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THESE DE DOCTORAT CONTRIBUTION A L'ETUDE DES THROMBOPATHIES CONSTITUTIONNELLES PAR AGREGOMETRIE AU MAROC

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UNIVERSITE MOHAMMED V - RABAT
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE
Centre d’Etudes Doctorales Sciences de la Vie et de la Santé
CEDOC - SVS
ANNEE: 2017
THESE N °:23/16 CSVS
THESE DE DOCTORAT
Formation doctorale : Biologie médicale, Pathologie humaine et expérimentale et
Environnement
Présentée par
M. NTUMBA MUKENDI Jean-Louis
CONTRIBUTION A L’ETUDE DES THROMBOPATHIES
CONSTITUTIONNELLES PAR AGREGOMETRIE AU MAROC
soutenue publiquement le 27 Mai 2017 devant le jury :
Professeur A. BELMEKKI
Faculté de Médecine et de Pharmacie - Rabat
Université Mohammed V
Professeur A. MASRAR
Faculté de Médecine et de Pharmacie - Rabat
Université Mohammed V
Président
Directeur de thèse
Professeure S. BENKIRANE
Faculté de Médecine et de Pharmacie – Rabat
Université Mohammed V
Rapporteur
Professeure M. NAZIH
Faculté de Médecine et de Pharmacie – Rabat
Université Mohammed V
Examinateur
Professeure N. MESKINI
Faculté des Sciences et Techniques – Mohammedia
Université Hassan II
Rapporteur
Professeure H. MESSAOURI
Faculté des Sciences et Techniques – Mohammedia
Université Hassan II
Examinateur
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
DEDICACES
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Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
A ma regrettée mère, Nelly Olenga
Elle me portait constamment dans ses pensées, encore plus quand je
suis parti loin de notre foyer pour poursuivre mes études. Elle a
toujours été fière de moi. Son souvenir m’a donné la force de
persévérer, malgré les difficultés. Je lui dois cet aboutissement.
A mon cher père, Théophile Mukendi
Vous avez constamment été là pour nous. Vous nous avez toujours
encouragés à aller de l’avant. Vous le faites jusqu’aujourd’hui,
comme quand nous étions beaucoup plus jeunes, avec tant d’amour.
Merci de nous avoir menés si loin.
A mon cher grand-frère, François Bouboule Mbuyi
Je te suis profondément gré pour ta générosité et ton appui moral et
matériel durant mon cursus universitaire. Sois assuré de ma profonde
considération.
3
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
A mes chers grandes-sœurs, Elie et Laura, et petit-frère, Ken
Merci d’avoir continué à me porter dans vos pensées pendant toutes
ces années.
A ma tendre épouse, Christelle Mboyo Fataki
Tu m’accompagnes toujours, quelles que soient les circonstances. Tu
as supporté les péripéties de ces travaux pendant des années. J’ai de
la chance de t’avoir à mes côtés. Avec toute mon affection.
A mes chers amis Hervé, Mêmouna, Adoni, Jonah, Yves, Toussaint,
qui m’ont toujours encouragé.
A mes bien-aimés de l’EEAM et du CEI
A Celui de qui nous vient toute capacité
ce travail est le fruit de sa grâce, que la gloire lui soit rendue à jamais
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Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
REMERCIEMENTS
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Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Nous tenons à être gré envers notre directeur de thèse,
Monsieur Azlarab Masrar, Professeur d’hématologie
biologique à la faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat
et Chef de service du laboratoire central d’hématologie de
l’hôpital Ibn Sina pour nous avoir confié ce sujet dans le
cadre de l’UPR d’hématologie, pour nous avoir accueilli au
sein de ses équipes, à la faculté comme à l’hôpital et pour son
encadrement sans lequel ce travail n’aurait pas abouti.Nous
sommes vraiment reconnaissant pour son savoir, son savoirfaire et son savoir-être qu’il a daigné partager avec nous.
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Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Nous ne pouvons omettre de remercierMadame Souad
Benkirane, Professeure d’hématologie biologique à la faculté
de Médecine et de Pharmacie de Rabat et adjointe du Chef de
service du laboratoire central d’hématologie de l’hôpital Ibn
Sina, qui nous a accompagné au niveau du service. Nous
sommes reconnaissant pour ses contributions multiformes à ce
travail de par ses grandes compétences dans le domaine
médical.
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Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Nous voulons dire un grand merci à Monsieur Abdelkader
Belmekki, Professeur d’hématologie biologique à la faculté
de Médecine et de Pharmacie de Rabat, de nous accorder
l’immense privilège de présider notre jury de thèse.
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Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Nous exprimons notre gratitude à Mme Mouna
Nazih,Professeure d’hématologie biologique à la faculté de
Médecine et de Pharmacie de Rabat, pour la gentillesse et la
disponibilité avec lesquelles elle a accepté de juger ce travail.
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Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Nous exprimons nos sincères remerciements à Madame Nadia
Meskini, Professeure à la Faculté des Sciences et Techniques
de Mohammedia qui a, très aimablement, acceptéde jugerce
travail.
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Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Nous remercions chaleureusement, Madame Hafida
Messaouri, Professeure à la faculté des Sciences de
Rabat,pour l’intérêt qu’elle a porté à ce travail et de nous
honorer de sa présence commemembre de jury.
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Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Nous sommes reconnaissant envers Monsieur Jamal Taoufik,
vice-doyen chargé des affaires spécifiques à la pharmacie de
la faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat et directeur
du Centre d’Etudes Doctorales Sciences de la Vie et de la
Santé (CEDOC SVS) à la même faculté pour ses multiples
encouragements à notre égard au cours de notre formation
doctorale et sa rigueur, notamment scientifique, qui nous a
permis de nous surpasser.
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Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Nous voulons dire notre gratitude à Monsieur Mohamed
Adnaoui, Doyen de la faculté de Médecine et de Pharmacie de
Rabat. Qu’il trouve en ces mots l'expression de notre profond
respect.
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Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Le présent travail n’aurait pas pu être réalisé sans
lacollaboration et l’appui du personnel, techniciens,
scientifiques, biologistes et résidents du laboratoire central
d’hématologie de l’hôpital Ibn Sina. Nous voulons
particulièrement remercier Mme Zakia Berchane, M. Raoul
Karfo, Mme Fatima Dahmani, Mme Afafe Hmama, M.
Khalid et Mme Asma Lamrabet pour leur accueil chaleureux,
leur aidetrès précieuse et leur sympathie.
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Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
PUBLICATIONS ET COMMUNICATIONS A COMITE DE LECTURE
I.
PUBLICATIONS
1. Ntumba Mukendi JL, Benkirane S, Masrar A. Etude des thrombopathies
constitutionnelles en agrégométrie : expérience du Laboratoire d’Hématologie de
l’Hôpital Ibn Sina. Annales des sciences de la santé. 2016 Nov; 9(1) :4-16.
2. Ntumba Mukendi JL, Benkirane S, Masrar A. Thrombasthénie de Glanzmann: à
propos de 11 cas. Pan Afr Med J. 2015; 21: 268.
II.
COMMUNICATIONS
1. Ntumba Mukendi JL, Benkirane S, Dahmani F, Hmama A, Berchane Z, Lamrabet A,
Doukkali Khalfi L, Masrar A. Thrombopathies constitutionnelles : étude prospective à
propos de 12 cas. 4èmes journées scientifiques du Centre d’Etudes Doctorales
Sciences de la Vie et de la Santé de l’Université Mohammed V - Souissi.Rabat, 2013.
2. Ntumba Mukendi JL, Benkirane S, Dahmani F, Hmama A, Berchane Z, Lamrabet A,
Doukkali Khalfi L, Benabdellah C, Masrar A. Thrombopathies constitutionnelles :
étude prospective à propos de 12 cas.9ème Congrès de la Société Marocaine
d’Hématologie et d’Oncologie Pédiatrique. Casablanca, 2013.
3. Ntumba Mukendi JL, Dahmani F, Benkirane S, Hmama A, Berchane Z, Lamrabet A,
Doukkali Khalfi L, Masrar A. Diagnostic du syndrome de Bernard Soulier par
agrégométrie au laboratoire central d’hématologie du centre hospitalier Ibn Sina : à
propos d’un cas.9ème Congrès National d’Hématologie. Marrakech, 2012.
4. Ntumba Mukendi JL, Benkirane S, Dahmani F., Doukkali L., Lamrabet A., Seddik
R., Masrar A. Diagnostic de la maladie de Glanzmann par agrégamétrie : à propos de
7 cas. 8ème Congrès Maghrébin d’Hématologie et 8ème Congrès National
d’Hématologie. Casablanca, 2011.
5. Zeroual W, Benkirane S, Ziraoui S, Mtioui O, Oufkir Y, Sellate Y, Swani Z, Ntumba
Mukendi JL, Lamrabet A, Masrar A. Agrégométrie par variation de la transmission
optique : apport dans le diagnostic de la thrombasthénie de Glanzmann. 3ème Congrès
15
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
international francophone de biologie clinique et de médecine de laboratoire et 16èmes
journées marocaines de biologie clinique. Rabat, 2016.
6. Chachi E, Benkirane S, Dahmani F, El Haoudi M, El Khayat R, El Rharbali M,
Bernatchou H, Ntumba Mukendi JL, Lamrabet A, Masrar A. Diagnostic du
syndrome de Bernard Soulier : apport de l’agrégométrie optique à travers deux cas
cliniques. 3ème Congrès international francophone de biologie clinique et de médecine
de laboratoire et 16èmes journées marocaines de biologie clinique. Rabat, 2016.
7. Dahmani F, Benkirane S, Bouaouad M, Kouzih J, Ntumba Mukendi JL, Doukkali L,
Lamrabet A, Seddik R, Masrar A. Diagnostic de la sphérocytose constitutionnelle :
étude rétrospective à propos de 83 cas. 8ème Congrès Maghrébin d’Hématologie et
8ème Congrès National d’Hématologie. Casablanca, 2011.
16
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
RESUME
Les thrombopathies congénitales sont un ensemble de pathologies hémorragiques très rares,
les plus communes étant liées à des déficiences des glycoprotéines plaquettaires à l’instar du
syndrome de Bernard-Soulier ou de la thrombasthénie de Glanzmann. Cette dernière
thrombopathie, relativement fréquente dans quelques régions du globe où les mariages
consanguins sont communs, a pour foyers géographiques certaines parties du Maroc. Mais,
aucune étude n’a été menée en vue de dresser le profil épidémiologique, clinique et
biologique de la thrombasthénie de Glanzmann ou, plus largement, des thrombopathies
congénitales dans ce pays, pourtant à forte consanguinité. Au travers de notre travail, nous
nous sommes donc proposés de confirmer l’existence des thrombopathies constitutionnelles
au Maroc, d’en décrire certaines caractéristiques épidémiologiques, cliniques et biologiques
dans notre contexte et de partager notre expérience en matière de diagnostic des
thrombopathies congénitales par agrégométrie afin de contribuer à l’amélioration de la
pratique de cette technique dans le contexte marocain.
Notre étude comprend l’ensemble des cas de thrombopathies congénitales diagnostiqués par
agrégométrie par variation de la transmission lumineuse au Laboratoire Central
d’Hématologie du Centre Hospitalier Ibn Sina (Rabat, Maroc) pendant une période de 31
mois. Les différentes données épidémiologiques et cliniques des patients ont été enregistrées
avant qu’ils ne fassent l’objet d’une agrégométrie. Les profils d’agrégation de 11 malades
étaient compatibles à une thrombasthénie de Glanzmann tandis qu’un patient présentait un
profil agrégométrique correspondant au syndrome de Bernard Soulier et les cas de trois
malades nécessitaient un diagnostic différentiel entre cette dernière thrombopathie et d’autres
pathologies de l’hémostase primaire. La majorité de nos patients étaient issus d’unions
consanguines et étaient originaires de régions situées dans le nord du Maroc. Le syndrome
hémorragique s’est révélé principalement cutanéo-muqueux.
Mots clés : Plaquette - Thrombopathie - Agrégométrie
17
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
ABSTRACT
Congenital thrombopathies are a group of very rare haemorrhagic pathologies, the most
common being related to deficiencies of platelet glycoproteins such as Bernard-Soulier's
syndrome or Glanzmann's thrombasthenia. This last thrombopathy, which is relatively
frequent in some regions of the world where consanguineous marriages are common, has for
geographic foci certain parts of Morocco. However, no studies have been carried out to
establish the epidemiological, clinical and biological profile of Glanzmann's thrombasthenia
or, more broadly, congenital thrombopathies in this highly consanguineous country. The aim
of our research is to confirm the existence of congenital thrombopathies in Morocco, to
describe some epidemiological, clinical and biological characteristics in our context and to
share our experience in the diagnosis of congenital thrombopathies by aggregometry in order
to contribute to the improvement of the practice of this technique in the Moroccan context.
Our study includes all cases of congenital thrombopathies diagnosed by light transmission
aggregometry at the Central Laboratory of Hematology of the Ibn Sina Hospital (Rabat,
Morocco) for a period of 31 months. The different epidemiological and clinical data of the
patients were recorded before conducting an aggregometry. The aggregation profiles of 11
patients were compatible with Glanzmann's thrombasthenia while one patient had an
aggregation profile corresponding to Bernard Soulier syndrome and cases of three patients
required a differential diagnosis between this platelet disorder and other pathologies of
primary hemostasis. The majority of these patients were from consanguineous marriages and
from regions in the north of Morocco. The hemorrhagic syndrome was found mainly
mucocutaneous.
Keywords : Platelet – Thrombopathy – Aggregometry
18
‫‪Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc‬‬
‫يهخص‬
‫انخثاساث انخهم‪ٛ‬ت ْ‪ ٙ‬يدًٕعت يٍ االظطشاباث انُضف‪ٛ‬ت انُادسة خذا‪ .‬األكثش ش‪ٕٛ‬عا حخعهك بُمص انصف‪ٛ‬حاث انبشٔح‪ُٛٛ‬ت‬
‫نهصفائح‬
‫انذيٕ‪ٚ‬ت يثم يخالصيت بشَاس سٕن‪ ّٛٛ‬أٔ غالَضياٌ ثشٔيباسث‪ُٛٛ‬ا‪ْ .‬زا االعخالل انخثاس٘ األخ‪ٛ‬ش‪ ،‬األكثش ش‪ٕٛ‬عا ف‪ ٙ‬بعط‬
‫يُاغك‬
‫انعانى ح‪ٛ‬ث ‪ٚ‬كثش صٔاج األلاسب‪ٚ ،‬خًشكض خغشاف‪ٛ‬ا ف‪ ٙ‬بعط يُاغك انًغشب‪ٔ .‬يع رنك‪ ،‬نى ‪ٚ‬خى إخشاء دساست نخحذ‪ٚ‬ذ انًهف‬
‫انٕبائ‪ ,ٙ‬انسش‪ٚ‬ش٘ ٔانب‪ٕٛ‬نٕخ‪ ٙ‬نغالَضياٌ ثشٔيباسث‪ُٛٛ‬ا أٔ‪ ،‬عهٗ َطاق أٔسع‪ ،‬انخثاساث انخهم‪ٛ‬ت عايت‪ ٔ ،‬رنك سغى كثشة‬
‫صٔاج‬
‫األلاسب ف‪ْ ٙ‬زا انبهذ‪ .‬يٍ خالل عًهُا ‪،‬الخشحُا أٌ َؤكذ ٔخٕد انخثاساث انخهم‪ٛ‬ت ف‪ ٙ‬انًغشب‪ٔ ،‬صف بعط انخصائص‬
‫انٕبائ‪ٛ‬ت‬
‫انسش‪ٚ‬ش‪ٚ‬ت ٔانب‪ٕٛ‬نٕخ‪ٛ‬ت‪ٔ ،‬يشاسكت خبشحُا ف‪ ٙ‬حشخ‪ٛ‬ص انخثاساث انخهم‪ٛ‬ت عٍ غش‪ٚ‬ك ل‪ٛ‬اط انخكذط‪ ,‬نهًساًْت ف‪ ٙ‬ححس‪ٍٛ‬‬
‫يًاسست‬
‫ْزِ انخمُ‪ٛ‬ت ف‪ ٙ‬انس‪ٛ‬اق انًغشب‪ٙ‬‬
‫حشًم دساسخُا خً‪ٛ‬ع حاالث انخثاساث انخهم‪ٛ‬ت انخ‪ ٙ‬حى حشخ‪ٛ‬صٓا عٍ غش‪ٚ‬ك ل‪ٛ‬اط انخكذط بئسخعًال حغ‪ٛٛ‬ش اَخمال انعٕء ف‪ٙ‬‬
‫انًخخبش انًشكض٘ أليشاض انذو بًسخشفٗ ابٍ س‪ُٛ‬ا (انشباغ‪ ,‬انًغشب) نًذة ‪ 31‬شٓشا‪ .‬حى حسد‪ٛ‬م انب‪ٛ‬اَاث انٕبائ‪ٛ‬ت ٔانسش‪ٚ‬ش‪ٚ‬ت‬
‫نهًشظٗ‪ٔ .‬كاَج َخائح ل‪ٛ‬اط انخكذط ل ‪ 11‬يش‪ٚ‬عا يخٕافمت يع غالَضياٌ ثشٔيباسث‪ُٛٛ‬ا‪ ،‬ف‪ ٙ‬ح‪ ٍٛ‬أٌ َخ‪ٛ‬دت يش‪ٚ‬ط ٔاحذ‬
‫كاَج‬
‫يخٕافمت يع يخالصيت بشَاسد سٕن‪ٔ ،ّٛٛ‬ثالثت حاالث حطهبج انخشخ‪ٛ‬ص انخفش‪ٚ‬م‪ ٙ‬ب‪ْ ٍٛ‬زا االعخالل انثشٔيٕباث‪ ٙ‬األخ‪ٛ‬ش يع‬
‫غ‪ٛ‬شْا يٍ‬
‫األيشاض انًخعهمت باالسلاء األٔن‪ .ٙ‬يعظى يشظاَا كإَ يخضٔخ‪ ٍٛ‬بألاسب ٔخائٕ يٍ يُاغك يٍ شًال انًغشب‪ .‬حًثهج‬
‫انًخالصيت‬
‫انُضف‪ٛ‬ت بشكم أساس‪ ٙ‬عهٗ يسخٕٖ انًخاغ ٔ اندهذ‬
‫انكهًاث األساس‪ٛ‬ت انصفائح انذيٕ‪ٚ‬ت‪،‬اظطشاب انصفائح انذيٕ‪ٚ‬ت‪ ،‬ل‪ٛ‬اط انخدًع‬
‫‪19‬‬
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
LISTE DES ABREVIATIONS
AA : acide arachidonique
ABP : actin binding protein
AC : adénylyl cyclase
ADP : adénosine diphosphate
AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens
AMP : adénosine monophosphate
ATP : adénosine triphosphate
βTG : β-thromboglobuline
CIVD : coagulation intravasculaire disséminée
CHIS : Centre Hospitalier Ibn Sina
CHOP : Centre d’Hémato-Oncologie Pédiatrique
Cox : cyclo-oxygénase
DAG : diacylglycérol
ERK : extracellular signal-regulated kinase
F3P : facteur 3 plaquettaire
FGF : fibroblast growth factor
FT : facteur tissulaire
FW : facteur Willebrand
GAG : glycosamines
IP3 : inositol 1,4,5 triphosphate
ISTH : Société Internationale d’Hémostase et de Thrombose
MLCK : kinase de la chaine légère de myosine
20
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
NAP-2 : neutrophil activating peptide II
PAI : Plasminogen Activator Inhibitor
PC : phosphatidylcholines
PCR-SSCP : polymerase chain reaction-single strand conformation polymorphism
PDE : phosphodiestérase
PDGF : platelet derived growth factor
PE : phosphatidyléthanolamines
PGHS : prostaglandine H2 synthétase
PGI2 : prostacycline
PI : phosphatidylinositols
PI3-kinase : phosphatidylinositol 3-kinase
PLA2 : phospholipase
PLC : phospholipase C
PPP : plasma pauvre en plaquettes
PRP : plasma riche en plaquettes
PS : phosphatidylsérines
SBS : syndrome de Bernard-Soulier
TAR : thrombopénie et absence de radius
TCA : temps de céphaline activé
TG : thrombasthénie de Glanzmann
tPA : activateur tissulaire du plasminogène
TQ : temps de Quick
TS : temps de saignement
21
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
TxA2 : thromboxane A2
WAS : syndrome de Wiskott-Aldrich
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Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
LISTE DES TABLEAUX ET FIGURES
LISTE DES TABLEAUX
Tableau I : Les différents constituants de la plaquette et leurs principales fonctions
Tableau II : Principales caractéristiques des deux isoformes de PGHS
Tableau III : Caractères principaux des hémorragies au cours des troubles de l’hémostase
Tableau IV : Eléments de l’interrogatoire d’un syndrome hémorragique
Tableau V: Thrombopénies avec volume plaquettaire moyen augmenté
Tableau VI : Principaux médicaments altérant la fonction plaquettaire et pouvant exposer à
un risque hémorragique accru
Tableau VII : Principales causes de thrombopathies acquises autres qu’iatrogènes
Tableau VIII : Déficits quantitatifs en facteur von Willebrand
Tableau IX : Déficits qualitatifs en facteur von Willebrand
Tableau X : Les anomalies moléculaires des thrombopathies constitutionnelles
Tableau XI : Nouvelle classification de la thrombasthénie de Glanzmann
Tableau XII : Indications de la desmopressine dans la prévention et le traitement des
complications hémorragiques
Tableau XIII : Nombre et pourcentage de nos patients atteints de thrombasthénie de
Glanzmann ayant manifesté au moins une fois des syndromes hémorragiques
Tableau XIV : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation de notre patient
L.A. atteint de thrombasthénie de Glanzmann
Tableau XV : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation de notre patient
L.M. atteint de thrombasthénie de Glanzmann
Tableau XVI : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation de notre patient
C.A. atteint de thrombasthénie de Glanzmann
Tableau XVII : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation de notre patient
A.H. atteint de thrombasthénie de Glanzmann
Tableau XVIII : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation de notre patiente
A.S. atteinte de thrombasthénie de Glanzmann
Tableau XIX: Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation de notre patiente
A.K. atteinte de thrombasthénie de Glanzmann
Tableau XX : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation de notre patient C.I.
atteint de thrombasthénie de Glanzmann
23
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Tableau XXI : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation de notre patiente
K.I. atteinte de thrombasthénie de Glanzmann
Tableau XXII : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation de notre patiente
E.O. atteinte de thrombasthénie de Glanzmann
Tableau XXIII : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation de notre patiente
E.A. atteinte de thrombasthénie de Glanzmann
Tableau XXIV : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation de notre patient
A.A. atteint de thrombasthénie de Glanzmann
Tableau XXV : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation de notre patient
L.N. atteint du syndrome de Bernard Soulier
Tableau XXVI : Nombre et pourcentage de nos patients nécessitant un diagnostic différentiel
entre le syndrome de Bernard Soulier et la maladie de Willebrand ayant manifesté au moins
une fois des syndromes hémorragiques
Tableau XXVII : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation de notre patiente
M.K. nécessitant un diagnostic différentiel entre le syndrome de Bernard-Soulier et la maladie
de Willebrand
Tableau XXVIII : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation de notre patient
B.A. nécessitant un diagnostic différentiel entre le syndrome de Bernard-Soulier et la maladie
de Willebrand
Tableau XXIX : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation de notre patiente
J.G. nécessitant un diagnostic différentiel entre le syndrome de Bernard-Soulier et la maladie
de Willebrand
Tableau XXX : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation du sujet sain
LISTE DES FIGURES
Figure 1 : Représentation schématique d’une plaquette sanguine
Figure 2 : Les différents types de récepteurs plaquettaires
Figure 3 : Etapes de la réponse plaquettaire
Figure 4 : Adhésion et activation plaquettaire
Figure 5 : Aspect discoïde des plaquettes au repos
Figure 6 : Changement de forme : ballonisation en sphère
Figure 7 : Changement de forme : pseudopodes
Figure 8 : Sécrétion plaquettaire
24
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Figure 9 : Formation de l’agrégat plaquettaire
Figure 10 : Récepteurs de l’acide adénosine diphosphorique (ADP)
Figure 11 : Voies de signalisation et leurs pathologies
Figure 12 : Modalités de transduction
Figure 13 : Balance TxA2/PGI2. AC : adénylyl cyclase
Figure 14 : Structure et organisation membranaire du complexe GPIb-V-IX
Figure 15 : Complexes GPIIb-IIIa ou intégrines αIIbβ3
Figure 16 : Notre fiche de renseignements hémostase
Figure 17 : Thrombo-agrégomètre TA 4V SD Medical
Figure 18 : Les deux blocs de mesure du thrombo-agrégomètre TA 4V SD Médical
Figure 19 : Répartition par âge de nos patients atteints de thrombasthénie de Glanzmann
Figure 20 : Répartition par sexe de nos patients atteints de thrombasthénie de Glanzmann
Figure 21 : Répartition géographique de nos patients atteints de thrombasthénie de
Glanzmann
Figure 22 : Profil d’agrégation du patient L.A. atteint de thrombasthénie de Glanzmann
Figure 23 : Profil d’agrégation du patient L.M. atteint de thrombasthénie de Glanzmann
Figure 24 : Profil d’agrégation du patient C.A. atteint de thrombasthénie de Glanzmann
Figure 25 : Profil d’agrégation du patient A.H. atteint de thrombasthénie de Glanzmann
Figure 26 : Profil d’agrégation de la patiente A.S. atteinte de thrombasthénie de Glanzmann
Figure 27 : Profil d’agrégation de la patiente A.K. atteinte de thrombasthénie de Glanzmann
Figure 28 : Profil d’agrégation du patient C.I. atteint de thrombasthénie de Glanzmann
Figure 29 : Profil d’agrégation de la patiente K.I. atteinte de thrombasthénie de Glanzmann
Figure 30 : Profil d’agrégation de la patiente E.O. atteinte de thrombasthénie de Glanzmann
Figure 31 : Profil d’agrégation de la patiente E.A. atteinte de thrombasthénie de Glanzmann
Figure 32 : Profil d’agrégation du patient A.A. atteint de thrombasthénie de Glanzmann
Figure 33 : Profil d’agrégation du patient L.N. atteint du syndrome de Bernard Soulier
Figure 34 : Profil d’agrégation de la patiente M.K. nécessitant un diagnostic différentiel entre
le syndrome de Bernard-Soulier et la maladie de Willebrand
Figure 35 : Profil d’agrégation de notre patient B.A. nécessitant un diagnostic différentiel
entre le syndrome de Bernard-Soulier et la maladie de Willebrand
Figure 36 : Profil d’agrégation de la patiente J.G. nécessitant un diagnostic différentiel entre
le syndrome de Bernard-Soulier et la maladie de Willebrand
Figure 37 : Profil d’agrégation d’un sujet sain
25
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
TABLE DES MATIERES
PUBLICATIONS ET COMMUNICATIONS A COMITE DE LECTURE ........................... 15
RESUME .................................................................................................................................. 17
ABSTRACT ............................................................................................................................. 18
LISTE DES ABREVIATIONS ................................................................................................ 20
LISTE DES TABLEAUX ET FIGURES ................................................................................ 23
INTRODUCTION ................................................................................................................ 28
PREMIERE PARTIE : SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE .............................................. 31
I.PHYSIOLOGIE DE L’ACTIVATION PLAQUETTAIRE .............................................. 32
1. Anatomie plaquettaire................................................................................................ 33
2. Réponse plurifonctionnelle plaquettaire .................................................................... 37
3. Voies de signalisation plaquettaires .......................................................................... 41
4. Métabolisme de l’acide arachidonique et synthèse du thromboxane A2 .................. 45
5. Le système cyclasique ............................................................................................... 47
II.PATHOLOGIES DE L’HEMOSTASE PRIMAIRE ....................................................... 48
1. Circonstances de découverte ..................................................................................... 49
2. Examen clinique ........................................................................................................ 49
3. Interrogatoire ............................................................................................................. 50
4. Exploration biologique .............................................................................................. 51
5. Pathologies de l’hémostase primaire ......................................................................... 52
III.THROMBOPATHIES CONSTITUTIONNELLES ....................................................... 61
1. Pathologies des récepteurs glycoprotéiques des protéines adhésives ........................ 63
2. Pathologies des récepteurs des agonistes solubles .................................................... 67
3. Pathologies sécrétoires .............................................................................................. 68
4. Altérations des voies de signalisation plaquettaire .................................................... 70
5. Anomalie des phospholipides membranaires plaquettaires ....................................... 70
6. Autres anomalies ....................................................................................................... 71
IV.PRISE EN CHARGE THERAPEUTIQUE DES THROMBOPATHIES ...................... 72
1. Desmopressine (1-désamino-8-D-arginine vasopressine, DDAVP) ......................... 73
2. Antifibrinolytiques..................................................................................................... 74
3. Etamsylate (Dicynone®) ........................................................................................... 74
4. Hémostatiques à usage local ...................................................................................... 74
5. Facteur VII activé recombinant (Novoseven®) ........................................................ 75
6. Concentrés plaquettaires ............................................................................................ 75
7. Conseil génétique ...................................................................................................... 75
SECONDE PARTIE : PRATIQUE...................................................................................... 77
I.MATERIEL ET METHODES ........................................................................................... 78
26
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
1. Contexte ..................................................................................................................... 79
2. Interrogatoire ............................................................................................................. 79
3. Pré-analytique ............................................................................................................ 79
4. Numération plaquettaire ............................................................................................ 79
5. Agrégométrie par variation de la transmission lumineuse ........................................ 81
6. Etude statistique ......................................................................................................... 87
II.RESULTATS.................................................................................................................... 88
1. Nombre de patients colligés ...................................................................................... 89
2. Cas de thrombasthénie de Glanzmann....................................................................... 89
3. Cas de syndrome de Bernard Soulier ...................................................................... 104
4. Cas nécessitant un diagnostic différentiel entre le syndrome de Bernard Soulier et la
maladie de Willebrand ................................................................................................... 104
5. Profil agrégométrique d’un témoin.......................................................................... 110
III.DISCUSSION ............................................................................................................... 111
CONCLUSION .................................................................................................................. 121
REFERENCES ................................................................................................................... 124
ANNEXES ......................................................................................................................... 132
27
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
INTRODUCTION
28
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Les thrombopathies congénitalessont un ensemble de pathologies associées à des atteintes
fonctionnelles plaquettaires provoquant un saignement d’intensité variable [1-2]. Elles sont
dues à des anomalies génétiques affectant l’expression ou la fonctionnalité de protéines
participant au contrôle de plusieurs étapes de l’activation plaquettaire, particulièrement la
sécrétion, l’adhésion, l’agrégation et l’activité procoagulante [3]. Les thrombopathies sévères
sont très rares, les plus communes étant liées à des déficiences des glycoprotéines
plaquettaires à l’instar du syndrome de Bernard-Soulier (SBS) ou de la thrombasthénie de
Glanzmann (TG) [4].Associées à un syndrome hémorragique grave, elles se manifestent
généralement trèstôt dans l’enfance. En revanche, les thrombopathies associées à des
manifestations cliniques moins prononcées ne sont parfois découvertes qu’à l’âge adulte [3].
Les thrombopathies constituent un groupe de pathologies hétérogène dont la fréquence est
estimée à 1/10 000 individus en France. Dans le même pays, la TG affecte près de 500
malades [3]. Par ailleurs, cette thrombopathie, qui est relativement fréquente dans certaines
régions du globe où les mariages consanguins sont communs [5], a pour foyers géographiques
certaines parties du Maroc [6]. Bien que divers cas marocains de cette pathologie aient été
rapportés [7-10], aucune étude nationale ou régionale n’a été menée, à notre connaissance, en
vue de dresser le profil épidémiologique, clinique et biologique de la TG ou, plus largement,
des thrombopathies congénitales dans ce pays, pourtant à forte consanguinité [11].
Cela pourrait être dû aux contraintes liées à l’évaluation des troubles de la fonction
plaquettaire, dont sa complexité, sa faible standardisation, son coût en termes de temps et
l’absence de certains critères diagnostics [12]. A ce propos, les tests d’agrégation figurent
parmi les plus importants dans le diagnostic des troubles de la fonction plaquettaire. Ils sont
souvent réalisés par agrégométrie par variation de la transmission lumineuse [13]. Cette
technique est basée sur la mesure de l'augmentation de la transmission de la lumière à travers
un échantillon optiquement dense de plasma riche en plaquettes (PRP) après ajout d’un
agoniste plaquettaire exogène. Suite à l’addition de cet activateur, le PRP devient plus clair du
fait de la précipitation des agrégats plaquettaires. Ceci détermine une augmentation de la
transmission de lumière à travers l'échantillon de plasma [14].Il faut noter que l’étude de la
fonction plaquettaire permet d’identifier divers types de thrombopathies [15].L’agrégométrie,
qui est normalement réalisée par des centres experts [16], reste peu répandue au Maroc. Ce
qui nous semble nuire au développement d’une véritable expertise dans ce domaine important.
29
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Ainsi, dans le présent travail, il nous a paru pertinent de :

confirmer l’existence des thrombopathies constitutionnelles au Maroc ;

en décrire certaines caractéristiques épidémiologiques, cliniques et biologiques dans
notre contexte ;

partager notre expérience en matière de diagnostic des thrombopathies congénitales
par agrégométrie afin de contribuer à l’amélioration de la pratique de cette technique
dans le contexte marocain.
30
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
PREMIERE
PARTIE :SYNTHESE
BIBLIOGRAPHIQUE
31
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
I.PHYSIOLOGIE DE
L’ACTIVATION
PLAQUETTAIRE
32
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
L’hémostase est l’ensemble des mécanismes assurant la prévention des saignements
spontanés, l’arrêt des hémorragies par la réparation de la brèche vasculaire.Toutes ces étapes
se suivent de la fibrinolyse, qui complète le rétablissement de la paroi vasculaire lésée. En
bouchant la brèche endothéliale et en permettant le contrôle précoce du processus
hémorragique, les plaquettes sont à la base de la constitution du caillot [16].
L’hémostase primaire fait intervenir 4 acteurs majeurs, à savoir le vaisseau, les plaquettes, le
facteur Willebrand (FW) et le fibrinogène [17].L’endothélium est une interface répondant à
divers stimuli, solubles ou cellulaires, du compartiment vasculaire.Il module l’hémostase
grâce au FW, au facteur tissulaire (FT), à l’activateur tissulaire du plasminogène(tPA) et à son
inhibiteur,
le Plasminogen Activator Inhibitor (PAI).En cas de lésion endothéliale, les
surfaces thrombogènes sont découvertes. Ce qui entraîne l’activation de divers partenaires du
compartiment sanguin, dont, entre autres, les plaquettes [16].
Le temps vasculaire correspond à la vasoconstriction réflexe immédiate, mais transitoire, des
vaisseaux lésés. A partir de cette étape, l’interaction plaquettes – endothélium est nécessaire.
Les plaquettes assurent une vasoconstriction efficace grâce à l’apport, au niveau de la lésion,
de sérotonine et de thromboxane A2 (TxA2) [16].
1. Anatomie plaquettaire
En 1882 déjà, des scientifiques avaient remarqué les plaquettes, les décrivant alors comme de
petits éléments dans le sang issus de la fragmentation des globules rouges et des globules
blancs. Les plaquettes furent considérées pendant un long moment comme de simples éponges
servant au transport des facteurs de coagulation [18].Pourtant, elles jouent un rôle de premier
plan dans l’hémostase primaire. De récentes recherches ont montré leur place centrale dans la
constitution du thrombus. En outre, les plaquettes prennent part à nombre de processus
physiopathologiques à l’instar de l’inflammation ou la dissémination métastasique de certains
cancers [16].
Les plaquettes sont des cellules anucléées circulantes dans le sang, de 2 à 3 µm de diamètre et
ayant, au repos, la forme d’un disque biconvexe. Elles sont issues de la fragmentation du
cytoplasme des mégacaryocytes, leurs précurseurs médullaires. Leur nombre, chez l’homme,
varie de 150 à 400 109 cellules/litre de sang et leur durée de vie, de 8 à 10 jours. Nous
pouvons découvrir le schéma d’une plaquette sur la figure 1 [16].
33
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Figure 1 : Représentation schématique d’une plaquette sanguine [16]
1. Microtubule ; 2. Système tubulaire dense ; 3. Système canaliculaire ouvert ; 4. Glycogène ;
5. Lysosome ; 6. Mitochondrie ; 7. Granule dense ; 8. Granule α ; 9. Membrane plasmique.
Les plaquettes comportent plusieurs structures permettant d’assurer leurs diverses fonctions
(voir tableau I) :

à la périphérie, le glycocalix, composé de glycosamines (GAG), constitue le premier
site d’interaction des plaquettes avec l’environnement extérieur. En présence des GAG
endothéliaux, les plaquettes sont tenues à distance de la face endoluminale de la paroi
vasculaire, du fait de l’opposition des charges négatives [16].

Comme celles d’autres cellules, la membrane plasmique des plaquettes est constituée
principalement d’une matrice de phospholipides disposés en bicouche et distribués
asymétriquement. Ainsi, les sphingomyélines se trouvent essentiellement sur le feuillet
externe tandis que le feuillet interne abrite les phosphatidyléthanolamines (PE), les
phosphatidylsérines
(PS)
et
les
phosphatidylinositols
(PI).
Quant
aux
phosphatidylcholines (PC), elles se situent sur les deux feuillets de la membrane.
L’aminophospholipide translocase, également appelée scramblase, assure le maintien
de cette asymétrie. Les PE, particulièrement riches en acide arachidonique sont
hydrolysées par la phospholipase (PLA2). La membrane représente la source majeure
d’acide arachidonique et de facteur 3 plaquettaire (F3P) [16].
34
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
La partie externe de la plaquette, qui comprend de nombreux récepteurs glycoprotéiques, joue
aussi un rôle important dans l’hémostase. Ces récepteurs sont spécifiques de différents ligands
tels que le FW pour le complexe GPIbIX, la thrombine pour la GPV, le collagène pour
l’intégrine α2β1 et le fibrinogène pour l’αIIbβ3. Ces récepteurs sont multiples et
reconnaissent, de façon spécifique, différents activateurs et inhibiteurs de la réponse cellulaire
[19]. Ce qui en fait les premiers relais du comportement fonctionnel de la plaquette (figure 2)
[16].
Tableau I : Les différents constituants de la plaquette et leurs principales fonctions [16]
Structure
Fonctions
Phospholipides membranaires
Protéines membranaires
Organisation de la membrane
Source d’acide arachidonique
Récepteurs
Enzymes
GPIb-IX
Adhésion
GPIIb-IIIa
Agrégation
Système canaliculaire ouvert
Sécrétion
Système tubulaire dense
Séquestration du calcium
Synthèse du TxA2
Cytosquelette
Morphologie
Microtubules
Contraction, rétraction du caillot
Microfilaments (actine, myosine) Sécrétion, changement de forme, rétraction
Granules denses
Mitochondries, glycogène
(ADP, ATP, sérotonine)
Agrégation secondaire
Source énergétique
ADP : adénosine diphosphate ; ATP : adénosine triphosphate.

Le système canaliculaire ouvert est constitué d’invaginations membranaires liant
l’intérieur de la plaquette au milieu extracellulaire. Par son biais, les substances
granulaires sont libérées dans l’environnement extérieur de la plaquette lors du
processus sécrétoire [16].
35
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Figure 2 : Les différents types de récepteurs plaquettaires [15]
Il faut distinguer les récepteurs : promouvant l’adhésion au sous-endothélium en cas de
brèche vasculaire (1), facilitant la sécrétion granulaire (2) et autorisant l’agrégation
plaquettaire (3).

Le cytoplasme contient un cytosquelette constituant un système fibrillaire fait de
protéines contractiles, principalement d’actine et de myosine. Il permet de maintenir la
forme discoïde caractéristique de la plaquette au repos[16].

Le cytosquelette joue un rôle essentiel pour le changement de forme lors de
l’activation plaquettaire et la rétraction du caillot[16].

Le système tubulaire dense est le siège de formation du TxA2, puissant agoniste
plaquettaire, et le lieu de stockage du calcium, utile à tout type de réponse
plaquettaire[16].

Divers types d’organelles se trouvent dans le cytoplasme. Parmi ceux-ci figurent :
36
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
o les granules denses, qui renferment du calcium, de l’adénosine diphosphate
(ADP), de l’adénosine triphosphate (ATP) et de la sérotonine;
o les granules alpha, qui contiennent des protéines adhésives comme le FW, le
fibrinogène, la thrombospondine et la P-sélectine (CD62), des facteurs de
croissance tels que le PDGF (platelet derived growth factor), le facteur V
(proaccélérine) et le facteur VIII (antihémophilique A) de la coagulation et des
chimiottractants comme le F4P, la β-thromboglobuline (βTG) ou le neutrophil
activating peptide II (NAP-2). Ils sont plus volumineux et en plus grand
nombre comparativement aux granules denses et leur membrane contient des
sites α2bβ3;
o les lysosomes, qui contiennent des enzymes hydrolytiques, principalement des
protéases et des glycosidases acides. La protéine CD63 est exprimée lors de
l’activation plaquettaire et elle serait d’origine lysosomiale;
o les mitochondries et les grains de glycogènes, qui constituent la première
source d’énergie plaquettaire[16].
2. Réponse plurifonctionnelle plaquettaire
A la suite de la blessure vasculaire, les plaquettes sont les premières à s’impliquer dans le but
d’assurer le colmatage de la brèche. La mise en jeu des plaquettes dépend plusieurs facteurs.
Conduisant au « clou plaquettaire », elle se déroule en diverses étapes étroitement liées (figure
3)[16].
En cas de blessure vasculaire, les plaquettes adhèrent aux fibres de collagène du sousendothélium, entre autres, par le biais des ponts formés entre le FW contenu dans le plasma et
les sites de liaisons membranaires plaquettaires à l’instar du complexe GPIb-IX [16].
Les mécanismes de signalisation intracellulaires provoqués par l’adhésion aboutissent au
changement de forme des plaquettes, qui deviennent sphériques et émettent des pseudopodes
[20]. Le passage de la forme discoïde à la forme sphérique, qui est possible grâce au
cytosquelette plaquettaire lié aux récepteurs membranaires par l’ABP (actin binding protein),
et l’émission de pseudopodes combinée à la centralisation des granules plaquettaires
constituent les éléments remarquables de cette étape (figures 4-7) [16].
37
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Figure 3 : Etapes de la réponse plaquettaire[16]
Figure 4 : Adhésion et activation plaquettaire [21]
A. Etat normal.
B. Lésion endothéliale, adhésion puis activation plaquettaire.
C. Agrégation plaquettaire : formation du thrombus.
38
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Figure 5 : Aspect discoïde des plaquettes au repos [16]
Figure 6 : Changement de forme : ballonisation en sphère [16]
Figure 7 : Changement de forme : pseudopodes [16]
Les séquences de cette phase, étroitement dépendantes du calcium, ne sont pas encore toutes
connues mais donnent lieu à la polymérisation des filaments d’actine, permettant un plus
grand contact intercellulaire et une bonne rétraction du caillot [16].
39
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Cette étape est immédiatement suivie de la sécrétion granulaire, qui correspond au relargage
du contenu granulaire et à l’amplification de la réponse plaquettaire après la libération de
nombreuses substances activatrices et de divers ligands (ATP, sérotonine, thrombospondine).
C’est une phase déterminante car elle permet le recrutement de plus de plaquettes et, de ce
fait, la consolidation du thrombus plaquettaire (figure 8) [16].
Figure 8 : Sécrétion plaquettaire [16]
Par la suite vient la formation, à partir de l’acide arachidonique (AA) endogène et la
thrombaxane synthase, de TxA2, qui assure l’essentiel de l’amplification de la réponse
cellulaire [16, 20]. Il y a agrégation des plaquettes lors de l’établissement de ponts
interplaquettaires grâce a la liaison entre le fibrinogène et les GPIIb-IIIa (αIIbβ3) à la surface
plaquettaire. Les sites αIIbβ3 fonctionnels, après modification conformationnelle, permettent
alors la fixation du fibrinogène plasmatique pour constituer des ponts interplaquettaires, ce
qui correspond à une agrégation réversible. La GPIV (CD36), en liant la thrombospondine
relarguée à partir du sous-endothélium et des granules α plaquettaires, accroit le contact
interplaquettaire et consolide l’agrégat (figure 9) [16].
Figure 9 : Formation de l’agrégat plaquettaire [16]
40
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
La dernière phase de la réponse plaquettaire consiste en l’exposition de la phosphatidylserine
procoagulante, qui accélère la génération de thrombine [16, 20]. De manière plus détaillée,
cette activité procoagulante s’exprime par la translocation des phospholipides membranaires
(flip-flop)
et
l’émission de microparticules
riches
en phospholipides
anioniques
(phosphatidylsérine) capables de fixer les facteurs Va et Xa [22]. La cascade de la coagulation
génère localement la thrombine, enzyme-clé, donnant lieu à la transformation du fibrinogène
soluble en fibrine insoluble. La concentration de la coagulation sur l’agrégat plaquettaire riche
en phospholipides est l’ultime étape de cette réponse plaquettaire assurant le colmatage
définitif de la brèche vasculaire [16].
3. Voies de signalisation plaquettaires
Différents agonistes activent les plaquettes en induisant un signal qui passe par plusieurs
canaux de transduction faisant intervenir diverses enzymes et des réactions de
phosphorylation/déphosphorylation en cascade [23].
3.1. Agonistes de la signalisation plaquettaire

L’ADP constitue l’agoniste plaquettaire majeur. Deux types de récepteurs de l’ADP
sont, à l’heure actuelle, distingués sur la plaquette [24]. Les nucléotides adényliques
parmi lesquels l’ADP sont libérés dans la circulation par diverses cellules dont les
hématies, les mastocytes, les cellules endothéliales, ou même les plaquettes activées.
Ces nucléotides activent des récepteurs spécifiques dits récepteurs P2 contrairement
aux récepteurs P1 activés par l’adénosine. Ces récepteurs ubiquitaires prennent part à
de nombreuses fonctions physiologiques à l’instar de la fonction rénale, la sécrétion
bronchique, la fréquence et la contractilité cardiaque, le tonus musculaire vasculaire
et, évidemment, l’agrégation plaquettaire. Ainsi, il a été mis en évidence un récepteur
P2Y1 plaquettaire, présent aussi sur les cellules endothéliales. Ce récepteur est
vasodilatateur et responsable de la réponse fonctionnelle à l’ADP. Quant au P2Y12,
c’est un récepteur donnant lieu à l’inhibition de l’adénylyl cyclase (AC), enzyme
responsable de la synthèse d’adénosine monophosphate (AMP) cyclique. L’ADP
inhibe, en effet, la production d’AMP cyclique par l’AC au travers des protéines G
inhibitrices couplées aux récepteurs P2Y12 (figure 10).L’action antiplaquettaire des
thiénopyridines (ticlopidine ou clopidogrel) est due à la modification du récepteur
P2Y12 qui est responsable de l’inhibition de l’AC [16].
41
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Figure 10 : Récepteurs de l’acide adénosine diphosphorique (ADP) [16]

La thrombine entraîne l’agrégation des plaquettes. Deux types de récepteurs à 7
domaines transmembranaires, PAR1 et PAR3, couplés à des protéines G
hétérotrimériques activatrices de la voie de phospholipase C (PLCβ), ont étédécrits.
En revanche, le collagène active les plaquettes par la PLCγ à la suite d’un temps de
latence qui dépend de sa concentration et du degré de sa polymérisation [25].

L’adrénaline génère, en PRP, un profil d’agrégation similaire à celui induit par l’ADP,
sauf pour le changement de forme, qui est peu marqué, et une première vague courte
[16].

L’acide arachidonique donne lieu à une puissante agrégation par la génération
d’endopéroxydes cycliques et de TxA2 [16].
3.2. Voies de signalisation
Les voies de signalisation responsables de l’activation plaquettaire sont multiples et reliées.
Les réactions de phosphorylation / déphosphorylation jouent un rôle majeur dans les
processus cellulaires. Ainsi, la phosphorylation est une réaction transitoire et dynamique dont
le produit, déterminant l’état de la plaquette, est issu de l’association des activités protéines
kinases (phosphorylantes) et phosphatases (déphosphorylantes) [16]. L’activation des
plaquettes par des stimuli appropriés provoque des modifications métaboliques mettant en jeu
l’activation des phospholipases A2 et C qui sont des enzymes à même de produire des
seconds messagers prenant directement part à l’initiation et à la propagation de l’activation
plaquettaire [23]. La PLCγ est phosphorylée par une protéine tyrosine kinase. La PLCβ
42
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
hydrolyse le phosphatidylinositol 4,5 biphosphate membranaire en inositol 1,4,5 triphosphate
(IP3) et en diacylglycérol (DAG). L’IP3 libère le calcium du système tubulaire dense,
augmentant ainsi sa concentration intracytoplasmique. Cette mobilisation du calcium
intracellulaire stimule la kinase de la chaine légère de myosine (MLCK), une protéine kinase
dépendante du complexe calcium/calmoduline. A son tour, la MLCK phosphoryle une
protéine de 20 kDa participant au changement de forme et à la centralisation et la sécrétion
des granules. Le DAG et le calcium ainsi libérés activent la PKC, en charge de la
phosphorylation de diverses protéines parmi lesquelles la P47 (pleckstrine) (figure 11) [16].
La hausse de la concentration cytosolique en calcium et la phosphorylation via la p38MAP
kinase activent la PLA2, qui hydrolyse alors les phospholipides membranaires, libérant l’AA
pour la synthèse de TxA2 [16].
Figure 11 : Voies de signalisation et leurs pathologies [23]
43
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
3.3. Modalités de transduction
Deux principaux modes de transduction du signal sont néanmoins à mettre en exergue (figure
12) :

inside-out : la liaison d’un agoniste sur son récepteur membranaire spécifique
provoque un changement conformationnel des récepteurs α2bβ3, qui passent d’un
stade de « faible affinité » à un stade de « haute affinité », ce qui leur donne l’aptitude
à fixer le fibrinogène pour former l’agrégat. Cette modification intégrale est médiée
par la PKC et la phosphorylation de résidu sérine et thréonine ;

outside-in : la liaison du ligand et de l’intégrine α2bβ3 donne lieu à plusieurs réactions
biochimiques qui se traduisent par la sécrétion
granulaire, la seconde vague
d’agrégation, une réorganisation importante du cytosquelette et la libération de
microparticules procoagulantes. Ces différentes phases impliquent d’autres voies
enzymatiques importantes pour la modulation de l’activation plaquettaire parmi
lesquelles celles de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-kinase), des protéines
tyrosine kinases et des MAP kinases. Les MAP kinases sont particulièrement
impliquées dans la différenciation cellulaire et la prolifération : ERK 1 et 2
(extracellular signal-regulated kinases). Il paraît que ces protéines participent aux
processus tardifs de phosphorylation/ déphosphorylation [23, 25].
Figure12 : Modalités de transduction [23]
44
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
4. Métabolisme de l’acide arachidonique et synthèse du thromboxane A2
L’AA est un acide gras polyinsaturé comptant 20 atomes de carbone. C’est l’acide gras le plus
abondant constituant les phospholipides membranaires. L’AA est à l’origine de la synthèse de
plusieurs prostanoïdes, desquels le TxA2 et la prostacycline (PGI2). La PGHS (prostaglandine
H2 synthétase) est une enzyme bifonctionnelle disposant d’une activité cyclo-oxygénase
(Cox) aboutissant à l’endopéroxyde cyclique PGG2 et d’une activité peroxydase dont est
issue la PGH2. Ces endopéroxydes cycliques instables sont très vite transformés, suivant le
type cellulaire, en prostaglandines dites de la série 2 (PGE2, D2, F2α et I2) et en TxA2 (figure
13) [16].
Figure 13 : Balance TxA2/PGI2. AC : adénylyl cyclase [16]
En 1971, Vane a mis en évidence le mécanisme d’action de l’aspirine et des autres antiinflammatoires non stéroïdiens (AINS) en révélant le Cox plaquettaire comme étant leur cible
privilégiée entraînant son acétylation irréversible. Il a été démontré que les AINS avaient une
efficacité variable suivant l’origine tissulaire de la Cox. Ce n’est qu’en 1991 qu’une autre
isoforme de la Cox, la Cox-2, a été découverte. Il semble qu’elle estmoins sensible au
paracétamol [26].
45
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Particulièrement abondante dans les plaquettes et les cellules endothéliales, la Cox-1 est une
enzyme constitutive, ubiquitaire, de 72 kDa, composée de 576 acides aminés. Le gène
responsable de sa synthèse est de 22 kb et se situe sur le chromosome 9. La Cox-1 est
essentiellement localisée dans le réticulum endoplasmique. Il s’agit d’une véritable enzyme de
régulation qui contribue au maintien de l’intégrité de nombreuses muqueuses et à
l’homéostasie [16].
La Cox-2 est une protéine de 74 kDa ayant une homologie de séquence d’environ 60% avec la
Cox-1. Elle contient 587 acides aminés et se situe essentiellement dans l’enveloppe nucléaire,
à l’état de traces dans les cellules au repos. Son gène de 8 kb est localisé sur le chromosome 1
et appartient à la famille des gènes de réponse rapide. La Cox-2 est une enzyme dite
d’adaptation, à expression inductible [16].
Les caractéristiques majeures des Cox sont consignées dans le tableau II :
Tableau II : Principales caractéristiques des deux isoformes de PGHS [16]
PGHS-1/Cox-1
PGHS-2/Cox-2
Gène
22 kb (chromosome 9)
8 kb (chromosome 1)
Protéine
576 Aa (72 kDa)
587 Aa (74 kDa)
Site d’action de l’aspirine
Sérine 529
Sérine 516
Effets des glucocorticoïdes
Limité ou nul
Inhibiteur
Expression
Constitutive
Inductible
Réticulum endoplasmique,
Localisation subcellulaire
peu dans l’enveloppe
nucléaire, ubiquitaire
Rôle
Enveloppe nucléaire, peu
dans le réticulum
endoplasmique, cellules
nucléées
Régulation, protection des
Adaptation
muqueuses
pro-inflammatoire
Aa : acide aminé
Leur régulation paraît indépendante l’une de l’autre. Tandis que les taux de Cox-1 resteront
relativement stables, ceux de Cox-2 seront singulièrement importants à la suite d’une
stimulation par des cytokines pro-inflammatoires ou des facteurs de croissance [27].
46
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
5. Le système cyclasique
Le système cyclasique est le principal système inhibiteur physiologique de la réponse
plaquettaire par le biais de la synthèse d’AMP cyclique intracytoplasmique. Il est étroitement
lié au système d’activation. Bon nombre d’inducteurs de l’agrégation plaquettaire comme la
thrombine, le collagène, l’adrénaline, l’ADP, l’AA, le PAF-acéther et la sérotonine réduisent
le taux d’AMP cyclique en inhibant l’activité de l’adénylyl cyclase (AC). L’augmentation du
taux intracellulaire d’AMP cyclique par activation de l’AC et/ou par l’inhibition des
phosphodiestérases (PDE) empêche la mobilisation du calcium et stimule des protéines
kinases en charge de la phosphorylation de divers substrats, modifiant alors la conformation
des récepteurs, qui deviennent réfractaires à toute activation. Ce processus sert également à
limiter l’amplification de la réponse plaquettaire et d’éviter une réponse excessive pouvant
aboutir à l’occlusion du vaisseau et non pas de la seule brèche vasculaire [16].
Divers mécanismes sont suggérés pour expliquer l’inhibition de la réponse plaquettaire par
l’AMPc :

augmentation de l’efflux de calcium via l’activation de calcium-ATPases
membranaires par des protéines kinases dépendantes de l’AMP cyclique (PKA) ;

diminution de la mobilisation calcique à partir des granules intracytoplasmiques
induite par la PLC et la phosphorylation du récepteur plaquettaire de l’IP3 ;

réduction de la réponse et de la liaison à la thrombine ;

réduction de l’exposition des sites récepteurs pour le fibrinogène et le FW ;

blocage de l’activation de la PKC [16].
47
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
II.PATHOLOGIES DE
L’HEMOSTASE PRIMAIRE
48
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Les plaquettes sanguines constituent la base de l’hémostase primaire et de la coagulation [28].
Les
altérations
fonctionnelles
plaquettaires
causent
des
troubles
hémorragiques
particulièrement si elles perturbent les rapports des plaquettes avec les autres partenaires du
pool vasculaire et si elles sont associées à une comorbidité hémorragipare avec un terrain
particulièrement fragile [16].
1. Circonstances de découverte
Devant un syndrome hémorragique, cinq caractéristiques, combinées ou non, doivent être
recherchées :

le mode d’apparition : saignements spontanés ou provoqués par un traumatisme
minime ;

la localisation : des saignements à répétition dans le même territoire orientent vers une
lésion locale, tandis que leur survenue dans divers territoires évoque une diathèse
hémorragique constitutionnelle ;

l’aspect clinique : à ce propos, les saignements cutanéomuqueux à type de purpura,
pétéchies, ecchymoses ou épistaxys reflètent fréquemment une anomalie de
l’hémostase primaire ;

le caractère récidivant ;

l’existence d’antécédents familiaux [29].
Pour ce qui est des thrombopathies, le syndrome hémorragique clinique est de sévérité
variable et typiquement cutanéomuqueux, avec du purpura, des ecchymoses faciles ou des
hémorragies survenant spontanément, après un traumatisme minime ou une intervention
chirurgicale. Il peut, en outre, se manifester par des ménométrorragies, des gingivorragies
prolongées au brossage ou des épistaxis à bascule récidivantes et beaucoup plus rarement
d’hématomes [30].
2. Examen clinique
Il permet de différencier un simple saignement épisodique d’une véritable altération de
l’hémostase et
consiste en la recherche
et
la caractérisation
des
saignements
externes.L’examen général permet l’éventuelle découverte d’une affection causale à l’instar
d’une adénopathie, splénomégalie, hémopathie ou hépatopathie (tableau III) [29].
49
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Tableau III : Caractères principaux des hémorragies au cours des troubles de
l’hémostase [29]
Syndrome
vasculaire
Mode
Aspect
Siège de
d’apparition
clinique
prédilection
Purpura
Spontané
Pétéchies
Téguments
Purpura
Syndrome
plaquettaire
Ecchymoses
Spontané
Gingivorragies
Epistaxis
Téguments
Muqueuses
Hématuries
Hémophilie
Provoqué
Coagulopathie
Provoqué
Fibrinolyse
Provoqué
Hématomes
Muscles
Hémarthroses
Articulations
Hématomes
Muscles
Hématuries
Muqueuses
Ecchymoses en « carte de
Téguments
géographie »
Muqueuses
Saignement en « nappe » aux
Cerveau
points de ponction
Muscles
3. Interrogatoire
L’interrogatoire doit être effectué suivant un protocole rigoureux et permet de déterminer
divers paramètres :

les circonstances de survenue de saignement ;

leur nature ;

l’existence d’épisodes hémorragiques importants après avulsion dentaire ou
amygdalectomie ;

la prise éventuelle concomitante d’un médicament antiagrégant à l’instar de l’aspirine
ou d’un autre anti-inflammatoire non stéroïdien [29].
50
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
L’enquête familiale doit être informative pour servir au diagnostic. Il est recommandé de
rechercher une éventuelle consanguinité chez les ascendants (tableau IV) [29].
Tableau IV : Eléments de l’interrogatoire d’un syndrome hémorragique [29]

Saignements
disproportionnés lors
d’une intervention
Per-, postchirurgicaux
(immédiats ou retardés)

Transfusion per- ou
postopératoire

Accouchement hémorragique

Recherche

Ménorragies
Ecchymoses faciles
d’antécédents
(spontanées, multiples)
familiaux et

Saignement prolongé après
personnels
plaie banale ou ponction
veinueuse
Non chirurgicaux


Epistaxis récidivantes
Hématomes après injections
intramusculaires


Gingivorragies
Hématurie macroscopique

Hémarthrose posttraumatisme minime

Prise
médicamenteuse
Liste exhaustive des

traitements pris dans les
10 derniers jours.
Traitements anticoagulants
Antibiotiques


AINS
Antiagrégants plaquettaires
4. Exploration biologique
L’interrogatoire du malade et son examen clinique orientent les analyses biologiques en vue
du diagnostic [16, 29]. Dans le cas où une diathèse hémorragique est établie suivant des
51
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
informations recueillies lors de l’interrogatoire, un bilan préliminaire comportanttemps de
saignement (TS), numération plaquettaire, temps de Quick(TQ) et temps de céphaline
activé(TCA) est recommandé [29]. En ce qui concerne la numération plaquettaire, elle permet
de dévoiler une éventuelle thrombopénie assortie ou des anomalies morphologiques
plaquettaires au cours de l’examen microscopique du frottis sanguin. Le TS réalisé par la
méthode d’Ivy-incision est l’unique test global réalisé in vivo [16]. Toutefois, cette technique
est abandonnée par un nombre croissant de cliniciens pour cause de sa fiabilité jugée
insuffisante [29]. Cela s’explique du fait que le TS occasionne une difficulté de
reproductibilité (caractère opérateur-dépendant) de la mauvaise corrélation au risque
hémorragique clinique et revêt un caractère invasif, laissant une cicatrice inesthétique [16].
D’autres tests spécialisés sont effectués au niveau de centres experts. En font partie l’étude
des fonctions plaquettaires (adhésion, agrégation, sécrétion, …) par agrégométrie et/ou
bioluminescence, l’exploration des glycoprotéines plaquettaires par cytométrie en flux et
l’étude du FW (FWRCo, FWAg, liaison FVIIIc/FW, multimères, FW plaquettaire, ADN, …)
[16].
Le PFA-100 permet d’étudier la capacité fonctionnelle globale plaquettaire évaluée sur sang
total citraté [29] par la mesure du « temps d’occlusion » de l’orifice d’une membrane
recouverte d’activateurs plaquettaires [16]. Il est plus sensible que le TS d’Ivy pour détecter
un déficit en FW et la prise d’aspirine [16], qui sont les causes les plus fréquentes d’altération
de l’hémostase primaire [29].
5. Pathologies de l’hémostase primaire
Classiquement, trois principaux groupes d’affections sont distinguées :

les altérations de la paroi vasculaire ;

les perturbations quantitatives et/ou qualitatives des plaquettes ;

la maladie von Willebrand constitutionnelle et les déficits acquis en FW [29].
5.1. Altérations de la paroi vasculaire
Elles peuvent donner lieu à un purpura qui peut s’apparenter à des pétéchies, des ecchymoses
plus ou moins étendues ou de vibices. Leur origine peut être immunologique, infectieuse ou,
dans la plupart des cas, indéterminée ou idiopathique. Les facteurs plasmatiques et les
52
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
fonctions plaquettaires sont normaux. Le pronostic dépend d’une éventuelle affection
concomitante [29].
Il existe diverses formes de purpuras. Parmi ceux-ci figure le purpura par vascularite
leucocytoclasique, apparaissant sur les membres inférieurs et pouvant être combiné à des
myalgies, des douleurs articulaires, un œdème et/ou une néphropathie, ou une neuropathie
périphérique. Il y a également le purpura fulminans méningococcique, qui, étant fréquemment
associé à une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), constitue une urgence médicale.
A cela s’ajoutent les purpuras de diverses origines à l’instar des pathologies éruptives
(rougeole, rubéole, scarlatine) ou de la fragilité capillaire [29].
5.2. Les perturbations quantitatives et/ou qualitatives des plaquettes
a. Thrombopénies
La thrombopénie désigne la diminution de la numération plaquettaire en dessous de 120 G/L
[29]. L’on distingue deux types de thrombopénies :

Thrombopénies d’origine centrale
En règle générale, elles sont dues à une insuffisance médullaire globale acquise, associée à
une hémopathie (état préleucémique, leucémie augüe, aplasie, myélodisplasie …) ou d’origine
toxique (sels d’or, triméthoprime …). Les thrombopénies d’origine centrale peuvent être
également occasionnées par l’alcoolisme et les carences en vitamine B12 et en acide folique.
Les thrombopénies familiales avec un volume plaquettaire moyen augmenté sont rapportées
dans divers types de syndrome (tableau V) [29].

Thrombopénies périphériques
L’hyperdestruction, l’anomalie de répartition (hypersplénisme) et l’hyperconsommation
(coagulopathie intravasculaire généralisée) sont les trois types de mécanismes à l’origine des
thrombopénies périphériques. Le risque hémorragique ne paraît majeur que dans le cas d’une
numération plaquettaire en deçà de 50 G/L. La valeur fonctionnelle des plaquettes est à la
base de la bonne tolérance clinique [29].
b. Thombopathies acquises
Elles sont très courantes et généralement découvertes par hasard. On peut parler de caractère
acquis devant l’absence d’antécédents hémorragiques personnels ou familiaux signalés lors de
l’interrogatoire [29].
53
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Tableau V: Thrombopénies avec volume plaquettaire moyen augmenté[29]
Purpura thrombopénique
immunologique (PTI)
Anomalie de May-Hegglin
Syndrome d’Alport
Diagnostic d’élimination
Autosomique dominant
Corps de Döhle
Autosomique dominant
Surdité, néphropathie
Autosomique dominant
Syndrome de Fechtner
Surdité, néphropathie
Inclusions intraleucocytaires
Syndrome de Sebastian
Autosomique dominant
Inclusions intraleucocytaires
Autosomique récessif
Syndrome de Bernard-Soulier
Défaut d’adhésion
Déficit en GPIb-IX-V
Syndrome des plaquettes grises
Autosomique dominant
Absence de granules alpha
Autosomique dominant
Syndrome des plaquettes Montréal
Défaut de réponse à la thrombine et de l’activité
procoagulante
Autosomique dominant
Willebrand plaquettaire
Anomalie de l’agglutination à la ristocétine
Willebrand 2B
Anomalie des multimères de haut poids
moléculaire
Macrothrombopénie
Autosomique dominant
méditerranéenne
Origine méditerranéenne

Thrombopathies médicamenteuses
Les médicaments sont, le plus souvent, à l’origine de ce type de ces altérations fonctionnelles
plaquettaires. Il s’agit principalement des anti-inflammatoires non stéroïdiens dont l’aspirine
54
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
(fréquemment en automédication) mais également d’autres agents antiagrégants à l’instar de
ticlopidine ou le clopidogrel [29, 31-32].
Le mécanisme d’action de l’aspirine, qui consiste en une acétylation irréversible de la Cox,
l’enzyme plaquettaire à l’origine de la synthèse de prostaglandines et impliquée dans la voie
de génération du TxA2, a été dévoilé par Sir John Vane en 1971 [26]. Et, au cours des années
1990, il a été montré que l’aspirine modifie définitivement les sites sérine de la Cox, ce qui la
rend non fonctionnelle pendant toute la durée de vie plaquettaire de huit jours environ. En
revanche, l’action des autres anti-inflammatoires non stéroïdiens est réversible et liée à leur
durée de vie. Ce qui bloque de manière transitoire l’entrée du site catalytique de l’enzyme
[16].
Ainsi, l’action antiplaquettaire de ces anti-inflammatoires se limite à l’une des voies de la
réponse cellulaire. Cette action abolit la réponse à l’acide arachidonique, inhibe la synthèse du
TxA2 et la sécrétion d’ADP granulaire.Il est donc nécessaire d’éliminer la prise inopinée
d’aspirine par le patient susceptible d’induire le profil de thrombopathie ou d’atteinte de
l’hémostase primaire [16].
La liste des thrombopathies iatrogènes est évidemment non exhaustive. Elle comporte, entre
autres, des antibiotiques (pénicilline, céphalosporines), macromolécules qui, à forte dose,
peuvent perturber le fonctionnement des récepteurs plaquettaires, et les inhibiteurs calciques,
pouvant gêner la mobilisation calcique indispensable à la réponse plaquettaire [16]. On peut
aussi mentionner certaines chimiothérapies, les anesthésiques, les antidépresseurs tricycliques,
le dextran, les hypolémiants et l’alcool dans l’apparition d’une thrombopathie (tableau VI)
[16, 29].

Thrombopathies associées à une pathologie organique
D’authentiques pathologies peuvent donner lieu à des perturbations secondaires de la réponse
plaquettaire (tableau VII) [16, 29].
o Hémopathies
Les troubles de la myélopoïèse dus à une atteinte centrale peuvent entraîner une
dysmégacaryopoïèse productrice de plaquettes à la qualité et la morphologie anormales. Des
troubles de la fonction plaquettaire peuvent survenir de nombreux mois avant la manifestation
de l’hémopathie proprement dite [16].
55
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
o Insuffisance rénale chronique
L’allongement du TS ou du temps d’occlusion, due à une diathèse hémorragique, est
couramment décrit dans ce cas. Ces perturbations de l’hémostase sont, entre autres, dues aux
effets combinés de l’augmentation de l’urémie ou d’autres toxiques et de l’anémie. Une
véritable thrombopathie peut être diagnostiquée, avec des anomalies de l’agrégation à divers
inducteurs [33].
Tableau VI : Principaux médicaments altérant la fonction plaquettaire et pouvant
exposer à un risque hémorragique accru [16]
Agents
Acide acétylsalicylique (aspirine)
Mécanismes
Inhibiteur irréversible de la cyclo-oxygénase
Anti-inflammatoires non stéroïdien
(ibuprofène, diclofénac, indométacine,
Inhibiteur réversible de la cyclo-oxygénase
ect.)
Inhibition de phosphodiestérases
Dipyridamol, flavonoïdes
(augmentation du taux d’AMP cyclique
intraplaquettaire)
Colchicine, vincristine
Ticlopidine, clopidogrel
Antagoniste des GpIIb-IIIa (Abciximab,
eptifibatide, céphalosporines)
Inhibition des microtubules du cytosquelette
Inhibiteur irréversible des récepteurs de
l’ADP
Inhibiteur des sites de liaison du fibrinogène
Antibiotiques (β-lactamines,
Interférence avec les récepteurs
céphalosporines)
membranaires plaquettaires
Inhibiteurs calciques (nifédipine,
vérapamil)
Perturbation des mouvements calciques
Interférence avec les récepteurs
Dextran (macromolécules de
membranaires plaquettaires et de
remplissage)
l’interaction facteur Von Willebrand/ sousendothélium
Antidépresseurs tricycliques
(imipramine, Déroxat)
Altération de la réponse plaquettaire à l’ADP
56
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Tableau VII : Principales causes de thrombopathies acquises autres qu’iatrogènes [1]
Insuffisance rénale chronique
Insuffisance hépatique chronique
Circulation extracorporelle (CEC)
Activation plaquettaire systématique
Valvulopathie
Prothèse vasculaire
Thalassémies, drépanocytose
Dysimmunité
Maladie auto-immune
Dysglobulinémie
Myélodysplasies
Hémopathies
Lymphomes
Syndromes myéloprolifératifs
o Epuisement plaquettaire
Dans différents contextes, les plaquettes peuvent subir une activation minimale et sécréter, de
ce fait, leur contenu granulaire pour circuler dans un état devenu réfractaire. L’agrégométrie
montre une désagrégation anormale des plaquettes (pool vide) et une réponse
considérablement réduite avec la majorité des agonistes, traduisant une désensibilisation des
récepteurs [16].
o Thrombopathies immunes
Ce sont des maladies auto-immunes avec des auto-anticorps dirigés contre les glycoprotéines
plaquettaires [29]. Cette liaison peut endommager le fonctionnement des récepteurs en
réponse à divers inducteurs. L’étude de la fonction plaquettaire est alors perturbée lorsqu’elle
est effectuée en plasma riche en plaquettes. Mais, après lavage des plaquettes, celle-ci
répondent parfaitement aux agonistes testés montrant, de ce fait, la nature plasmatique de
l’inhibiteur [16].
o Hépatopathies chroniques
Des troubles hémorragiques sont souvent rapportés dans ce contexte. L’atteinte de la lignée
plaquettaire est quantitative et/ou qualitative. Divers mécanismes peuvent en être à l’origine
comme un hypersplénisme avec séquestration des plaquettes, une atteinte immune avec une
réduction de la durée de vie plaquettaire ou un déficit en thrombopoïétine avec
dysmégacaryopoïèse [16].
57
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
c. Thrombopathies constitutionnelles
Ces pathologies seront développées dans le chapitre suivant.
d. Atteinte plaquettaire : thrombocytoses et thrombocytémies
La thrombocytose se définit comme l’augmentation secondaire de la numération plaquettaire
au dessus de 500 G/L à plusieurs examens biologiques successifs. Quant à la thrombocytémie,
elle désigne l’augmentation primitive de la production plaquettaire dans le cadre d’un
syndrome myéloprolifératif [29].
5.3. Maladie von Willebrand constitutionnelle et déficits acquis en facteur von
Willebrand
Tableau VIII : Déficits quantitatifs en facteur von Willebrand [29]
Type 1
Type 3
Déficit en VWF
Partiel
Total
Transmission
Dominante
Récessive
Fréquence
70-80 %
<5%
TS Ivy
± allongé
Très allongé
TCA
Allongé
Très allongé
Numération plaquettaire
Normale
Normale
FVIII :c
± diminué
Très diminué
VWFAg
± diminué
Indétectable
VWFRMCo
± diminué
Indétectable
Normale ou diminuée
Absente
Normale
Absente
RIPA
Structure multimérique du facteur
von Willebrand
Analyse de l’ADN
Traitement
Quelques mutations
identifiées
DDAVP (desmopressine)
Délétions/insertions
Concentrés de
VWF
VWF : facteur von Willebrand ; TS : temps de saignement ; TCA : temps de céphaline activé ;
ADN : acide désoxyribonucléique ; RIPA : Ristocetin-induced platelet agglutination
(agglutination plaquettaire induite par la ristocétine). DDAVP : 1-désamino-8-D-arginine
vasopressine (Minirin®). FVIIIc : facteur VIII activité coagulante.
58
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Tableau IX : Déficits qualitatifs en facteur von Willebrand [29]
Type 2A
Défaut de liaison du
VWF aux plaquettes
Type 2B
Augmentation de l’affinité
du VWF pour la
GPIb/IX(1)
Type 2N(1)
Défaut de liaison du
VWF au FVIII
Transmission
Dominante
Dominante
Récessive
Fréquence
10 – 12 %
3à5%
?
TS Ivy
Allongé
Allongé
Normal
TCA
Allongé
Allongé
Allongé
Normale
Diminuée
Normale
FVIII :c
± diminué
± diminué
Très diminué
VWFAg
± diminué
± diminué
Normal
VWFR-Co
Très diminué
Très diminué
Normal
RIPA
Diminuée
Augmentée
Normale
Multimères
Absence des HPM
Absence des HPM
Mutations dans le
Mutations dans le
Mutations dans les
domaine A2
domaine A1
domaines D’ et D3
Concentrés de VWF
Concentrés de VWF
Numération
plaquettaire
Analyse de l’ADN
Traitement
Distribution
normale
Concentrés de
VWF
VWF : facteur von Willebrand ; TS : temps de saignement ; TCA : temps de céphaline activé ;
ADN : acide désoxyribonucléique ; RIPA : Ristocetin-induced platelet agglutination
(agglutination plaquettaire induite par la ristocétine). HPM : multi-mères de haut poids
moléculaire.
(1)
Dans le type 2N (N pour Normandie), le TS est normal, comme les taux de VWFAg et de
VWFR-Co et les multimères normalement répartis, mais les sujets présentent un allogement
du TCA et une baisse du facteur VIIIe liée à une diminution de l’affinité du VWF pour le
facteur VIII avec une clairance élevée. La transmission est autosomique récessive.
La maladie von Willebrand est la plus fréquente des anomalies constitutionnelles de
l’hémostase. Cette pathologie se définit par une altération quantitative ou qualitative du FW.
59
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Sa transmission est autosomique, généralement dominante. Toutefois, le type 3, qui en est la
forme la plus grave, ainsi que certains variants moléculaires ont une transmission récessive.
La prévalence chez les hétérozygotes est comprise entre 0,6 et 1 %. Les hémorragies, qui sont
muqueuses (gingivorragies, épistaxis …) et cutanées (ecchymoses), surviennent fréquemment
en postopératoire. Les saignements post-traumatiques de la cavité buccale et les hémorragies
amygdaliennes spontanées sont caractéristiques chez les enfants. La tendance hémorragique
disparaît avec l’âge. Les ménorragies de la jeune femme sont améliorées par la contraception
orale oestroprogestative. Les tableaux VIII et IX présentent les trois types reconnus de la
maladie von Willebrand [29].
60
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
III.THROMBOPATHIES
CONSTITUTIONNELLES
61
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Les anomalies congénitales plaquettaires peuvent être quantitatives ou qualitatives ou encore
les deux en même temps dans certains cas. En règle générale, l’on classe ces troubles suivant
le type de réponse plaquettaire qui présente une anomalie au niveau de l’adhésion,
l’activation, la sécrétion, l’agrégation ou la fonction procoagulante. Ces différentes étapes
étant étroitement liées, distinguer les dysfonctions plaquettaires est souvent difficile. A titre
illustratif, un déficit en GPIb/IX, qui est le principal récepteur du FW, entraîne un défaut
d’adhésion au sous-endothélium et provoque également un défaut d’agrégation en cas
d’importantes forces de turbulences, avec une réponse défectueuse à la thrombine et une
anomalie des fonctions procoagulantes.Ainsi, c’est mieux d’envisager une classification
reposant principalement sur les différents constituants des plaquettes, à savoir les récepteurs
membranaires pour les protéines adhésives, les récepteurs pour les agonistes solubles, les
voies de transduction du signal cellulaire et les phospholipides procoagulants(tableau X) [34].
Tableau X : Les anomalies moléculaires des thrombopathies constitutionnelles [16]
Anomalies de l’adhésion
Maladie de Bernard-Soulier
(GPIb-IX-V)
Pseudo-Willebrand plaquettaire
Anomalies de l’agrégation primaire
(GPIIb-IIIa)
Thrombasthénie de Glanzmann
Anomalies des récepteurs d’agonistes
Récepteurs du TxA2
solubles
Récepteurs de l’ADP
Déficit en cyclo-oxygénase
Déficit en thromboxane synthétase
Anomalies de la signalisation cellulaire
Défaut de la mobilisation calcique
Défaut de synthèse des phosphatidyl-inositols
Anomalies du système des protéines G
Pool vide delta
Anomalies de la sécrétion granulaire
Pool vide alpha ou syndrome des plaquettes
grises
Facteur V Québec
Anomalies de la fonction procoagulante
Syndrome de Scott
plaquettaire
Syndrome de Stormorken
62
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
1. Pathologies des récepteurs glycoprotéiques des protéines adhésives
1.1. Anomalies du complexe GPIb-IX-V
a. Dystrophie thrombocytaire hémorragipare de Bernard-Soulier
Cette pathologie de transmission autosomique récessive a été décrite pour la première fois en
1948 par Jean Bernard et Jean-Pierre Soulier [3, 16]. Sa prévalence sous-estimée serait de
moins d’un cas sur 1 million [16]. Du point de vue biologique, la dystrophie thrombocytaire
hémorragipare de Bernard-Soulier se caractérise par un défaut d’adhésion des plaquettes au
sous-endothélium vasculaire, quelle que soit l’intensité des forces de turbulence. Les
plaquettes sont de grand volume, des fois géantes et en nombre légèrement bas [3, 16].
Le déficit en récepteurs membranaires glycoprotéiques (GP) Ib-IX-V est démontré sur
électrophorèse bidimensionnelle et/ou par cytométrie en flux (figure 14). L’étude
fonctionnelle in vitro confirme l’absence d’agglutination en présence de ristocétine et
botrocétine alors que l’agrégation induite par les autres agonistes classiques (collagène, ADP)
est normale. La réponse aux faibles concentrations de thrombine est défectueuse, en raison du
rôle majeur que joue la GPIbα dans ce processus. Le temps d’occlusion au PFA-100 est très
allongé avec les deux cartouches [16].
La biologie moléculaire permet la mise en évidence de différents variants, avec des mutations
représentées surtout par des délétions touchant, en grande partie, la GPIbα, dont le gène est
porté par le chromosome 17, et à moindre proportion le gène codant la GPIbβ, porté par le
chromosome 22 [35-36].
Les sujets hétérozygotes sont généralement asymptomatiques ou ont des manifestations
cliniques modérées à l’instar des gingivorragies, saignements cutanées et épistaxis. Par contre,
les patients homozygotes présentent des accidents hémorragiques sévères qui nécessitent le
contrôle par les transfusions plaquettaires [16].
b. Variant Willebrand plaquettaire ou pseudomaladie de Willebrand
La maladie de Willebrand est un trouble de l’hémostase primaire provoqué par une baisse
plus ou moins considérable de la quantité et de la qualité du FW. Ce facteur joue un rôle clé
dans l’adhésion et l’agrégation dans des conditions de force de cisaillement élevées [16]. Le
pseudo-Willebrand est en fait lié à un trouble fonctionnel de la GPIbα membranaire
plaquettaire, qui montre une avidité accrue pour le FW. Ce qui permet une fixation plus
63
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
importante des multimères de haut poids moléculaire sur les plaquettes au repos et leur
clairance de la circulation, donnant lieu alors un risque hémorragique accru. De transmission
autosomique dominante, ce variant est associé à des substitutions en acides aminés de la
région en double boucle de la GPIbα (Gly233Val et Meth239Val) [37].
Figure 14 : Structure et organisation membranaire du complexe GPIb- IX-V [16]
c. Syndrome de Bolin-Jamielson
C’est un déficit rare, associé à un variant de la GPIbα qui présente un polymorphisme dans le
domaine mucine-like [38].
1.2. Thrombasthénie de Glanzmann
C’est une thrombopathie constitutionnelle de transmission autosomique récessive.
L’expression clinique de la TG est souvent précoce, parfois dès la naissance, avec des
hémorragies cutanéomuqueuses à l’instar de purpura, épistaxis, gingivorragies, ménorragies,
64
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
hémorragies digestives ou hématuries. Le syndrome hémorragique cutanéomuqueux peut
disparaître à l’âge adulte. Chez la femme homozygote, les périodes menstruelles et les
accouchements sont particulièrement critiques [16].
La TG est caractérisée par un défaut d’agrégation des plaquettes avec l’ensemble des
agonistes, avec conservation de l’agglutination par la ristocétine [3]. Cette pathologie est due
à un déficit quantitatif ou qualitatif en site d’amarrage du fibrinogène : les complexes GPIIbIIIa ou intégrines αIIbβ3 (voir figure 15), qui sont, normalement, au nombre de 40 000 à
80 000 par plaquette. Ce chiffre est réduit à moins de 50% dans les variants dits de type III, à
moins de 20% dans le type II, forme modérée, et à moins de 5% dans le type I, forme sévère,
la plus fréquente. Dans certains variants, l’anomalie du complexe GPIIb-IIIa est
exclusivement qualitative [16].
Figure 15 : Complexes GPIIb-IIIa ou intégrines αIIbβ3 [16]
La classification biologique ne permet pas de prédire fidèlement la gravité du syndrome
hémorragique [39]. L’étude fonctionnelle in vitro montre une activation plaquettaire restreinte
à un changement de forme et une réaction sécrétoire conservée, avec une libération d’ATP
presque ordinaire. La rétraction du caillot est nulle. Le temps d’occlusion au PFA-100 est
infini avec les deux cartouches. Les gènes codant pour αIIbβ3 sont situés sur le chromosome
17 q 21-23 (GPIIb : 17 Kb ; 30 exons-GPIIIa : 46 Kb ; 15 exons). La biologie moléculaire
65
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
permet l’exploration des anomalies génétiques associées (mutations ponctuelles, délétions,
inversions). Une récente classification a été proposée (tableau XI) [16].
Tableau XI : Nouvelle classification de la thrombasthénie de Glanzmann [16]
αIIbβ3
Agrégation
membranaires
(% normale)
Type1
(ex-type 1)
Type2a
(ex-type 2b)
Type2b (extype III)
Anomalie
moléculaire
Fibrinogène
Rétraction du
génétique
intraplaquettaire
caillot
αIIb ou β3
Absent
0-5
+
Absent
Absente
Absent
10-20
+
Présent
Différée
Absent
50-100
+
Présent
Variable
C’est une maladie rare, touchant environ 500 patients en France, dont l’incidence est plus
élevée dans les communautés à fort taux de consanguinité, spécialement, en France, les
populations manouches qui sont affectées de la même mutation, dite gypsy, apparue chez un
ancêtre commun il y a 300 à 400 ans [40]. Le phénotypage des plaquettes fœtales, dès la 16ème
semaine d’aménorrhée, pourrait servir de base au diagnostic prénatal dans le cas de mariage
consanguin ou d’atteinte des deux parents [41].
Chez le nouveau-né hétérozygote, le risque hémorragique est quasiment nul. Il sied
néanmoins de souligner le risque de thrombopénie néonatale transitoire chez les nouveau-nés
de mères porteuses d’une TG ayant développé des anticorps anti-GPIIb-IIIa ou anti-HLA
suite à des transfusions de plaquettes pouvant passer la barrière placentaire. Dans ce cas, la
numération plaquettaire chez l’enfant est impérative à la naissance et dans les semaines
suivantes [16]. Il peut y avoir des complications hémorragiques en per- ou en post-partum
quel que soit le mode d’accouchement : voie basse ou césarienne. En cas de césarienne, les
patientes reçoivent en général des transfusions de concentrés plaquettaires d’aphérèse
prophylactiques. Enfin dans les hémorragies de la délivrance, l’administration de facteur VII
activé recombinant (Novoseven®) a été proposée avec succès (hors AMM) dans les cas
d’échec ou d’inefficacité des transfusions prophylactiques [42].
66
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
1.3. Anomalie du complexe GPIa-IIa (α2β1)
Un syndrome hémorragique clinique a été décrit en rapport avec le déficit quantitatif et/ou
qualitatif de l’un des types des récepteurs membranaires du collagène. Ce déficit se corrigerait
après la ménopause suggérant une régulation hormonale de la mégacaryopoïèse étant donné
que les mégacaryocytes expriment également des récepteurs oestrogéniques [16].
1.4. Anomalie de GPVI
Un défaut de réponse au collagène est décrit dans un autre syndrome hémorragique caractérisé
par un déficit en GPVI, membre des récepteurs de la superfamille des immunoglobulines [43].
L’anomalie moléculaire reste encore indéterminée [16].
1.5. Anomalie de la GPIV
La GPIV ou CD36 est le récepteur de la thrombospondine et du collagène, qui intervient dans
la liaison des hématies parasitées par Plasmodium falciparum ou même l’élimination des LDL
oxydéespar les macrophages activées [34]. Son utilité en pathologie fait l’objet de discussion
car il existe des déficits complets chez les sujets asiatiques et japonais sans aucune incidence
clinique [16].
2. Pathologies des récepteurs des agonistes solubles
2.1. Récepteurs du thromboxane A2
Trois cas d’anomalies de réponse plaquettaire au TxA2 combinées à une diathèse
hémorragique ont été rapportés au cours des années 1980. L’absence de réponse au
thromboxanomimétique, le composé U46619, montre l’atteinte au niveau membranaire
plaquettaire. Une mutation ponctuelle (Arg 60->Leu) au niveau de la première boucle
cytoplasmique du récepteur a été décrite chez deux sujets, confirmant la nature autosomique
dominante de la transmission [16].
2.2. Récepteurs α2 adrénergiques
Une absence de réponse à l’adrénaline associée à une baisse des récepteurs adrénergiques a
été rapporté dans certains cas, mais la responsabilité de ce déficit dans la symptomatologie
hémorragique demeure à prouver [34].
67
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
2.3. Récepteurs purinergiques P2
Les récepteurs P2 interagissent avec les purines et les nucléotides pyrimidiques de type ADP
ou ATP. Les plaquettes humaines expriment trois types de récepteurs : P2X1, P2Y12 et P2Y1.
De ce fait, une mutation du gène codant P2X1 a été décrite chez un patient présentant une
hémorragie sévère et un défaut de réponse à l’ADP [44]. Le récepteur P2Y1, qui est à
l’origine de la mobilisation calcique et du changement de forme provoquant l’agrégation
plaquettaire, implique le système de la phospholipase C, enzyme majeur de l’activation
plaquettaire. Par contre, le récepteur P2Y12 est couplé à une protéine G inhibitrice de l’AC,
enzyme responsable de la synthèse de l’AMP cyclique, qui est le principal système freinateur
de l’activation plaquettaire. Les déficits congénitaux en récepteurs de l’ADP décrits en
clinique se limitent principalement à l’atteinte du P2Y12 [45]. Classiquement, la réponse en
présence de fortes concentrations d’ADP est déficiente avec une intensité limitée et un aspect
de désagrégation avec une réversibilité nette des tracés agrégométriques [16].
3. Pathologies sécrétoires
L’atteinte de la réponse sécrétoire, par anomalie de la signalisation ou de la capacité des
granules à libérer leur contenu, donne lieu à une désagrégation considérable des plaquettes.
Les avancées de la microscopie électronique et des dosages des constituants granulaires ont
permis de mieux comprendre et distinguer des thrombopathies sécrétoires. Ainsi, il est
distingué les pools vides delta, qui sont des anomalies des grains denses, et les pools vides
alpha, qui sont des troubles des grains alpha. L’association des deux types de pools vides peut
survenir dans une même famille ; toutefois, il s’agit d’un cas exceptionnel [44].
3.1. Pool vide delta
Ce sont des syndromes de transmission autosomique variable [16].Le syndrome de
d’Hermansky-Pudlak est de transmission autosomique dominante, associé à un albinisme
oculocutané et à l’accumulation de substance céroïde dans les cellules réticulo-histiocytaires.
C’est un trouble majeur de la formation vésiculaire [34].
Le syndrome de Chediak-Higashi, de transmission autosomique récessive, est associé à un
albinisme partiel et des infections à répétition. Il serait provoqué par un défaut du trafic
vésiculaire et de la fusion intracellulaire des lysosomes lié à des mutations du gène LYST.
Son évolution est caractérisée par des phases de thrombopénie et de leucopénie. Cette
pathologie est létale dans la première décennie de vie [16].
68
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Le syndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) et le syndrome TAR (thrombopénie et absence de
radius) sont également caractérisés par un défaut en granules denses. Ils sont dus à des
mutations du gène WASP codant pour une protéine de régulation du cytosquelette. Le WAS
associe un déficit immunitaire, un eczéma et une thrombopénie à petites cellules [16].
3.2. Pool vides alpha
Le défaut en contenu des granules alpha plaquettaires, ou maladie du « pool vide alpha »,
équivaut au syndrome des plaquettes grises (gray platelet syndrome) car ces granules
apparaissent azurophiles dans la plaquette après coloration classique au May-GrunwaldGiemsa. La transmission est autosomique dominante [16].
La sévérité du contexte hémorragipare varie suivant les cas, avec une grande hétérogénéité
d’expression clinique. La baisse du contenu granulaire plaquettaire, une thrombopénie
modérée, des plaquettes de grande taille sont ainsi décrites. Le trouble est confirmé par
l’aspect en microscopie électronique des plaquettes prélevées sur sang capillaire à la pulpe du
doigt ou des mégacaryocytaires médullaires. Il existe également une fibrose médullaire due à
la libération accrue de FGF (fibroblast growth factor) d’origine granulaire plaquettaire [46].
3.3. Anomalie du facteur V plaquettaire ou thrombopathie Québec
Elle se caractérise par un syndrome hémorragique clinique transmis sur le mode autosomique
dominant. Le taux de plaquettes est relativement bas, avec une absence de réponse à
l’adrénaline, un déficit en multimérine et une protéolyse exagérée des constituants granulaires
alpha (facteur V, thrombospondine, fibrinogène, FW, fibronectine et sélectine). Le déficit en
facteur V plaquettaire, qui, normalement, correspond à environ 20% de taux plasmatiques,
provoque une baisse des fonctions procoagulantes. L’absence d’efficacité des transfusions
plaquettaires pour contrôler les épisodes hémorragiques souvent post-traumatiques est une
caractéristique clinique de cette pathologie [16].
3.4. Syndrome de Jacobsen ou syndrome Paris-Trousseau
Cette pathologie associe une diathèse hémorragique modérée à une thrombopénie
constitutionnelle à durée de vie normale et une dystrophie mégacaryocytaire avec des signes
de maturation anormale et de lyse intramédullaire accrue [47]. Une partie des plaquettes
circulantes présentent des granules α géants, incapables de relarguer leur contenu à la suite,
par exemple, d’une stimulation par la thrombine [16].
69
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
4. Altérations des voies de signalisation plaquettaire
Le système des protéines G a un rôle clé dans la transduction du signal à partir des récepteurs
à la surface membranaire et dans la régulation des réponses cellulaires telles que le
changement de forme, l’agrégation et la sécrétion granulaire. Les interactions complexes de
ce véritable réseau combiné aux récepteurs plaquettaires demeurent encore mal connues. Mais
dans certains cas, une atteinte des premières étapes de la transmission du signal est évoquée
[16].
Dans le cas de troubles de la voie des prostaglandines (aspirin-like- syndrome) dans les
plaquettes, un déficit enzymatique de la Cox-1 ou prostaglandines-H2 synthétase 1 empêche
la synthèse du TxA2 [48].
L’anomalie de la réponse à l’ADP est proche, par ses caractères biologiques, de la
thrombopathie acquise provoquée par la ticlopidine ou le clopidogrel (ticlopidine-likesyndrome) [16].
Des anomalies de réponse du récepteur de l’adrénaline ou de celui du collagène (GPIa-IIa) ou
de la thrombine sont aussi décrites en rapport avec une atteinte de certaines protéines G, tel
que le déficit en Gαq [49], ou du métabolisme des phosphatidyl-inositols par un déficit de la
phospholipase C [50] ou de la phosphorylation d’une protéine du cytosquelette telle que la
pleckstrine [48].
5. Anomalie des phospholipides membranaires plaquettaires
5.1. Syndrome de Scott
Décrit pour la première fois en 1979, ce syndrome, de transmission autosomale récessive, est
caractérisé par des saignements du post-partum et post-traumatiques sévères [51]. Les
plaquettes de ces patients n’exposent plus de phosphatidylserines, même en réponse à une
activation forte associant deux agonistes : la thrombine et le collagène. L’activité
procoagulante de ces plaquettes est donc très réduite [3].
5.2. Syndrome de Stormorken
Des fois défini comme étant « l’inverse de l’anomalie membranaire du syndrome de Scott »,
le syndrome de Stormorken a été initialement décrit en 1985 [52]. Les plaquettes au repos
montrent une activité procoagulante due à une liaison accrue d’annexine V alors que cela est
70
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
paradoxalement associé à une tendance hémorragique clinique. Les plaquettes répondent
normalement à la majorité des agonistes sauf le collagène. Il associe à la thrombopathie une
asplénie congénitale, une durée de vie plaquettaire raccourcie, un myosis, une dyslexie et une
fatigabilité musculaire [16].
5.3. Syndrome de Castaman
Il s’agit d’un syndrome hémorragique dû à un défaut de microvésiculation des plaquettes
activées alors que l’expression de phosphatidylsérine est normale à la surface membranaire
[16].
6. Autres anomalies
Une agrégation plaquettaire spontanée associée à une réactivité moindre à la thrombine est
décrite chez les sujets présentant des plaquettes géantes dans le cadre du syndrome dit des
plaquettes Montréal [16]. Diverses anomalies fonctionnelles plaquettaires sont rapportées
dans d’autres atteintes congénitales telles que le syndrome d’Ehlers-Danlos et le syndrome de
Marfan [34].
71
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
IV.PRISE EN CHARGE
THERAPEUTIQUE DES
THROMBOPATHIES
72
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Du fait de la grande hétérogénéité clinicobiologique, ni l’histoire personnelle ou familiale ni
les tests biologiques d’exploration de l’hémostase primaire ne sont prédictifs du risque
hémorragique clinique. La prise en charge poursuit un double objectif : prophylactique pour
prévenir toute hémorragie et/ou à visée curative pour rétablir une hémostase à même de
stopper tout saignement [16].
Le diagnostic d’une thrombopathie congénitale nécessite une véritable éducation du malade.
Il faut en effet éviter tout comportement majorant le risque hémorragique à l’instar de la
pratique de sports violents ou la manipulation d’objets contondants. Il ne faut surtout pas
désocialiser l’enfant en le surprotégeant ou en contre-indiquant le sport. Par contre, il est
conseillé de s’équiper d’un casque et de protections pour des activités à l’instar du roller ou
du vélo. Il convient de proscrire les injections intramusculaires et tout traitement interférant
avec les fonctions plaquettaires (antiagrégants, anti-inflammatoires, etc.) et préférer le
paracétamol à visée antalgique, par exemple [16].
La prise en charge de grossesse de patientes souffrant d’une thrombopathie familiale demeure
difficile, particulièrement durant la période périnatale. Il faut réserver les transfusions
prophylactiques dans le cas d’une césarienne programmée et favoriser les traitements locaux
en première intention. Ces patientes doivent accoucher dans des centres adaptés pouvant
disposer de plaquettes HLA compatibles dans les plus brefs délais ou réaliser, si nécessaire,
une embolisation, ou disposer de FVIIa si besoin. En cas d’immunisation maternelle, la prise
en charge spécialisée du nouveau-né et la recherche d’une thrombopénie est obligatoire [16].
En cas d’intervention chirurgicale, l’efficacité de divers médicaments hémostatiques n’a
jamais été parfaitement démontrée dans des essais contrôlés mais ils entrent dans l’arsenal
thérapeutique [53].
1. Desmopressine (1-désamino-8-D-arginine vasopressine, DDAVP)
C’est un analogue synthétique de la vasopressine qui se distingue de l’hormone naturelle par
deux changements structuraux, à savoir la désamination de l’hémicystéine en position 1 et la
substitution de la L-arginine par une D-arginine en position 8. Ces modifications améliorent
son efficacité, augmentent sa durée d’action et réduisent l’effet vasoconstricteur [16].
La desmopressine entraine une augmentation non seulement rapide mais également
importante (taux de base multiplié par 3 à 5 fois) des taux de facteur VIII, du FW et
l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA), libérés à partir des cellules endothéliales.
Simultanément, une réduction du TS ainsi qu’une augmentation de l’adhésion et de
73
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
l’agrégation plaquettaire sont observées. La desmopressine est utilisée pour le traitement des
désordres constitutionnels ou acquis de l’hémostase (tableau XII) [16].
Tableau XII : Indications de la desmopressine dans la prévention et le traitement des
complications hémorragiques [16]
Situation clinique
Niveau de recommandation
Hémophilie A modérée
B
Maladie de Willebrand type 1
B
Thrombopathies constitutionnelles
C
Thrombopathies médicamenteuses
C
(aspirine, thiénopyridines)
Insuffisance rénale
C
Cirrhose
C
Définition des niveaux de recommandation : efficacité et sécurité de la desmopressine
montrées par des essais thérapeutiques contrôlés (A), des études cliniques sans essais
cliniques contrôlés (B), des observations isolées (C).
2. Antifibrinolytiques
La prescription d’antifibrinolytiques peut être associée à la perfusion de desmopressine dans
les saignements buccaux lors des extractions dentaires chez les patients à tendance
hémorragique afin de prévenir la fibrinolyse accrue due, d’une part, à la perfusion de
desmopressine (libération du tPA) et liée à la fibrinolyse locale (salive). Ils se fixent sur le
plasminogène dont ils inhibent partiellement l’activation, inhibant ainsi la formation de
plasmine (acide tranexamique : Exacyl®, Spotof®) ou ils inhibent directement la plasmine :
l’aprotinine (Trasylol®) [16].
3. Etamsylate (Dicynone®)
L’étamsylate est une substance synthétique qui augmente l’adhésivité des plaquettes au verre,
diminue la fragilité des capillaires et raccourcit le TS du sujet sain [16].
4. Hémostatiques à usage local
Des médications peuvent être appliquées au niveau même du site de l’hémorragie :
74
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
-
des compresses de collagène d’origine bovine (Pangen®) peuvent être employées
sur le site hémorragique. Le collagène exogène prend part au processus d’hémostase
permettant l’adhésion des plaquettes ;
-
des colles hémostatiques (Tissucol Kit®, Beriplast®) : exclusivement réservées à
l’usage hospitalier, ces colles sont employées comme traitement adjuvant pour
favoriser l’hémostase locale pendant des interventions chirurgicales [16].
5. Facteur VII activé recombinant (Novoseven®)
Novoseven® (eptacog alfa (activé) ou r-FVIIa) est un facteur VII activé recombinant. Le
FVIIa est naturellement à l’origine de la coagulation. Sa liaison au facteur tissulaire relargué
dans le cas d’une lésion vasculaire donnera lieu à la conversion du facteur Stuart (facteur X)
en facteur Xa qui, au sein du complexe enzymatique de la prothrombinase, permet la
génération de thrombine même en cas d’absence de FVIII ou de FIX. Il a été montré dans des
modèles cellulaires expérimentaux que le FVIIa peut se lier avec une grande affinité aux
plaquettes activées, au niveau des molécules de phosphatidylsérine exposées en surface. Le rFVIIa favorise ainsi l’hémostase locale et il a fait preuve d’efficacité en cas de thrombopathie
avec hémorragies sévères résistant aux thérapeutiques conventionnelles [54].
D’ordinaire, l’administration de ce traitement est réalisée dans un hôpital au sein d’un centre
spécialisé chez des patients allo-immunisés ou réfractaires aux transfusions [16].
6. Concentrés plaquettaires
Les concentrés de plaquettes déleucocytés provenant d’un seul donneur sont employés dans le
traitement des thrombopathies. L’utilisation de ces concentrés plaquettaires déleucocytés
permet de prévenir l’allo-immunisation anti-HLA et, de ce fait, la survenue d’un état
réfractaire aux transfusions plaquettaires itératives. Par contre, en présence d’un déficit
constitutionnel en glycoprotéines membranaires, la transfusion est réservée aux gestes
difficiles ou à haut risque hémorragique. L’allo-immunisation éventuelle doit être recherchée
car elle peut entraîner une inefficacité des transfusions à venir [16].
7. Conseil génétique
En raison du risque hémorragique, le prélèvement de sang fœtal demeuredéconseillé dans ce
contexte. Dans le cas d’une notion de consanguinité, les progrès de la biologie molcéulaire
permettent de réaliser le diagnostic prénatal. L’ADN est isolé à partir du sang ou de l’urine ou
même extrait des villosités choriales, permettant alors le criblage de certaines mutations par la
75
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
technique dite de PCR-SSCP (polymerase chain reaction-single strand conformation
polymorphism) ou l’analyse de restriction spécifique d’allèle [16].
76
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
SECONDE PARTIE :
PRATIQUE
77
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
I.MATERIEL ET METHODES
78
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
1. Contexte
Le Centre Hospitalier Ibn Sina (CHIS) de Rabat est une structure constituée de 10
établissements hospitaliers de soins et d’hospitalisation. Son Laboratoire Central
d’Hématologie traite les diverses demandes d’analyses dans les domaines de l’hématologie
biologique provenant de ces différents hôpitaux. Le même laboratoire satisfait aussi des
demandes externes.
Dans ce contexte, il s’agit d’une étude transversale portant sur l’ensemble des cas de
thrombopathies constitutionnelles diagnostiqués par agrégométrie par variation de la
transmission lumineuse au Laboratoire Central d’Hématologie du CHIS entre le 1er mars 2011
et le 30 septembre 2013. Nous avons inclus tous les patients ayant effectué ce test fonctionnel
plaquettaire au cours de cette période de 31 mois.
2. Interrogatoire
Pour chaque malade, nous avons recueilli, lors d’un interrogatoire préalable aux analyses et en
complément des informations fournies par le praticien, les renseignements démographiques et
cliniques, à savoir l’âge, le sexe, l’origine géographique, les antécédents hémorragiques
personnels et/ou familiaux, le type de manifestations hémorragiques et d’éventuels notions de
consanguinité et cas similaires vivants ou décédés (voir figure 16). Par cas similaires, nous
incluons les membres des familles présentant un syndrome hémorragique mais qui n’avaient
pas été explorés.
3. Pré-analytique
Les prélèvements ont été effectués, pour chacun des patients de notre étude, sur tubes
anticoagulés :
-
EDTA pour la numération sanguine ;
-
citrate de sodium (0,129 M) pour l’étude de la fonction plaquettaire.
4. Numération plaquettaire
La numération plaquettaire a été effectuée sur automate Sysmex XE 5000.
79
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Figure 16 : Notre fiche de renseignements hémostase
80
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
5. Agrégométrie par variation de la transmission lumineuse
Ce test a été réalisé sur un thrombo-agrégomètre TA 4V (SD Medical, France) (figure 17), en
l’espace des 2 heures après le prélèvement, sur PRP avec 4 agonistes physiologiques : l’ADP,
le collagène, l’AA et la ristocétine, tous de marque SD Medical, France.
1 : Plaque en verre de protection permettant l’isolation du bloc de mesure
2 : Bouton Marche/Arrêt
Figure 17 : Thrombo-agrégomètre TA 4V SD Medical[55]
5.1. Préparation et mise en place des échantillons de plasma riche en plaquettes et
plasma pauvre en plaquettes pour l’étalonnage des voies
a. Mode opératoire
Nous avons d’abord commencé par mettre le thrombo-agrégomètre en marche 20 minutes
avant la réalisation des tests de sorte que l’appareil atteigne la température de 37°C de façon
stable.
Un tube de 5mL ou 1,8 mL pour les enfants (solution de citrate trisodique 0,129M - 1 volume
citrate/9 volumes sang) constituait le prélèvement pour l’étude fonctionnelle plaquettaire.
Les échantillons ne pouvaient excéder un délai de conservation de plus de 2 heures à
température ambiante (20°C) après le prélèvement.
81
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
b. Centrifugation
Après avoir cassé le vide du tube citraté, nous avons procédé à une centrifugation lente de
l’échantillon (200 g pendant 15 minutes) à l’aide d’une centrifugeuse Universal 320 R Hettich
(Allemagne)en vue d’obtenir du PRP citraté et afin d’éliminer une contamination par les
globules rouges. A ce stade, tout tube hémolysé ou lactescent a été éliminé.
Le plasma obtenu a été décanté parplusieurs aspirations à l’aide d’une pipette automatique de
200μL-1000μL dans un tube de polystyrène de 5mL. Il fallait particulièrement veiller à ne pas
prélever trop près du culot globulaire en laissant un demi-centimètre de plasma.
Par la suite, nous avons réalisé une seconde centrifugation du tube citraté, cette fois, à vitesse
rapide (3000 g pendant 15 minutes) pour obtenir du plasma pauvre en plaquettes (PPP citraté).
Le taux de plaquettes du PRP a été énuméré pendant l’obtention du PPP.
NB : toutes ces manipulations, intervenant avant le test fonctionnel plaquettaire, sont réalisées
à température ambiante (environ 20°C).
5.2. Etalonnage sur le thrombo-agrégomètre
a. Etalonnage avec le PPP
Après avoir introduit une cuve de PPP dans chacune des voies de mesure(figure 18) que l’on
comptait employer, nous avons calibré ces voies à 100% d’agrégation.
b. Etalonnage avec le PRP
Par la suite, nous avons ôté les cuves de PPP pour les remplacer par des cuves de PRP de
sorte à calibrer ces voies à 0% d’agrégation.
Une foisle calibrage terminé, les cuves de PRP n’ont plus été déplacées afin d’éviter toutes
manipulations inutiles et laisser le milieu biologique dans les conditions de mesures.
5.3. Adjonction de l’agent agrégant et acquisition
A l’aide d’une pipette, nous avons introduit l’agent agrégant dans les cuves avant d’indiquer
au logiciel l’instant initial de la mesure. Après 5 à 10 minutes de réaction, nous avons mis fin
aux mesures et procéder à l’enregistrement du fichier dans l’appareil ainsi qu’à l’impression
des résultats.
82
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
5.4. Enregistrement des données
a. Données des patients
Avant chaque analyse, nous avons introduit, dans l’appareil, quelques informations sur les
patients, à savoir leurs identités (noms et prénoms) et leurs numérations plaquettaires.
b. Agents agrégants utilisés
Nous avons également introduit les différentes informations sur les agents agrégats utilisés
dans la base de données du thrombo-agrégomètre, à savoir les noms et dilutions des réactifs,
de sorte que, lors de l’enregistrement du fichier et de l’impression des résultats, ces
informations soient toujours visibles.
Figure 18 : Les deux blocs de mesure du thrombo-agrégomètre TA 4V SD Médical [55]
83
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
5.5. Préparation des réactifs
a.ADP

Principe
Lorsqu’il est ajouté à un PRP, l’ADP se fixe sur les récepteurs P2Y1 et P2Y12 présents à la
surface des plaquettes et induit une agrégation en deux phases[56].

Préparation et stabilité
Nous avons reconstitué chaque flacon de 0,5 mL au moyen de 0,5 mL d’eau distillée, pour
obtenir une solution à 200 µM d’ADP. Après avoir bien agité la préparation jusqu’à
dissolution complète, nous l’avons laissée se stabiliser à température ambiante pendant 30
minutes en agitant de temps en temps. La même préparation a été bien homogénéisée avant
son utilisation [56].

Protocole
Nous avons placé un agitateur dans une première cuvette réactionnelle contenant 225 µL de
PPP avant d’établir le 100% d’agrégation. Dans une seconde cuvette réactionnelle, nous
avons pipeté 225 µL de PRP. Après l’avoir laissé incuber à 37°C pendant 2 minutes dans le
thrombo-agrégomètre, nous avons établi le 0% d’agrégation avec le PRP. Il ne restait plus
qu’à ajouter 25 µL d’ADP directement dans le PRP, de sorte à obtenir un agent agrégant à 20
µM, et laisser se développer le profil d’agrégation pendant 5 à 10 minutes.
b. Collagène

Principe
Après addition au PRP, le collagène adhère aux plaquettes par l’intermédiaire des récepteurs
GPIa/IIa et GPVI. L’agrégation au collagène présente typiquement un temps de latence
dépendant de la concentration en collagène, puis un changement de forme des plaquettes
visible par une baisse de la transmission lumineuse suivi d’une vague d’agrégation
simple[57].

Préparation et stabilité
Nous avons reconstitué chaque flacon de 0,5 mL au moyen de 0,5 mL d’eau distillée, pour
obtenir une solution à 1 mg/mL de collagène. Après avoir bien agité la préparation jusqu’à
dissolution complète, nous l’avons laissée se stabiliser à température ambiante pendant 30
minutes en agitant de temps en temps. La même préparation a été bien homogénéisée avant
son utilisation [57].
84
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc

Préparation des dilutions
Pour la recherche des thrombopathies, il est suffisant de travailler à 2 µg/mL final.
Dans les tubes en verre, nous avons préparé le volume nécessaire de dilution de collagène
selon le schéma suivant :
Concentration de collagène (µg/mL)
Collagène (µL) (concentration)
Diluant pour collagène (µL)
200
100 (1mg/mL) 100 (200 µg/mL)
400
Soit concentration finale dans le test (µg/mL)

40
400
2
Protocole
Nous avons placé un agitateur dans une première cuvette réactionnelle contenant 380 µL de
PPP avant d’établir le 100% d’agrégation. Dans une seconde cuvette réactionnelle, nous
avons pipeté le même volume de PRP. Après l’avoir laissé incuber à 37°C pendant 2 minutes,
nous avons établi le 0% d’agrégation avec le PRP. Il ne restait plus qu’à ajouter 20 µL de
collagène (40 µg/mL) directement dans le PRP de sorte à obtenir une concentration finale de
2 µg/mL d’agent agrégant et laisser se développer le profil d’agrégation pendant 5 à 10
minutes.
c. Ristocétine

Principe
La ristocétine induit l’agglutination des plaquettes d’un PRP en présence de FW[58].

Préparation et stabilité
Nous avons reconstitué chaque flacon de 0,5 mL au moyen de 0,5 mL d’eau distillée, pour
obtenir une solution à 15 mg/mL de ristocétine. Après avoir bien agité la préparation jusqu’à
dissolution complète, nous l’avons laissée se stabiliser à température ambiante pendant 30
minutes en remuant de temps en temps. La même préparation a été bien homogénéisée avant
son utilisation [58].

Protocole
Nous avons placé un agitateur dans une première cuvette réactionnelle contenant 225 µL de
PPP avant d’établir le 100% d’agrégation et dans une seconde cuvette réactionnelle, où nous
avons pipeté le même volume de PRP. Après l’avoir laissée incuber à 37°C pendant 2
minutes, nous avons établi le 0 % d’agrégation avec le PRP. Il ne restait plus qu’à ajouter 25
µL de ristocétine (15 mg/mL) directement dans le PRP de sorte à obtenir une concentration
85
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
finale de 1,5 mg/mL d’agent agrégant et laisser se développer le profil d’agrégation pendant 5
à 10 minutes.
d. Acide arachidonique

Principe
Après ajout à un PRP, l’acide arachidonique induit l’agglutination la génération de TxA2 et la
libération des granules, conduisant à un changement de forme de plaquettes, visualisé par une
baisse de la transmission lumineuse puis une simple vague d’agrégation[59].

Préparation et stabilité
Nous avons reconstitué chaque flacon de 0,5 mL au moyen de 0,5 mL d’eau distillée, pour
obtenir une solution à 5 mg/mL (16 mM) d’acide arachidonique. Après avoir bien agité la
préparation jusqu’à dissolution complète, nous l’avons laissée se stabiliser à température
ambiante pendant 30 minutes en remuant de temps en temps. La même préparation a été bien
homogénéisée avant son utilisation et a été conservée bouchée quand elle n’était pas utilisée
de sorte à éviter toute oxydation [59].

Protocole
Nous avons placé un agitateur dans une première cuvette réactionnelle contenant 225 µL de
PPP avant d’établir le 100% d’agrégation et dans une seconde cuvette réactionnelle, où nous
avons pipeté le même volume de PRP. Après l’avoir laissée incuber à 37°C pendant 2
minutes, nous avons établi le 0 % d’agrégation avec le PRP. Il ne restait plus qu’à ajouter 25
µL d’acide arachidonique directement dans le PRP de sorte à obtenir une concentration finale
de 0,5 mg/mL (1,6 mM) d’agent agrégant et laisser se développer le profil d’agrégation
pendant 5 à 10 minutes.
NB : dans tous les cas, le logiciel de l’automate a enregistré la vélocité ainsi que le
pourcentage d’agrégation après 3 minutes de réaction et son maximum. La courbe obtenue a
été validée par rapport à un témoin sain non traité.
5.6. Critères de diagnostic
La TG a été diagnostiquée dans le cas d’une numération plaquettaire normale assortie d’une
diminution ou une absence d’agrégation plaquettaire en réponse à tous les agonistes excepté la
ristocétine.
Le SBS a été diagnostiqué en cas de thrombopénie associée à une absence d’agrégation
plaquettaire en réponse à la ristocétine.
86
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
6. Etude statistique
La saisie des données a été effectuée en employant le logiciel Excel 2007 et les résultats de
l’analyse descriptive sont exprimés en effectifs et en pourcentages pour les variables
qualitatives et en médianes et en moyennes pour les variables quantitatives.
87
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
II.RESULTATS
88
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
1. Nombre de patients colligés
Au total, 54 patients ont fait l’objet d’une agrégométrie au cours notre étude. Parmi ces
patients, 11 étaient atteint d’une TG, il y avait un cas de SBS et 3 cas nécessitaient un
diagnostic différentiel entre le SBS et la maladie de Willebrand. Les profils d’agrégabilité des
39 patients restants étaient sans particularité pour les agonistes testés.
2. Cas de thrombasthénie de Glanzmann
Nous avons diagnostiqué, au total, 11 patients atteints de TG.
2.1. Caractéristiques épidémiologiques
L’âge de nos malades au moment du diagnostic variait de 1 à 15 ans, avec une médiane de 4
ans. A noter que 8 des patients ont été diagnostiqués à un âge inférieur ou égal à cette
médiane(figure 19). 6 patients étaient de sexe masculin et 5, de sexe féminin (sex-ratio = 1,2)
(figure 20).
Figure 19 : Répartition par âge de nos patients
atteints de thrombasthénie de Glanzmann
89
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Pour ce qui est de la répartition géographique, quatre familles provenaient de la région de
Rabat-Salé-Zemmour-Zaër (avec 5 patients) et deux familles, de la région de Taza-Al
Hoceïma-Taounate (avec 3 patients). Les trois familles restantes étaient originaires
respectivement des régions de Gharb-Chrarda-Beni Hssen, Meknès-Tafilalet et Souss-MassaDrâa (avec, pour chacune des familles, 1 patient, soit un total de 3 patients) (Figure 21).
Figure 20 : Répartition par sexe de nos patients
atteintsde thrombasthénie de Glanzmann
Parmi les 11 patients de notre série, 8 (72,7 %) ont relaté des antécédents hémorragiques
personnels et 5 (45,5 %), des antécédents hémorragiques familiaux. De cette même
population, 6 patients (54,5 %) sont issus d’un mariage consanguin. Lors de l’enquête
familiale, 2 cas similaires vivants ont été révélés, 1 parmi les ascendants et 1 dans les fratries.
4 cas similaires décédés ont également été identifiés, tous faisant partie des fratries.
90
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Figure 21 : Répartition géographique de nos patients
atteintsde thrombasthénie de Glanzmann
Légende : Régions administratives du Maroc (en 2013) : 1. Chaouia-Ouardigha ; 2. Doukkala-Abda ;
3. Fès-Boulemane ; 4. Gharb-Chrarda-Beni Hssen ; 5. Grand Casablanca ; 6. Guelmim-Es Smara ; 7.
Laâyoune-Boujdour-Sakia el Hamra ; 8. Marrakech-Tensift-El Haouz ; 9. Meknès-Tafilalet ; 10.
Oriental ; 11. Oued Ed-Dahab-Lagouira ; 12. Rabat-Salé-Zemmour-Zaër ; 13. Souss-Massa-Drâa ;
14. Tadla-Azilal ; 15. Tanger-Tétouan ; 16. Taza-Al Hoceïma-Taounate.
2.2. Caractéristiques cliniques
Les gingivorragies constituent les signes cliniques les plus fréquents de notre série car
rapportés par 8 patients (72,7 %). Viennent ensuite les épistaxis dont ont souffert 7 patients
(63,6 %). A l’opposé, des cas d’hématome et de saignements du cordon ombilical, au point de
vaccination, après circoncision, n’ont été rapportés, pour chacun de ces signes cliniques, que
par un seul patient (9,1 %) (Tableau XIII).
91
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Tableau XIII :Nombre et pourcentage de nos patients atteints de thrombasthénie
deGlanzmann ayant manifesté au moins une fois des syndromes hémorragiques
Signes cliniques
Nombre
Pourcentage
Gingivorragie
8
72,7 %
Epistaxis
7
63,6 %
Ecchymose
5
45,5 %
Pétéchies
3
27,3 %
Hématurie
3
27,3 %
Saignement du cordon ombilical
1
9,1 %
Saignement au point de vaccination
1
9,1 %
Saignement après circoncision
1
9,1 %
Hématome
1
9,1 %
2.3. Profils agrégométriques
Les profils agrégométriques de nos malades thrombasthéniques sont représentés sur les
figures 22 à 32 dans lesquelles les tracés de couleur rose, rouge, verte et bleue correspondent
respectivement à la ristocétine, au collagène, à l’ADP et à l’AA, excepté sur la figure 32 sur
laquelle le tracé du collagène est de couleur bleue et celui de l’AA, de couleur marron. Notons
qu’il y a irréversibilité de l’agglutination à la ristocétine sur les figures 22 à 26, phénomène
que nous avons constaté sur les profils agrégométriques de 5 de nos patients atteints de TG.
Par contre, l’agglutination à la ristocétine s’est avérée réversible sur les figures 27 à 32.
Lestableaux XIVà XXIV comprennent les taux de plaquettes, les pentes des courbes
d’agrégations et les pourcentages d’agrégation plaquettaire des patients diagnostiqués.
92
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Figure 22 : Profil d’agrégation du patient L.A. atteint de thrombasthénie de Glanzmann
Tableau XIV : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation
de notre patient L.A. atteint de thrombasthénie de Glanzmann
Numération plaquettaire (G/L)
150
Pourcentage d’agrégation
Vélocité
(%)
Agrégation plaquettaire
Agonistes
(%/s)
à t = 3 min
Max
Ristocétine
86.86
42.45
47.01
Collagène
16.97
3.75
21.18
ADP
7.70
3.78
5.61
Acide arachidonique
20.18
4.38
20.35
93
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Figure 23 : Profil d’agrégation du patient L.M. atteint de thrombasthénie de Glanzmann
Tableau XV : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation
de notre patient L.M. atteint de thrombasthénie de Glanzmann
Numération plaquettaire (G/L)
90
Pourcentage d’agrégation
Vélocité
(%)
Agrégation plaquettaire
Agonistes
(%/s)
à t = 3 min
Max
Ristocétine
120.61
47.88
52.72
Collagène
11.82
1.69
9.00
ADP
12.15
1.02
2.48
Acide arachidonique
28.32
3.74
4.36
94
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Figure 24 : Profil d’agrégation du patient C.A. atteint de thrombasthénie de Glanzmann
Tableau XVI : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation
de notre patient C.A. atteint de thrombasthénie de Glanzmann
Numération plaquettaire (G/L)
400
Pourcentage d’agrégation
Vélocité
(%)
Agrégation plaquettaire
Agonistes
(%/s)
à t = 3 min
Max
Ristocétine
134.25
58.03
66.50
Collagène
7.43
-1.26
1.06
ADP
6.45
-2.69
-2.05
Acide arachidonique
33.55
10.15
16.06
95
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Figure 25 : Profil d’agrégation du patient A.H. atteint de thrombasthénie de Glanzmann
Tableau XVII : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation
de notre patient A.H. atteint de thrombasthénie de Glanzmann
Numération plaquettaire (G/L)
503
Vélocité
Pourcentage d’agrégation
(%)
Agrégation plaquettaire
Agonistes
(%/s)
à t = 3 min
Max
Ristocétine
221.62
81.87
88.54
Collagène
25.65
-2.06
6.24
ADP
33.38
3.67
5.83
Acide arachidonique
32.00
6.95
13.89
96
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Figure 26 : Profil d’agrégation de la patiente A.S.
atteinte de thrombasthénie de Glanzmann
Tableau XVIII : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation
de notre patiente A.S. atteinte de thrombasthénie de Glanzmann
Numération plaquettaire (G/L)
371
Pourcentage d’agrégation
Vélocité
(%)
Agrégation plaquettaire
Agonistes
(%/s)
à t = 3 min
Max
Ristocétine
161.42
49.71
55.63
Collagène
14.09
8.23
21.37
ADP
7.90
-4.24
0.29
Acide arachidonique
8.68
-2.64
14.24
97
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Figure 27 : Profil d’agrégation de la patiente A.K.
atteinte de thrombasthénie de Glanzmann
Tableau XIX: Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation
de notre patiente A.K. atteinte de thrombasthénie de Glanzmann
Numération plaquettaire (G/L)
365
Pourcentage d’agrégation
Vélocité
(%)
Agrégation plaquettaire
Agonistes
(%/s)
à t = 3 min
Max
Ristocétine
89.70
60.75
84.22
Collagène
12.22
0.06
8.44
ADP
11.67
0.01
3.66
Acide arachidonique
12.93
-2.11
11.74
98
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Figure 28 : Profil d’agrégation du patient C.I. atteint de thrombasthénie de Glanzmann
Tableau XX : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation
de notre patient C.I. atteint de thrombasthénie de Glanzmann
Numération plaquettaire (G/L)
456
Pourcentage d’agrégation
Vélocité
(%)
Agrégation plaquettaire
Agonistes
(%/s)
à t = 3 min
Max
Ristocétine
77.92
20.54
29.29
Collagène
19.44
0.11
2.93
ADP
4.90
1.29
1.79
Acide arachidonique
6.36
-2.25
4.29
99
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Figure 29 : Profil d’agrégation de la patiente K.I.
atteinte de thrombasthénie de Glanzmann
Tableau XXI : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation
de notre patiente K.I. atteinte de thrombasthénie de Glanzmann
Numération plaquettaire (G/L)
400
Pourcentage d’agrégation
Vélocité
(%)
Agrégation plaquettaire
Agonistes
(%/s)
à t = 3 min
Max
Ristocétine
108.54
15.76
45.67
Collagène
11.50
2.67
4.00
ADP
8.71
-3.27
0.17
Acide arachidonique
14.55
2.62
6.65
100
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Figure 30 : Profil d’agrégation de la patiente E.O.
atteinte de thrombasthénie de Glanzmann
Tableau XXII : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation
de notre patiente E.O. atteinte de thrombasthénie de Glanzmann
Numération plaquettaire (G/L)
155
Pourcentage d’agrégation
Vélocité
(%)
Agrégation plaquettaire
Agonistes
(%/s)
à t = 3 min
Max
Ristocétine
54.21
21.96
41.39
Collagène
16.91
9.21
11.82
ADP
6.39
-0.04
1.05
Acide arachidonique
22.67
-0.41
3.44
101
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Figure 31 : Profil d’agrégation de la patiente E.A.
atteinte de thrombasthénie de Glanzmann
Tableau XXIII : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation
de notre patiente E.A. atteinte de thrombasthénie de Glanzmann
Numération plaquettaire (G/L)
325
Pourcentage d’agrégation
Vélocité
(%)
Agrégation plaquettaire
Agonistes
(%/s)
à t = 3 min
Max
Ristocétine
72.79
44.33
48.23
Collagène
9.40
-0.18
2.99
ADP
5.19
-1.14
0.93
Acide arachidonique
10.85
4.91
9.67
102
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Figure 32 : Profil d’agrégation du patient A.A. atteint de thrombasthénie de Glanzmann
Tableau XXIV :Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation
de notrepatient A.A. atteint de thrombasthénie de Glanzmann
Numération plaquettaire (G/L)
268
Pourcentage d’agrégation
Vélocité
(%)
Agrégation plaquettaire
Agonistes
(%/s)
à t = 3 min
Max
Ristocétine
123.87
36.36
75.03
Collagène
8.72
-2.67
2.28
ADP
8.69
9.34
12.91
Acide arachidonique
9.40
9.18
15.79
103
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
3. Cas de syndrome de Bernard Soulier
3.1. Caractéristiques épidémiologiques
Nous avons diagnostiqué un patient atteint de SBS, de sexe masculin, âgé de 15 ans au
moment du diagnostic et issu d’un mariage consanguin. Il était originaire de la région de
Rabat-Salé-Zemmour-Zaër.
3.2. Caractéristiques cliniques
Comme saignements, notre patient présentait des gingivorragies et des épistaxis. Ce patient
n’a pas rapporté d’antécédents hémorragiques personnels ni d’antécédents hémorragiques
familiaux.
3.3. Profil agrégométrique
Le profil agrégométrique du malade apparaît sur la figure 3. Les réponses au collagène
(bleue), à l’ADP (verte) et à l’acide arachidonique (marron) sont irréversibles. Quant au tracé
en réponse à la ristocétine (rose), il est diminué. Le taux de plaquettes du patient, qui
correspond à une thrombopénie, ainsi que ses vélocités et ses pourcentages d’agrégation
plaquettaire sont consignés dans le tableau XXV.
4. Cas nécessitant un diagnostic différentiel entre le syndrome de Bernard Soulier
et la maladie de Willebrand
3.1. Caractéristiques épidémiologiques
Nous avons identifié 3 cas nécessitant un diagnostic différentiel entre le SBS et la maladie de
Willebrand. Deux de ces malades étaient de sexe féminin et un, de sexe masculin. L’âge de
ces patients au moment du diagnostic était respectivement de 4, 5 et 20 ans. Ces malades
étaient originaires de trois régions marocaines différentes, en l’occurrence Rabat-SaléZemmour-Zaër, Souss-Massa-Drâa et Tanger-Tétouan.
Tous ces malades ont fait état d’antécédents hémorragiques personnels tandis qu’un seul a
rapporté des antécédents hémorragiques familiaux. L’ensemble de ces patients sont issus de
mariages consanguins. L’enquête familiale a révélé 2 cas similaires, 1 figurant parmi les
ascendants et 1 dans une fratrie.
104
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Figure 33 : Profil d’agrégation du patient L.N. atteint du syndrome de Bernard Soulier
Tableau XXV : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation
de notre patient L.N. atteint du syndrome de Bernard Soulier
Numération plaquettaire (G/L)
117
Pourcentage d’agrégation
Vélocité
(%)
Agrégation plaquettaire
Agonistes
(%/s)
à t = 3 min
Max
Ristocétine
11.54
10.15
11.77
Collagène
96.27
48.90
52.60
ADP
135.44
56.85
59.10
Acide arachidonique
78.56
35.82
38.11
105
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
3.2. Caractéristiques cliniques
Les saignements de ces patients étaient dominés par les gingivorragies, 2 des patients en
présentant (tableau XXVI).
3.3. Profils agrégométriques
Les figures 34 à 36 représentent les profils agrégométriques de ces patients sur lesquels les
tracés de couleur rose, bleue, verte et marron et correspondent respectivement à la ristocétine,
au collagène, à l’ADP et à l’AA, excepté sur la figure sur laquelle le tracé du collagène est de
couleur rouge et celui de l’AA, de couleur bleue.
Tableau XXVI : Nombre et pourcentage de nos patients nécessitant un diagnostic
différentiel entre le syndrome de Bernard Soulier et la maladie de
Willebrand ayant manifesté au moins une fois des syndromes hémorragiques
Signes cliniques
Nombre
Pourcentage
Gingivorragie
2
66,6 %
Epistaxis
1
33,3 %
Ecchymose
1
33,3 %
Hémorragie viscérale
1
33,3 %
Hématome
1
33,3 %
Sur l’ensemble des profils d’agrégabilité, les courbes en réponse à la ristocétine sont
inférieures aux 20 % d’agrégation alors que les tracés en réponse aux trois autres inducteurs
dépassent ce seuil, atteignant même plus de 75 % d’agrégation dans certains cas. Les courbes
en réponse au collagène marquent une phase de latence importante, avant de devenir
brièvement négatives sur les figures 34 et 36. Les taux de plaquettes, les vélocités et les
pourcentages d’agrégations plaquettaires de ces malades sont repris dans les tableaux XXVII
à XXIX.
106
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Figure 34 : Profil d’agrégation de la patiente M.K. nécessitant un diagnostic différentiel
entre le syndrome de Bernard-Soulier et la maladie de Willebrand
Tableau XXVII : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation
de notre patiente M.K. nécessitant un diagnostic différentiel
entre le syndrome de Bernard-Soulier et la maladie de Willebrand
Numération plaquettaire (G/L)
326
Pourcentage d’agrégation
Vélocité
(%)
Agrégation plaquettaire
Agonistes
(%/s)
à t = 3 min
Max
Ristocétine
15.56
6.54
10.57
Collagène
170.07
77.97
82.00
ADP
150.41
75.75
80.21
Acide arachidonique
166.40
85.41
91.33
107
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Figure 35 : Profil d’agrégation du patient B.A. nécessitant un diagnostic différentiel
entre le syndrome de Bernard-Soulier et la maladie de Willebrand
Tableau XXVIII : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation
de notre patient B.A. nécessitant un diagnostic différentiel
entre le syndrome de Bernard-Soulier et la maladie de Willebrand
Numération plaquettaire (G/L)
280
Pourcentage d’agrégation
Vélocité
(%)
Agrégation plaquettaire
Agonistes
(%/s)
à t = 3 min
Max
Ristocétine
7.85
13.89
17.00
Collagène
93.46
50.65
55.02
ADP
92.27
63.41
66.42
Acide arachidonique
115.95
66.56
71.34
108
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Figure 36 : Profil d’agrégation de la patiente J.G. nécessitant un diagnostic différentiel
entre le syndrome de Bernard-Soulier et la maladie de Willebrand
Tableau XXIX : Taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation
de notre patiente J.G. nécessitant un diagnostic différentiel
entre le syndrome de Bernard-Soulier et la maladie de Willebrand
Numération plaquettaire (G/L)
446
Pourcentage d’agrégation
Vélocité
(%)
Agrégation plaquettaire
Agonistes
(%/s)
à t = 3 min
Max
Ristocétine
9.53
1.44
3.13
Collagène
187.69
-0.25
52.38
ADP
155.01
53.98
61.62
Acide arachidonique
199.11
49.99
60.55
109
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
5. Profil agrégométrique d’un témoin
Le profil d’agrégation d’un sujet sain est représenté sur la figure 37 dans laquelle les tracés de
couleur rose, bleue, verte et orange correspondent respectivement à la ristocétine, au
collagène, à l’ADP et à l’AA. Tous les activateurs ont induit des agrégations irréversibles. Le
tracé en réponse au collagène se caractérise par une phase de latence importante et est
brièvement négatif. Le tableau XXX comprend le taux de plaquettes, les vélocités et les
pourcentages d’agrégation de ce témoin.
Figure 37 : Profil d’agrégation d’un sujet sain
Tableau XXX :taux de plaquettes, vélocités et pourcentages d’agrégation du sujet sain
Numération plaquettaire (G/L)
284
Vélocité
Pourcentage d’agrégation (%)
Agonistes
Agrégation plaquettaire
(%/s)
à t = 3 min
Max
Ristocétine
221.46
94.95
100.17
Collagène
210.49
72.50
80.88
ADP
230.96
77.71
79.46
Acide arachidonique
272.77
80.13
88.58
110
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
III.DISCUSSION
111
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
En l’espace d’un peu plus de deux ans de prospections, nous avons diagnostiqué 11 cas de TG
au Laboratoire Central d’Hématologie du CHIS de Rabat. Ce qui en fait la thrombopathie
constitutionnelle la plus fréquemment rencontrée au cours de nos travaux. Cela nous a
d’ailleurs permis de publier, à notre connaissance, la seule série marocaine de cette pathologie
[60]. Néanmoins, un nombre similaire de cas de TG a été enregistré au CHU Ibn Rochd de
Casablanca entre 1996 et 2011 mais ces résultats n’ont pas fait l’objet de publication.
Toujours en ce qui concerne le Maroc, divers cas isolés ont été rapportés. Ainsi, la prise en
charge de grossesses de femmes thrombasthéniques à la Maternité universitaire des Orangers
de Rabat [9] et au CHU Hassan II de Fès [8, 10] ont été décrites, de même que la prise en
charge bucco-dentaire d’une patiente thrombasthénique au Centre de Consultation et
Traitement Dentaire du CHU Ibn Rochd de Casablanca [7].Pour rappel, certaines régions du
Maroc sont comptées parmi les foyers géographiques de la TG [6]. Nos résultats ne font que
le confirmer, tout comme les nombreux cas marocains décrits dans la littérature.
Plus globalement, divers cas de TG ont été rapportés dans différents pays de la région MENA
(Moyen-Orient et Afrique du Nord), de laquelle fait partie le Maroc. Ainsi, pour ce qui est de
la Tunisie, Ben Arabia a dressé une série de 17 cas de TG traités au CHU Hédi Chaker de
Sfax entre 1982 et 1999. Avant celle-ci, une autre étude menée dans le même pays avait fait
état de 22 cas de cette pathologie [6]. Par ailleurs, une étude égyptienne s’étendant sur 16 ans
a répertorié 56 cas de TG, cette pathologie s’avérant être la principale maladie plaquettaire
rencontrée [61]. En Arabie Saoudite, 31 patients atteints de TG ont été diagnostiqués entre
1983 et 2003 au CHU King Fahad. Cette dernière étude a la particularité d’avoir fait état du
cas d’un malade d’origine soudanaise, la TG étant très rarement rapportée en Afrique
subsaharienne [62]. A ce propos, un cas béninois de cette maladie est également évoqué dans
la littérature [63].
Selon certaines estimations consensuelles, moins de 1 000 cas de TG ont été diagnostiqués
dans le monde [64]. Toutes les statistiques précédentes reflètent la rareté de cette pathologie.
Néanmoins, au vu de l’intervalle de temps court de nos investigations, nous pouvons estimer
que le nombre de cas de TG que nous avons rencontré au cours de notre étude est important.
Nous pensons tout de même avoir bénéficié de l’évolution des méthodes de diagnostic par
rapport à certaines études antérieures. Pour information, ce n’est qu’en 2010 que le CHIS a
acquis le thrombo-agrégomètre que nous avons utilisé au cours de cette étude. Dans le même
ordre d’idées, l’introduction du test fonctionnel plaquettaire au National Center of
112
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Hematology de l’université Al-Mustansiyria de Bagdad a permis le diagnostic de 48 cas de
GT en l’espace d’un an [65].
Durant notre étude, nous n’avons diagnostiqué qu’un cas de SBS. Et ce n’est qu’en 2016 que
le laboratoire central d’hématologie du CHIS a diagnostiqué un autre cas de la même
pathologie. Cela montre qu’il s’agit d’une pathologie extrêmement rare. Environ 100 cas de
cette pathologie ont été évoqués dans la littérature [66] avant, notamment, la publication
d’une série de 97 autres cas enregistrés entre 1969 et 2001 à l’Imam Khomemi Hospital en
Iran [67]. Cette maladie étant exceptionnelle, la littérature semble comporter plus de cas isolés
que de séries. Ainsi, le cas d’une patiente marocaine prise en charge au niveau de
l’établissement français du sang à Strasbourg a été décrit [68], tout comme le cas d’un malade
algérien [69]. De plus, la prise en charge de la grossesse d’une patiente tunisienne atteinte de
cette maladie à l’hôpital Hedi Chaker de Sfax a été publiée [70]. Néanmoins, toujours dans le
même pays, Hadj Kacem a rapporté une série de 6 cas de SBS étudiés à Sfax [71]. Et, 5 cas
égyptiens de SBS ont été décrits [61].
La majorité des patients diagnostiqués dans le cadre de notre étude sont issus d’unions
consanguines. Pour ce qui est de la TG, elle est couramment observée dans certaines ethnies
au sein desquelles la consanguinité est courante à l’instar des Hindous du sud de l’Inde, des
Juifs d’origine irakienne, des Gitans en France et des tribus nomades en Jordanie [72]. Il sied
de signaler que les mariages consanguins font partie intégrante de la culture marocaine. Le
taux de consanguinité dans ce pays varie suivant différentes études. La recherche de Talbi
portant sur diverses régions du Royaume a donné un taux de consanguinité de 22,79 % [73].
Une autre étude menée seulement dans la région du Gharb a abouti à un taux de consanguinité
de 19,81 % [74]. Ce résultat avoisine celui de la recherche à l’échelle nationale publiée par
Bouazzaoui en 1994, qui correspondait à un taux de consanguinité de 19,90 % [75]. Celui-ci
est monté à 59,09 % lors d’une autre étude nationale effectuée au niveau de l’institut national
d’hygiène de Rabat et portant exclusivement sur des familles avec maladies autosomales
récessives publiée par Jaouad en 2009 [11]. Ce dernier taux de consanguinité est comparable à
celui de notre série de cas de TG, qui est également une pathologie autosomale récessive.
Bien qu’important, il est inférieur au taux de consanguinité de 82 % de la série tunisienne de
Ben Arabia [6] et de 84 % de la série saoudienne de Barghouthi [76]. Par contre, une série
occidentale était caractérisée par un taux de consanguinité plus bas que le nôtre,
correspondant à 39 % [5]. Un taux de consanguinité encore moins élevé a été enregistré dans
113
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
la série pakistanaise d’Ali, 7 sur 50 patients (14 %) étant issus d’unions consanguines [77]. La
faiblesse de ce dernier taux de consanguinité est particulièrement surprenante car les
intermariages, qui augmenteraient la fréquence de la TG [78], sont communs et culturellement
acceptés dans ce pays [77]. De son côté, le SBS est également souvent associé à une notion de
consanguinité. A ce propos, tous les patients de la série tunisienne de Hadj Kacem étaient
issus de mariages consanguins [71]. C’était aussi le cas pour tous les malades d’une étude
iranienne [79]. Mais, toujours dans le même pays,un taux de consanguinité de 81 % avait été
enregistré dans la série de Toogeh, qui était beaucoup plus large [67].
Nous avons remarqué une répartition géographique particulière de nos cas de TG. En effet,
l’ensemble de notre population d’étude provenait de 5 régions marocaines mais, seul un
patient atteint de TG était originaire du sud du Royaume (région du Souss-Massa-Drâa). Le
reste des patients se concentrent dans le nord du pays et surtout dans la région de Rabat-SaléZemmour-Zaër. Cette prédominance peut être due au fait que cette partie du Maroc comprend
plusieurs zones à forte concentration urbaine. A ce sujet, la majeure partie de la population
urbaine du pays se situe dans le triangle Tanger-Oujda-Safi d’après Joumady [80]. Cela
constitue donc un facteur favorisant. La forte médicalisation du nord du Maroc pourrait aussi
justifier le même constat : pour preuve, 4 des 5 CHU du pays y sont implantés. De même, les
cas de TG de la série de Meddeb avaient été rencontrés dans des régions tunisiennes à forte
concentration urbaine et très médicalisées [6]. Toutefois, étant donné que le CHIS de Rabat
accueille en majorité des patients résidant dans les régions du nord du Maroc, nous ne
pouvons exclure l’éventualité d’un biais de sélection au cours de nos travaux.
Plus de deux tiers de nos patients atteints de TG avaient 4 ans ou moins au moment du
diagnostic. Cela est certainement en lien avec la période d’expression clinique de la TG,
laquelle correspond souvent à l’enfance [16]. Notre médiane est voisine de l’âge de 5 ans
avant lequel la plupart des malades souffrant de TG mentionnés dans la revue de George ont
été diagnostiqués. Selon cette recherche, cette précocité reflétait le caractère récent du
diagnostic et la rareté des symptômes de cette pathologie à l’âge adulte du fait que le taux de
mortalité suite à la TG est faible [5]. Quoi qu’il en soit, la précocité de l’expression clinique
de la TG a été notée lors de divers travaux. Dans une large série iranienne, l’âge moyen au
moment du diagnostic était de 8 ans et 51 % des malades avaient été diagnostiqués à un âge
inférieur à 6 ans [81]. Pour ce qui est d’une étude pakistanaise, l’âge médian au moment du
diagnostic correspondait à 10,2 ans et les patients diagnostiqués étant âgés de moins de 5 ans
114
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
représentaient 26 % de l’ensemble des cas [77]. Néanmoins, la littérature comporte certaines
exceptions : c’est le cas de l’âge moyen particulièrement élevé des patients de la série de
Bashawri, soit 26 ans [62].
Concernant le SBS, ses manifestations cliniques sont également précoces [3]. L’âge médian
des premiers symptômes de cette maladie dans une série iranienne était de 15 mois, mais l’âge
médian au moment du diagnostic des malades enregistrés dans la même étude correspondait à
16 ans [79].Ce qui se rapproche de nos constats, notre patient souffrant de SBS ayant été
diagnostiqué à l’âge de 15 ans. Quant à la plus large série de patients atteints de SBS de la
littérature, elle était caractérisée par un âge moyen au moment du diagnostic plus faible, soit
11 ans[67].
Sur le plan clinique, les gingivorragies constituaient le signe le plus fréquent de notre série de
cas de TG. La même manifestation clinique était dominante dans la série d’Ali, 22 des 50
patients en présentant [77]. Toutefois, cette proportion était moindre par rapport à la nôtre.
Faisant partie des signes cliniques les plus courants de TG, les gingivorragies reflètent une
hygiène dentaire insuffisante et sont rares chez les malades bénéficiant de soins dentaires
réguliers et approfondis [5]. Le même argument avait été évoqué pour expliquer la forte
prévalence des gingivorragies dans une série saoudienne (62 %) [76].
En dehors des gingivorragies, les épistaxis étaient fréquentes chez les patients atteints de TG
de notre étude, suivis des ecchymoses. Cela est probablement lié à la jeunesse de nos malades,
les épistaxis étant particulièrement abondantes chez l’enfant à cause de certaines habitudes
liées à cet âge [5]. Il sied de signaler que les épistaxis étaient la manifestation clinique la plus
courante dans la plus large série de patients thrombasthéniques de la littérature (50 %) [81],
de même que dans certaines séries moins exhaustives comme celle de Barghouthi (14 sur 16
malades) [76]. Quant aux ecchymoses, ce signe clinique a été le plus fréquemment rencontré
dans une autre série de TG importante (86 %) [5], tout comme dans des études indienne [82]
et irakienne [65], où respectivement 10 sur 13 et 40 sur 48 malades en présentaient.
Bien que les ménorragies fassent partie du tableau clinique classique de la TG, nous n’en
avons pas enregistré lors de nos travaux. Cela peut aisément se comprendre au vu de l’âge
médian de nos malades atteints de TG, bien en dessous de la puberté, période à partir de
laquelle ce genre de problèmes survient. Dans une étude égyptienne menée en pédiatrie
(malades inclus âgés de moins de 18 ans), la prévalence des ménorragies chez les patients
souffrant de thrompobathies congénitales s’était avérée faible (11,1 %) tandis que celle des
115
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
ecchymoses et des épistaxis dépassait, pour chacun de ces signes cliniques, les 30 %[61]. A
titre de comparaison, 98 % des patientes thrombasthéniques présentaient des ménorragies
dans l’étude de George [5], tout comme 11 sur 14 patientes thrombasthéniques dans une série
saoudienne [62]. Dans une étude irakienne, c’est carrément toutes les 9 patientes
thrombasthéniques en âge de reproduction (12 – 39 ans) qui étaient ménorragiques [65].
En outre, l’influence du contexte culturel et des valeurs morales peut pousser certaines
patientes à taire des problèmes de règles trop abondantes. Selon une étude iranienne, les
femmes souffrant de troubles de la coagulation sont très affectées par la nature congénitale de
leur maladie. Elles ont, par exemple, assez de difficultés à se marier. Ainsi, ces femmes ne
parlent pas de leur maladie et cela génère une profonde détresse émotionnelle. En plus, les
valeurs morales prépondérantes de la culture iranienne les empêchent d’évoquer leurs règles
abondantes. Même en milieu hospitalier, ces patientes hésitent à partager leurs problèmes
intimes, à part si elles ont confiance en la confidentialité de leur rapport avec leur médecin.
Afin de répondre aux besoins des femmes souffrant de saignements anormaux, l’Iran s’est
doté de son premier « Comprehensive Hemophilia Care Center » [83].
Certaines manifestations cliniques se sont également avérées rares dans notre étude. C’était le
cas d’hématomes et de saignements du cordon ombilical, au point de vaccination et après
circoncision, qui n’avaient été recensés qu’à une seule reprise chez nos patients atteints de
TG. Les mêmes signes cliniques ont été exceptionnellement notés au cours de divers travaux.
Dans la large série de Toogeh, seul un patient a présenté des saignements du cordon ombilical
tandis que des hématomes, des saignements après circoncision et aux points d’injection ont
été constatés respectivement chez 4,7 %, 3,6 % et 2 % des patients [81]. Par contre, aucun cas
de saignements au cordon ombilical n’a été rapporté dans l’étude de George [5]. Par ailleurs,
10 % des patients d’une série pakistanaise présentaient des saignements après circoncision
[77], tout comme 13 % des malades d’une série saoudienne [62]. Mais, il n’en a été recensé
aucun dans une série irakienne [65]. Pour ce qui est des hématomes, 3 % des malades de la
série de George présentaient ces symptômes [5]. Il est à noter qu’en cas de TG, les
hématomes profonds post-traumatiques sont rarement rapportés tandis que les hémorragies
survenant post-circoncision ou post-extraction dentaire sont fréquentes [16]. Somme toute, le
profil clinique de nos patients thrombasthéniques correspond aux descriptions de la littérature
[16, 84].
116
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Concernant le SBS, sesmanifestations cliniques se constituent de saignements muqueux,
d’épistaxis et des hémorragies postopératoires [3]. Effectivement, notre patient atteint de cette
maladieprésentait des épistaxis et des gingivorragies. Ces deux symptômes constituaient les
manifestations cliniquesles plus fréquentes dans la plus large série de cas de cette pathologie,
ayant été rapportés respectivement à hauteur de 63,9 % et 15,5 %. Dans la même étude, les
hématomes ont été rarement rencontrés (3 %), de même que les saignements cérébraux (1%)
et les pétéchies et purpuras (1 %) [67].
Au cours de nos travaux, nous n’avons recueilli les données de nos patients qu’au moment du
diagnostic. Leur suivi après un certain délai aurait pu encore mieux affiner ces informations.
A ce propos, certains malades atteints de TG et de SBS ont été suivis pendant des périodes
médianesrespectives de 12 ans et de 15 ans dans le cadre d’une étude iranienne. Il a été ainsi
remarqué que, pour les patients thrombasthéniques, la proportion des gingivorragies est
passée de 5 % à 50 % entre les deux collectes de données, celle des pétéchies et/ou
ecchymoses, de 14 à 32 % et celle des épistaxis, de 55 à 86 %. Il y a même le cas de
saignements gastro-intestinaux qui ont fait leur apparition (18 %) pendant la période de suivi.
C’était également le cas, du côté des malades atteints de SBS de cette étude, pour le même
symptôme (42 %) et pour les pétéchies et/ou ecchymoses (29 %). Par contre, les saignements
après vaccination, que présentaient 42 % des malades atteints de SBS lors de la première
collecte de donnée, ont disparu entre temps [79].
Biologiquement, le SBSassocie une macrothrombopénie avec plaquettes géantes à un défaut
d’adhésion des plaquettes au FW [3]. Quant à la TG, elle se traduit par un taux de plaquettes
normal assortie d’un TS allongé. Il faut tout de même signaler que l’évaluation de ce dernier
paramètre n’est plus recommandée, cette technique étant notamment opérateur-dépendante et
invasive [12, 16]. Nous ne l’avons donc pas réalisée au cours de notre étude.
Par contre, nous avons utilisé, comme test spécialisé, l’agrégométrie par variation de la
transmission lumineuse. Au travers de ce test, le diagnostic de la TG est suspecté en cas
d’absence d’agrégation quel que soit l’agoniste utilisé et seule l’agglutination en présence de
ristocétine est possible avec une première vague uniquement et une réversibilité constante
[15], tel que constaté sur les profils agrégométriques de nos patients[56, 85]. Pour ce qui est
du SBS, le diagnostic se base sur la mise en évidence d’un défaut isolé d’agglutination des
plaquettes du patient en présence de ristocétine [3].
117
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
L’agrégométrie par variation de la transmission lumineuse a été décrite par Born dans les
années 1960 [86]. Bien qu’existant depuis environ un demi-siècle, la disponibilité de celle-ci
demeure faible en Afrique. Notamment en raison du sous-équipement des laboratoires. A ce
propos, le diagnostic d’une rétinopathie révélatrice d’une TG ayant nécessité le transfert du
malade de notre continent vers la France a été rapporté [63].
Ce qui nous semble constituer un obstacle majeur au diagnostic des thrombopathies
congénitales et, par ricochet, au développement d’une véritable expertise en la matière dans ce
contexte. A cet égard, l’expérience de notre laboratoire rapportée au travers d’une de nos
publications nous paraît revêtir une réelle pertinence[85]. A ce propos, plusieurs enquêtes
portant sur le recours à l’agrégométrie par turbidimétrie pour l’évaluation des saignements
cliniques ont montré la multiplicité de méthodes et l’absence, dans le cas de nombre de
laboratoires, d’utilisation d’intervalles de référence appropriés [87]. Divers récents travaux
focalisés sur l’agrégométrie par transmission de la variation lumineuse en particulier ou, plus
globalement, sur les tests fonctionnels plaquettaires, ont été entrepris dans différents contextes
afin d’y remédier [12, 20, 87-88].
La majorité d’évaluations fonctionnelles plaquettaires réalisées durant la période de notre
étude ont été sollicitées par des médecins spécialistes en pédiatrie. Cela est sans doute lié au
bas âge de la plupart de nos patients. Il sied néanmoins de signaler que, selon certaines
références, les tests fonctionnels plaquettaires ne doivent être effectués que sur demande d’un
hématologue [87]. Toutefois, au Maroc, ces deux spécialités médicales collaborent
étroitement. A titre d’illustration, certains des cas de notre étude nous ont été référés par le
Centre d’Hémato-Oncologie Pédiatrique (CHOP) de Rabat.
Notre laboratoire étant central, il n’a pas été évident de réaliser le test fonctionnel plaquettaire
dans les 2 heures suivant le prélèvement en raison non seulement du délai nécessaire à
l’acheminement de certains échantillons mais surtout de la durée de la réalisation de l’analyse.
Le regroupement des laboratoires, pratique de plus en plus courante qui occasionne le
déplacement des prélèvements, remet à l’ordre du jour l’importance des conditions préanalytiques en hémostase. Pour les tests fonctionnels plaquettaires en particulier, il est
recommandé que le patient se rende au laboratoire pour son prélèvement dans le cas d’un
trajet d’une durée supérieure à 1h30 [89]. Dans le cadre de notre travail, ce problème ne s’est
pas posé, nos malades s’étant présentés au niveau du laboratoire ou nos échantillons étant
provenus des différents établissements du CHIS, tous situés relativement à proximité. De
118
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
préférence, le délai entre le prélèvement, le transport et l’analyse devrait être compris entre 30
minutes et 2 heures, mais ne peut dépasser les 4 heures [12].
Nous avons utilisé 4 inducteurs pour l’étude de la fonction plaquettaire. Leurs concentrations
finales dans les PRP se situaient dans certains intervalles suggérés dans la littérature [20]. Il
faut noter le panel de base des agonistes en agrégométrie par variation de la transmission
lumineuse est constitué de l’ADP à 2,5 M, l’adrénaline à 5 M, le collagène à 1,25 g/mL,
l’AA à 1,0 mM et la ristocétine à 1,2 mg/mL [12]. Néanmoins, les 4 activateurs employés
durant notre travail permettent de diagnostiquer la plupart des thrombopathies [90].
D’ailleurs, il n’est pas nécessaire d’utiliser plusieurs activateurs lors d’un test initial des
patients. En lieu et place, il est recommandé de se servir d’un panel standard avec des
concentrations d’agonistes choisis pour optimiser l’identification d’éventuels défauts [20].
C’est ce que nous avons effectué au cours de notre étude, sans toutefois employer l’adrénaline
qui n’était pas à notre portée.
L’interprétation de nos profils agrégométriques a reposé sur la pente de la courbe
d’agrégation, le pourcentage maximal d’agrégation plaquettaire et un examen visuel des
tracés agrégométriques. Nos deux derniers critères d’évaluation sont les seuls à avoir obtenu
le score maximal dans les recommandations des experts de la Société Internationale
d’Hémostase et de Thrombose (ISTH) sur l’agrégométrie par variation de la transmission
lumineuse [88]. Notons que toute réponse dépassant les 80 % d’agrégation peut être
considérée comme maximale. A l’opposé, une réponse minimale doit être au moins
équivalente à 20 % d’agrégation [91]. En plus de la vélocité et de l’amplitude maximale,
plusieurs autres paramètres peuvent être considérés, à savoir la qualité de la ligne de base, la
présence de désagrégation, la présence d’un changement de forme et la longueur de la phase
de latence [20]. Nous avons particulièrement observé les deux derniers phénomènes,
caractéristiques d’une réponse normale au collagène [14-15], sur les profils d’agrégation de
deux de nos cas nécessitant un diagnostic différentiel et du sujet sain (figures 34, 36 et 37).
Lors d’un test fonctionnel plaquettaire, le diagnostic de TG est simple devant une absence
d’agrégation quels que soient les agonistes plaquettaires, avec conservation de l’agglutination
par la ristocétine [3]. Sur la plupart de nos profils agrégométriques compatibles à une TG,
nous avons constaté une réversibilité de cette agglutination, tel qu’évoqué dans la littérature.
De plus, la réponse à la ristocétine peut même s’avérer cyclique [92]. La numération et la
119
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
morphologie des plaquettes sont normales, mais de rares variants de cette maladie se
présentent avec une macrothrombocytopénie modérée [3].
En règle générale, l’approche adoptée dans le cadre du diagnostic de confirmation de la TG en
laboratoire diffère selon que le patient présente un trouble non spécifié de l’hémostase
primaire ou que celui-ci est issu d’une famille affectée par cette maladie. Dans le premier cas,
une série d’investigations pouvant comprendre, entre autres, l’étude du FW et la mesure du
temps d’occlusion plaquettaire sera entreprise ; quant à la seconde éventualité, elle justifie une
approche plus directe, essentiellement constituée de l’étude des fonctions plaquettaires et de
l’exploration des glycoprotéines plaquettaires par cytométrie en flux pour confirmer les
résultats du test précédent. Toutefois, il est tout à fait possible d’opter pour une approche
personnalisée [84]. C’est le cas dans notre travail non seulement pour le diagnostic de la TG
mais également pour celui du SBS suite à la non-disponibilité d’autres tests spécialisés. Cette
limite nous a notamment empêchés de déterminer les formes de TG incluses dans notre série.
En ce qui concerne notre malade atteint de SBS, nous avons noté qu’il était thrombopénique.
Ce qui nous conforte dans notre diagnostic. Il aurait été tout de même intéressant d’effectuer
une observation microscopique sur lame des plaquettes, qui est recommandée dans le cas de
prélèvements présentant une numération plaquettaire anormale [12]. Toutefois, la mesure de
la taille des plaquettes et l’étude quantitative par cytométrie en flux de GPIb (CD42) à la
surface des plaquettes, viennent confirmer le diagnostic, qui se base sur la mise en évidence
d’un défaut isolé d’agglutination des plaquettes du patient en présence de ristocétine [3],
comme visible sur le profil d’agrégation de notre patient(figure 33).
3 autres de nos malades, non thrombopéniques, présentaient des profils agrégométriques
similaires au précédent. Nous avons donc considéré la possibilité d’une maladie de von
Willebrand, conformément à certaines références [87]. Cette pathologie doit être confirmée
par un panel des tests et l’étude moléculaire du FW. La biologie moléculaire, en plus de la
cytométrie en flux, est également nécessaire pour confirmer le SBS [12]. Faute de
disponibilité, nous n’avons pas eu recours à ces technologies.
120
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
CONCLUSION
121
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
Nos travaux ont confirmé la présence des thrombopathies congénitales au Maroc. La plupart
de nos malades inclus étaient originaires de régions situées dans le nord du pays.Nous avons
particulièrement constaté la fréquence relative de la TG. Le spectre des caractéristiques
cliniques de cette maladie s’est révélé large, avec un syndrome hémorragique principalement
cutanéo-muqueux, dominé par
des
gingivorragies, épistaxis
et
ecchymoses.
Les
manifestations cliniques chez nos patients thrombasthéniques s’étaient distinguées par leur
précocité dans la majorité des cas.Par contre, le SBS s’est avéré rare durant notre recherche,
ce qui rend difficile d’en dresser un profil. Toutefois, il pourrait être, en réalité, plus fréquent,
compte tenu des cas nécessitant un diagnostic différentiel répertoriés dans notre recherche.
La consanguinité, qui est courante au Royaume du Maroc, figure parmi les facteurs de risques
de ce groupe de pathologies. Nous recommandons donc aux autorités publiques d’investir
dans la prévention enintensifiant les campagnes de sensibilisation au sujet de la consanguinité,
lesquelles semblent insuffisantes à ce jour, tant dans les milieux urbains que ruraux,de sorte à
réduire l’incidence des thrombopathies constitutionnelles et, plus globalement, des maladies
génétiques rares. L’on pourrait également offrir un conseil génétique relatif à ce type de
pathologies. Ces activités pourraient être menées dans le cadre de « comprehensive centers »,
autrement dit des établissements médicaux qui assurent une prise en charge globale des
patients et de leurs familles en associant à la recherche scientifique, au diagnostic et au
traitement de ces pathologies divers services et actions, dont l’information, l’éducation, le
counselling et le plaidoyer dans l’objectif d’améliorer la qualité de vie des malades et de leurs
proches.
Par ailleurs, notre étude montre la complexité de la mise en œuvre de l’agrégométrie par
variation de la transmission lumineuse. La réalisation adéquate de cette technique nécessite
donc un personnel qualifié. Le respect des procédures pré-analytiques est la base de la fiabilité
de ses résultats. Le mode opératoire de l’agrégométrie par variation de la transmission
lumineuse demeure non universellement standardisé bien qu’elle soit de plus en plus courante.
Au Maroc, le diagnostic des thrombopathies constitutionnelles, qui nécessite une étroite
collaboration entre le clinicien et le biologiste, est confronté au principal obstacle de la nondisponibilité de l'ensemble des technologies requises. Comme cela se fait dans d’autres parties
du monde, le Royaume pourrait rédiger ses propres protocolesconsensuels en matière de mise
en œuvre de l’agrégométrie. Pour ce faire, il serait bénéfique de vulgariser ce test spécialisé
d’exploration biologique des thrombopathies, tout comme d’autres techniques, en améliorant
122
Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
l’équipement des laboratoires de référence. Ce, d’autant plus qu’il est des fois nécessaire que
l’agrégométrie soit suivie d’autres tests plaquettaires spécialisés pour poser le diagnostic
d’une pathologie donnée.A ce propos, l’accent devrait être particulièrement mis sur les
récents outils de la biologie moléculaire, dont les nouvelles techniques de séquençage.
L’emploi de ces technologies de pointe ne pourra se faire à bon escient que dans le cadre
d’organisations étendues de préférence au niveau national. Cela constituerait notamment une
solution au problème de représentativité des résultats des différentes études relatives aux
pathologies plaquettaires constitutionnelles. A ce propos, nous estimons que des travaux
similaires aux nôtres doivent être poursuivis ou effectués, pendant une durée encore plus
importante, au niveau des CHU du Maroc pour déterminer l’incidence réelle des
thrombopathies constitutionnelles dans ce pays. Ces cadres auraient, pour avantage, de
faciliter la collaboration entre les diverses spécialités médicales intervenant dans la prise en
charge des cas de thrombopathies congénitales et l’alimentation d’un registre national des
pathologies plaquettaires. La mise en place de ce dernier outil contribuerait indubitablement à
améliorer l’accès à l’information sur cette thématique.
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Contribution a l’étude des thrombopathies constitutionnelles par agrégométrie au Maroc
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ANNEXES
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