concepts de base
Pharmacodynamique
Modifications de la réponse d’un médicament par son utilisation répétée
Tolérance métabolique: Réduction de la biodisponibilité du médicament
( ex augmentation des enzymes de dégradation)
Tolérance pharmacodynamique: Modification de l’action à niveau cellulaire
( ex. diminution des récepteurs activables)
Tolérance/sensibilisation comportementale:
Dépende du contexte dans le quel le médicament est administré
ou des mécanismes compensatoires cérébrales
Pharmacologie concepts de base
Pharmacodynamique
Sensibilisation comportementale
Conditionnement classique:
Association d’un stimulus qui ne produit pas une réponse comportementale
avec un stimulus qui produit une réponse comportementale
Pharmacologie concepts de base
Pharmacodynamique
Sensibilisation comportementale
Contexte dans le quel le médicament est administré
Stimulus neutre
+
Stimulus neutre
Stimulus conditionnée
Le contexte produit/augmente la réponse au médicament
Neuro pharmacologie
Neuropharmacologie: effet des médicaments sur le système nerveux
Une des cibles principales des médicaments à action neuropharmacologique est
la synapse
Neuro pharmacologie
La synapse:
2 –Le potentiel d’action
dépolarise la terminaison
3-La dépolarisation ouvre
les canaux Ca2+ dépendant du
voltage
1-Le neurotransmetteur est
présent dans le vésicules
4- Entrée de ions Ca2+
5- Le Ca2+ provoque la fusion
des vésicules de NT
6- Libération du NT
7- Le NT active les récepteurs 8- Ouverture
post-synaptiques
des canaux
10- Endocytose des vésicules.
Recapture et/ou dégradation du NT
9- Modification du potentiel
membranaire du neurone
Neuropharmacologie
Action des drogues
Action des
Précurseurs
droguedes
s NT
Actionde
des
droguedes
s NT
Inhibiteurs
la synthèse
+
Augmentation de la transmission synaptique
-
Réduction de la transmission synaptique
s des NT
Inhibition d’auto-récepteurs qui
Action
des
droguedu
s NT
inhibent
la libération
Bloqueurs
du remplissage
de vésicules
Action
des drogue
s
ActionActivation
des drogue
d’auto-récepteurs qui
s
inhibent
la libération du NT
Stimulateurs
de la drogue
libérationsdu NT
Action des
Inhibiteurs de la libération du NT
Action des drogue s
Stimulateurs
desdrogue
récepteurs
Action des
s
Inhibiteurs
des drogue
récepteurss
Action des
Inhibiteurs de la dégradation
Action des drogue
du NT
s
Action des drogue
Bloqueurs de la recapture
s du NT
Neuropharmacologie
Synapse excitatrice
NT:
Glutamate,
noradrénaline, acétylcholine
Mécanismes:
Ouverture de canaux perméables
aux cations (Na+ Ca2+ )
Synapse inhibitrice
Acide γ-aminobutyrique (GABA)
Ouverture de canaux perméables
aux anions (Cl- )
Effets:
Neurone inhibiteur
Neurone excitateur
Excitation
Inhibition
Neuropharmacologie
Ex une médicament qui réduit la transmission synaptique
Neurone inhibiteur
Neurone excitateur
Excitation
Inhibition
L’effet fonctionnel d’une drogue qui agit au niveau synaptique dépende du type de synapse
Neuropharmacologie
Exemple: synapse glutamatergique
Une classe de molécules , les ampakines
favorisent l’activations des récepteurs glutamatergiques
appelés AMPA
Récepteurs post synaptiques glutamatergiques
Neuropharmacologie
L’administration de l’ampakine (Cx7171) (intraveineuse) augmente les performances
de mémoire chez le singe
Écran d’ordinateur
Le singe apprend à
déplacer le curseur jaune
sur une cible (ex. étoile)
La cible disparait
pour un certain temps
( le singe doit garder
en mémoire la cible)
En présence d’autres objets
le singe doit se rappeler
et indiquer la cible
( en déplacer le curseur)
Neuropharmacologie
% de réponses correctes
La performance mnésique chez le singe augmente avec la dose d’ampakine.
Cx7171 (mg/Kg)
Selon plusieurs études cliniques, les ampakines n’ont pas d’effet chez les humains
Neuropharmacologie
Exemple: synapse GABAergique
Une classe de molécules , les benzodiazépines,
favorisent l’activations des récepteurs GABAergiques
appelés GABAA
Récepteurs post synaptique GABAeriques
L’administration des benzodiazépines a un effet sédative et antiépileptique
Psychopharmacologie
Science qui étudie les substances pharmacologiques qui agissent sur les sensations et l’humeur
(Substances psychoactives ou psychotropes)
Utilisation religieuse: Enthéogènes (genèse d’une inspiration divine)
Ex. peyotl
Effet hallucinogène
Principe active mescaline
(Activateur du récepteur 5HT2 )
Ex. éthanol
Effet dépresseur
Utilisation récréative
Récepteur GABAA
Récepteur nACh
Récepteur NMDA
Utilisation thérapeutique
Ex fluoxetine (Prozac)
Anti-dépresseur
Bloque la recapture de sérotonine
Psychopharmacologie
Catégorie des drogues psychoactives
Ex:
Barbituriques
Ex:
Amphétamines
Dépresseurs du SNC: Benzodiazépines
Stimulants du SNC: Cocaïne
Alcool
Nicotine
Ex:
Analgésiques : Morphine
Codéine
Hallucinogènes:
Ex:
Mescaline
LSD
Psychothérapeutiques
Ex:
Prozac
SNC= système nerveux centrale
Psychopharmacologie
Catégorie des drogues psychoactives
Les psychotropes agissent en modifiant le tonus psychique
Tonus psychique:
Vigilance (attention/capacité de perception)
préfixe noo
Humeur (disposition affective et émotionnelle)
préfixe thymo
Psychopharmacologie
Psychotropes
Psychopharmacologie
Psychotropes
Vigilance : préfixe noo
Humeur :préfixe thymo
Psychopharmacologie
Psychotropes
Vigilance : préfixe noo
Humeur :préfixe thymo
Psychopharmacologie
Psychotropes
Vigilance : préfixe noo
Humeur :préfixe thymo
Psychopharmacologie
Psychotropes
Vigilance : préfixe noo
Humeur :préfixe thymo
Psychopharmacologie
Recherche clinique
Comment on évalue l’efficacité d’une drogue psychotrope sur des modelés animaux ?
Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des Produits de Santé (ANSM)
Psychopharmacologie
Méthodes de recherche chez les animaux dans la phase de recherche préclinique
Leur objectif principal est d’évaluer l’action d’une substance psychoactive
en se basant:
-sur l’évaluation du comportement animal
-sur des mesures biochimiques du liquide cérébrospinale
-sur des mesures histo -immunochimiques et biomoléculaires
Psychopharmacologie
Méthodes de recherche chez les animaux dans la phase de recherche préclinique
Analgésiques :
Test du retrait de la queue
Psychopharmacologie
Méthodes de recherche chez les animaux dans la phase de recherche préclinique
Dépresseurs du SNC:
Noire
Lumière
Light-dark crossing task
Les rats sont rassurés quand se trouvent dans l’obscurité.
Le rapport entre le temps passé dans le côté sombre (Ts) et le côté clair (Tc) de la boîte
est utilisé comme mesure d’anxiété
Si une substance a une action anxiolytique produit une réduction de Ts/Tc
Psychopharmacologie
Méthodes de recherche chez les animaux dans la phase de recherche préclinique
Psychothérapeutiques
Test de la nage forcée
(modèle dépression)
Une substance antidépressive est censée augmenter le temps pendant lequel le rat nage
avant de couler
Psychopharmacologie
Méthodes de recherche chez les animaux dans la phase de recherche préclinique
Mesures biochimiques
Microdialyse
Permet de détecter des petits volumes de liquide cérébro-spinal
Utile pour le dosage de neurotransmetteur
Psychopharmacologie
Alcool éthylique
Psychotrope dépresseur à action sédative-hypnotique
(nooleptique)
Psychopharmacologie
Alcool éthylique
Pharmacocinétique:
Molécule non ionisé
Absorbée dans: estomac 10% ;intestin 90%
Facteurs qui affecte l’absorption:
Dose
Présence de nourriture dans l’estomac
Psychopharmacologie
Alcool éthylique
Pharmacocinétique:
Molécule non ionisé
Absorbée dans: estomac 10% ;intestin 90%
Facteurs qui affecte l’absorption:
Présence de Alcool déshydrogénase dan le fluide gastrique
Cet enzyme est plus active dans les hommes que dans les femmes
L’aspirine agit comme inhibiteur de Alcool déshydrogénase
La présence de lait semblerait diminuer l’absorption d’alcool.
Psychopharmacologie
Alcool éthylique
Pharmacocinétique:
Métabolisme:
95 % au niveau du foie, 5% excrétion pulmonaire
Réduite dans les population asiatique
Effets toxiques:
Nausée,
Migraine
Augmentation fréquence cardiaque
CYP450 2E1
qui participe aussi au métabolisme d’autres médicaments
Psychopharmacologie
Alcool éthylique
Pharmacodynamique:
Tolérance
Tolérance aiguë
Certains des effets physico-physiques se termine bien que le
niveau reste élevé
Tolérance métabolique
(suite à assomption chronique)
Avant
Après 7 jours de consommation
La personne à l’impression d’être sobre, mais certain de se capacités
physico-physiques reste altérées
( ex. se performances de conduite sont plus faibles que pendant la période d’intoxication)
CYP450 2E1
Psychopharmacologie
Alcool éthylique
Pharmacodynamique:
Tolérance
Tolérance aiguë
Tolérance métabolique
(suite à assomption chronique)
Avant
Après 7 jours de consommation
Tolérance comportementale: (ex. apprendre à marcher droit malgré l’ivresse)
Psychopharmacologie
Alcool éthylique
Effet comportementales aigues: Pour une personne de ~ 60 Kg
ml de vin/h
~ 140
~ 280
~ 420
~ 840
~ 1300
~ 2100
~ 3500
BAC: Blood Alcohol Content (Alcoolémie) % du volume totale de sang ou g/l
Psychopharmacologie
Alcool éthylique
Effet comportementales chroniques :
Déficits de mémoire
Apathie
Dysfonction des fonctions exécutives ( habilité dans la formulations des stratégies et prise de décision)
Ataxie et incoordination motrice
Causes:
Dégénération neuronale (perte de volume cérébrale)
En partie due à une alimentation déficitaire (Ex. Vitamine B1)
Psychopharmacologie
Alcool éthylique
Effet cellulaires (neuronales):
Psychopharmacologie
Alcool éthylique
Effet cellulaires (neuronales):
Transmission glutamatergique
Effet aigues de l’alcool:
Antagoniste de récepteurs NMDA
Réduction de la libération de glutamate
Récepteur NMDA (N-methyl-D-aspartate)
Glutamate
Ca 2+
Déficit de mémoire
(amnésia des évènements pendant la phase d’intoxication)
Effet chroniques de l’alcool:
Surexpression des récepteurs NMDA
Morte neuronale
Action excitatrice
Cytotoxicité (toxicité cellulaire)
Plasticité synaptique (modification de l’efficacité de la transmission synaptique)
Mémoire
Psychopharmacologie
Alcool éthylique
Effet cellulaires (neuronales):
Effet aigues de l’alcool:
Transmission GABAergique
Augmentation de l’hyperpolarisation produite par le GABA
Les effet sont similaires à ceux produites par les benzodiazépines
GABA
GABA
Les antagonistes GABAergiques réduisent les effets produit par l’alcool
Extracellulaire
Effets sédatives et relaxants
Effet chroniques de l’alcool:
Intracellulaire
Augmentation de la transmission GABAergique
Réduction des effets produites par les benzodiazépines
Action inhibitrice
Hyperexcitabilité, tremblement
Crises épileptiques
Lors de l’abstinence
Psychopharmacologie
Alcool éthylique
Psychopharmacologie
Dépression
Epidémiologie de la dépression
Dépression
Comorbidité avec anxiété et stress
Axe HPA :
(Hypothalamus, Pitutary gland, Adrenal gland )
CRF( Cortocotropin Releasing Factor)
ACTH (Adrenocorticotropic hormone)
Glucocorticoïdes
Dépression
La concentration plasmatique de cortisol
est augmenté dans le patients déprimé
Une hyperproduction de CRF
Le médicaments antidépressive diminuent
la production de CRF
Plasma cortisol (µg/100 ml)
Comorbidité avec anxiété et stress
Dépression causes biologiques
Hypothèse: réduction de la transmission synaptique des monoamines
Dopamine (DA)
Noradrénaline (NA)
Sérotonine (5HT)
Dépression causes biologiques
Les antidépresseurs nécessitent
plusieurs semaines d’ administration
avant d ’être efficaces
Hypothèse:
Des phénomènes de tolérance doit se mettre en
lace pour augmenter la quantité des monoamines
libéré.
Dépression causes biologiques
Effets chronique des inhibiteurs des MAO
Antagonistes of monoamine oxydase (MAO)
Libération augmenté
Augmentation
transmission
synaptique
Libération augmenté
Diminution des récepteurs
postsynaptiques
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