Abréviations CCA : cortex cingulate antérieur. CIM-10 : classification internationale des maladies CMI : clomipramine. COF : cortex orbito-frontal. COMT : catéchol-o-méthyltransférase. DSM IV: Diagnostic and statistical manual of Mental Disorders, 4th edition. EPR: exposition prevention de la réponse. IRM: imagerie par resonance magnétique. ISRS: inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine. LCR : liquide céphalo-rachidien. m-CCP : m- chlorophénylpipérazine. PANDAS : Pediatrics Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with streptococcal infections. PET scan : tomographie d’émission de positons. SPECT : spectrométrie d’émission de simple photon. SPM : Statistical parametric mapping. TAG : trouble de l’anxiété généralisée. TCC : thérapie cognitive et comportementale. TDM : tomodensitométrie. TEMP : Tomographie d’émission monophotonique. TOC : trouble obsessionnel compulsif. VBM: voxel based morphometry. 5-HIAA: 5- hydroxyindolacétique. 1 1 ère partie : Etude théorique 2 I- Trouble obsessionnel compulsif 3 A-Introduction : Le trouble obsessionnel compulsif (TOC) est un trouble anxieux grave et invalidant. Les obsessions sont définies par l’interruption intrusive et incessante dans la pensé d’une idée qui entraine une anxiété importante. Les compulsions sont des comportements répétitifs ou ritualisés, visant à neutraliser ou à réduire la charge anxieuse provoquée par l’émergence des pensées obsédantes. [7] Cette affection fréquente touchant 2 à 3% de la population générale. Elle se place au quatrième rang parmi les troubles psychiatriques les plus fréquents, touche aussi bien les hommes que les femmes. Son début est le plus souvent insidieux, avec une évolution chronique sur plusieurs années. Le diagnostic du TOC est porté en référence aux critères internationaux de l’Association Américaine de Psychiatrie (DSM IV). Les répercussions de TOC sur la qualité de vie des patients sont énormes, elles peuvent perturber chaque aspect de la vie d’un individu, notamment sa façon de penser, ses sentiments et son comportement. [97] Dans certains cas, les obsessions et les compulsions peuvent occuper la journée entière et entrainer une déficience importante. Les causes du TOC sont encore inconnues. Les recherches actuelles disposent de plusieurs hypothèses explicatives : aucune n’est validée expérimentalement pour l’instant. Premièrement et durant les 5 première décennies du 20ème siècle, le trouble obsessionnel compulsif était considéré comme une fixation lors du stade anal du développement psychosexuel. Bien après certains experts considèrent le TOC comme une habitude apprise, d’autres le voient comme « une erreur de la pensée ». Certains pensent qu’il existe un dysfonctionnement du système sérotoninergique. [18] [6]. Enfin, 4 et depuis le début des années 80, les chercheurs suggèrent l’implication des circuits cortico-striato-pallido-thalamo-corticaux dans la physiopathologie de cette affection. A la lumière de nos connaissances actuelles des relations structure-fonction issues des données de la neurophysiologie expérimentale chez l’animal, complétées par les travaux de neuro-imagerie fonctionnelle chez l’homme, la recherche s’est développée dans ce sens avec des publications scientifiques de plus en plus fréquentes. C’est précisément cette démarche physiopathologique interrogeant en permanence ce que l’on sait de la clinique du TOC que nous proposons d’adopter dans ce travail de thèse. [5] B- Définition : Le trouble obsessionnel compulsif se définit par la présence d’obsessions et de compulsions qui doivent créer une grande détresse, une perte de temps importante (plus d’une heure par jour) ou entraîner une perturbation gênante dans la vie quotidienne du sujet. Les obsessions sont des pensés, des images ou des impulsions persistantes qui font intrusion dans la conscience du sujet. Elles sont généralement source d’angoisse. Les compulsions d’autre part, sont des comportements répétitifs ou des actes mentaux que l’individu se sent obligé d’accomplir en réponse à une obsession et cela, même s’il les reconnaît dénués de sens ou excessifs. [3] [4] Dans le CIM-10 le trouble obsessionnel compulsif est définit essentiellement par la présence des pensées obsédantes ou des comportements compulsifs récurrents. Les pensées obsédantes sont des idées, des représentations, ou des impulsions faisant intrusion dans la conscience du sujet de façon répétitive et stéréotypée. Elles sont souvent à l’origine d’un sentiment de détresse, en particulier quand il s’agit de pensées 5 de violence, de pensées obscènes, ou de pensées jugées absurdes par le sujet lui- même. Le sujet fait habituellement des efforts pour leur résister, mais en vain. Il reconnaît qu’il s’agit de ses propres pensées, même si celles-ci sont étrangères à sa volonté et souvent répugnantes. Le comportement compulsif à souvent pour but d’empêcher un événement dont la survenue est objectivement peu probable, impliquant souvent un malheur pour le sujet ou dont le sujet serait responsable. Le sujet reconnaît habituellement l’absurdité et l’inutilité de son comportement et fait des efforts répétés pour supprimer celui-ci ; cette résistance peut toutefois s’affaiblir au cours de l’évolution. [84] Ainsi le TOC est décrit dans le DSM IV comme des obsessions ou des compulsions récurrentes qui sont suffisamment sévères pour entraîner une perte de temps ou un sentiment marqué de souffrance ou une déficience significative. Les personnes souffrant de ce trouble reconnaissent que leurs réactions sont irrationnelles ou disproportionnées. [4] C- Epidémiologie : -La prévalence sur une vie entière du trouble obsessionnel compulsif est estimée à environ 2 à 3% de la population générale, et à près de 10% de la consultation psychiatrique. [4] [8] [105] -Il présente la 4ème pathologie psychiatrique la plus fréquente après les troubles phobiques, les troubles liés à une substance et les troubles dépressifs majeurs ; ces taux sont les même dans le monde entier, indépendants de la culture d’origine. [32] 6 - Le sex-ratio est de 1 chez l’adulte, mais les garçons sont plus fréquemment atteints que les filles à l’adolescence. [69] -L’age moyen de début est de 20 ans, un peu plus tôt chez le garçon (19 ans en moyenne) que chez la fille (22ans en moyenne), la maladie ayant débuté avant 25 ans chez 65% des patients et après 35ans chez moins de 15% d’entre eux. -Le diagnostic semble plus fréquent chez les sujets célibataires ou séparés que chez les sujets mariés, les difficultés relationnelles et l’isolement pouvant cependant être considérés plus comme une conséquence du trouble que comme un terrain prédisposant. [44] -Le trouble est moins souvent diagnostiqué chez les sujets noirs que chez les sujets blancs, mais il est possible que cela s’explique par la plus grande difficulté d’accès aux soins pour ceux-ci. [4] D- Diagnostic positif du TOC : [32][18][4][105] 1-Les caractéristiques du TOC : a- L’obsession : est une pensé consciente pénible, qui s’impose à l’esprit automatiquement, de façon répétitive, contre la volonté. Cette pensée concerne toujours un événement dangereux, plus ou moins grave, que l’on pourrait provoquer si l’on n’y prend pas garde et dont il faudrait se protéger. L’obsession est source d’angoisse ou d’anxiété. 7 b-La compulsion ou le rituel : c’est un acte que l’on se sent obligé d’accomplir dans certaines situations bien précises, de façon stéréotypée et répétitive. Il est lié à une obsession particulière avec ou sans logique. Il apaise momentanément. Le sujet se rend compte de la démesure de cet acte. c-L’anxiété : est une émotion pénible pouvant aller jusqu'à l’angoisse. C’est une anxiété de fond chronique et lancinante, elle est liée au thème de l’obsession qui le provoque. Cette anxiété est souvent calmée par le rituel et elle est réactivée si l’on s’empêche de faire le rituel. d-L’évitement : il consiste à ne pas affronter ou à contourner une situation, un lieu ou une action connus pour déclencher des obsessions et des rituels. Il peut consister parfois à utiliser une autre personne pour faire des actes à la place du sujet, il est assez efficace pour lutter contre les obsessions ou les rituels, mais il perturbe considérablement la vie du sujet. [105] 2-Formes cliniques : [32][18] a- Les laveurs : c’est la forme la plus fréquente. L’obsession de souillure conduit soit à une saleté vécue comme insupportable, soit à un scénario de contamination par des germes, d’irritation ou de cancer (bien que les malades sachent bien que le cancer n’est pas transmis par contamination), c’est le contact physique qui est redouté. Ces malades évitent la situation ou l’annulent par les rituels de lavage, par exemple, se laver les mains plus que 10 fois, un comportement 8 d’évitement consiste à ne pas toucher les poignets de porte, ouvrir les portes avec son coude, porter en permanence des gants, cela entraîne une réduction de l’anxiété. b- Les vérificateurs : ce sont des sujets qui craignent de provoquer une catastrophe par leur insouciance, leur imprécision et leurs désordre, c’est pour cela ils cherchent à prévenir les catastrophes possibles dans le futur par vérification de l’électricité, gaz, voiture, place d’objet dangereux. Comme le vérificateur ne peut jamais être certain du futur, le rituel souvent n’entraîne pas de décroissance de l’anxiété. c- Les ruminateurs : ce sont des sujets qui ne présentent pas de rituels et souffrent de ruminations incoercibles et intrusives ayant trait au doute, à la culpabilité, à l’horreur, au dégoût, ou de pensées sexuelles inacceptables. d- Les phobies d’impulsions : elles consistent en des craintes d’agresser, de tuer ou de violer des êtres souvent chers. Le sujet craint de passer à l’acte et qu’on ne puisse pas l’empêcher. e- Les obsessions d’ordre et de symétrie : pour ces patients, il faut que tout soit propre et en ordre, mais d’une manière qui va au-delà des critères sociaux les plus drastiques. Surtout l’ordre des objets, des couleurs, des nombres, l’arrangement des vêtements, l’ordre de l’habillage, la succession des gestes doivent répondre à des critères idiosyncrasiques et ne peuvent être bouleversés sans entraîner de l’anxiété. f- Les procrastinateurs : ce sont des sujets qui ont tendance à remettre au lendemain les gestes ou les taches, même les plus simples de la vie courante, au point qu’ils ne peuvent les accomplir sans d’interminables délibérations intérieurs. Ils 9 commencent une activité, mais ils n’arrivent pas ou arrivent avec beaucoup de difficulté à la terminer à temps. La procrastination peut être définie comme l’incapacité à prendre une décision et, par conséquent, une remise indéfinie à plus tard. Le temps perdu ou la détresse du sujet est difficile à estimer. Les patients qui souffrent de la procrastination consultent souvent pour des échecs successifs dans leur vie professionnelle ou sentimentale. En fait, ils n’arrivent pas à faire un choix professionnel capital. Ils repoussent sans cesse les échéances et finissent par ne rien faire. Un bilan de vie négatif conduit alors les patients à demander de l’aide. g- Les accumulateurs : le trouble chez ces patients correspond souvent à l’impossibilité de se séparer d’objets personnels. Inversement certains ramassent et collection bien des objets sans valeur, ou bien répugnants trouvés dans la rue ou les poubelles. Ce comportement compulsif, qui peut prendre des proportions très envahissantes, a été diversement décrit dans la littérature. On parle soit de collectionneurs, soit d’accumulateurs ou encore de « syndrome de Diogène ». 10 3- Critères diagnostic du TOC : les critères cliniques les plus utilisés actuellement sont ceux du DSM IV : [4] 11 E-Etiologies 1- facteurs psychanalytiques : a- Modèle de la psychasthénie et des obsessions de Janet : notion de baisse de tension psychologique [29] Janet est Parmi les premiers à avoir décrit clairement le trouble obsessionnel compulsif. Il a sorti les obsessions, comme les phobies d’ailleurs, du cadre des monomanies et par là même de la folie, des manifestations délirantes et de la théorie de la dégénérescence mentale qui prévalait à l’époque. Dans le cadre de son modèle, il assigne un rôle central à un état psychologique et trait de personnalité particulier, un état de tension psychologique nommé la psychasthénie, dans l’étiologie de ce trouble ainsi que dans l’ensemble des pathologies névrotiques (phobies, états anxieux aigus et chroniques) en dehors de l’hystérie. [18][50][32] Ce modèle a été appliqué au trouble obsessionnel compulsif à partir de trois cents observations d’obsessions compulsions relatées avec minutie, mais n’a pas été testé empiriquement. Le concept de psychasthénie est défini comme un déficit d’énergie mentale acquis et/ou inné. Les pensées obsédantes proviennent d’une baisse de la tension psychologique, l’état psychasthénique. Ce dernier entraîne la libération du contenu des structures mentales inférieures dont relèvent les symptômes déficitaires et l’émancipation d’idées fixes observées dans le TOC, et entrave le fonctionnement de l’activité intellectuelle supérieure de synthèse. Les impulsions, en particulier agressives, violentes et/ou sexuelles relevées chez les patients étudiés, sont considérées comme des représentants de la perte de contrôle de la pensée provenant des structures mentales inférieures et subconscientes. [50][18] 12 Par ailleurs, les actions élaborées ne peuvent plus être réalisée et on observe la libération d’actes « inférieurs », peu coûteux en énergie et relatifs à des patterns moteurs stéréotypés. L’état psychasthénique s’accompagne également d’un amoindrissement de l’émission de comportements adaptés, novateurs et d’exploration, d’une perturbation des processus de perception du temps, en particulier du temps présent ainsi que d’une perturbation de la pensée logique et des processus de traitement de l’information permettant une perception de la réalité environnante sans incertitude. Ce déficit des processus de pensée logique et rationnelle laisse place à des processus mentaux tels que la rêverie, la pensée magique et à la survenue d’émotions inadaptées et mal coordonnées. [29] Janet situe le point central de l’état psychasthénique, à l’origine des symptômes obsessionnels compulsifs, dans un sentiment d’incomplétude et d’imperfection. Les actions, les comportements ainsi que les pensées sont perçus comme étant imparfaits, incomplet, emprunts de doute et d’incertitude quant à leur finalité. L’indécision propre à l’état psychasthénique inhibe l’action et conduit à des comportements de procrastinations ainsi qu’à des troubles de l’attention et de la concentration. Le sujet épreuve, par ailleurs, des difficultés à ressentir les émotions positives. Ces manifestations psychasthéniques peuvent s’aggraver et conduire à une deuxième phase d’évolution du trouble dans laquelle le sujet se sent forcé, de manière irrésistible et incontrôlable, de penser à certaines choses et d’accomplir certains actes. Cette seconde étape est caractérisée par la survenue de ce que Janet nomme les « processus obsédants » et les « agitations forcées ». Les agitations peuvent être de trois types : mentale (« manies » et ruminations), motrices (tics, rituels) et/ou émotionnelles (phobies, anxiété). 13 Janet décrit enfin un troisième stade d’évolution du trouble, celui des « obsessions et des compulsions ». Ces termes sont réservés pour des idées et des impulsions qui sont facilement évocables et dominent la vie du patient. A ce niveau, Janet classe les obsessions en cinq catégories selon leur contenu : obsession de sacrilège, obsession du crime, obsession de honte de soi, obsession de la honte du corps et obsession hypochondriaque. Il définit également les caractéristiques généraux de toutes les obsessions : la peur de l’obsessionnel ne porte pas sur les objets extérieurs, comme c’est le cas dans les phobies, mais sur les actes du sujet. Dans le modèle de Janet, deux groupes de symptômes sont finalement envisagés : « les idées obsédantes » qui évoluent vers les obsessions, qui sont endogènes, et dont le contenu thématique renvoie toujours à la crainte associée à une action personnelle perçue comme potentiellement mauvaise, et les « agitations forcées » qui évoluent vers les compulsions et qui sont des actes mentaux, moteurs ou émotionnels. Janet ne s’inscrit donc pas dans une perspective émotionnelle du trouble. L’anxiété est considérée comme secondaire à la survenue des pensées obsédantes. Par ailleurs, il est sans doute le premier à avoir rapproché la pensée obsédante de la pensée normale. Seule la durée, la répétition et la fixité représentent des critères différentiels entre ces deux modes de pensée. [51] b- Modèle psychanalytique de la névrose obsessionnelle et de la notion d’impulsion : pulsions agressives et mécanismes de défense. C’est Freud [38][39] que l’on doit le concept de névrose obsessionnelle. Il prolonge l’avancée de Janet et, à la place des concepts cet de « baisse de tension psychologique » et de « subconscient », il propose la notion de « refoulement » actif et « d’inconscient ». Du point de vue de mécanismes, le sujet tente en permanence d’expulser une 14 présentation inconsciente insupportable (marquant l’échec du refoulement), en détachant cette représentation de l’affect qui lui est associé et en l’unissant à de nouvelles représentations opposées et anodines. Les symptômes obsessionnels et compulsifs sont l’expression de mécanismes de défense émis par le Moi contre les conflits et désirs inconscients réprimés par le surmoi. Le conflit intrapsychique génère non seulement une importante culpabilité mais aussi de l’angoisse et de l’anxiété. Les affects inconscients sont isolés de la représentation originelle (mécanisme d’isolation). Ceci permet d’atténuer sa force en créant une neutralisation de l’affectivité qui engendre une inhibition motrice et émotionnelle, la pensée se substituant aux actes. Les affects sont, par ailleurs, rattachés à de nouvelles représentations anodines et opposées qui ne sont pas incompatibles avec la structuration du Moi mais qui gardent cependant une association symbolique avec la représentation originelle (mécanisme de déplacement et de formation réactionnelle). Le mécanisme de formation réactionnelle est défini comme « le contre investissement dans une attitude autorisée de l’énergie pulsionnelle retirée aux représentations interdites auxquelles elle est associée » [16][18]. Il indique que le sujet obsessionnel présente des tendances agressives et violentes envers l’objet qui ne sont pas autorisées à s’exprimer du fait des instances du surmoi particulièrement interdictrices et qui sont contrôlées et détournées dans les compulsions. Le sens visible et donné par le sujet aux symptômes est la crainte angoissante que quelque chose de grave pourrait arriver par négligence ou par faute personnelle et qu’il faut éviter. Ce sens renvoie au conflit inconscient qui se joue entre désir, interdiction et culpabilité. Le rituel a un sens d’évitement et de conjuration et constitue une condensation des défenses (isolation, déplacement et formation réactionnelle). De même, la sollicitude constitue une formation réactionnelle contre les sentiments de haine envers l’objet. Les exigences de propreté exprimées dans les compulsions de lavage constituent, 15 quant à elle, une formation réactionnelle contre le désir inconscient de souillure (le caractère anal fait l’ordre, de parcimonie, de sens du détail, d’entêtement, d’altruisme irait dans le sens contraire des tendances agressives et désordre). L’ambivalence « amour/haine » expliquerait par ailleurs les phénomènes de ruminations et d’intrusions mentales, d’indécision et de doute pathologique, de culpabilité et de responsabilité excessive. La pulsion anale initiale est donc maîtrisée par l’intermédiaire du recours aux mécanismes de formation réactionnelle en étant transformée en son contraire. La vie pulsionnelle est déterminée par la pulsion de mort et se caractérise par une fixation des pulsions et leur régression au stade sadique-anal et par une importante ambivalence entre des sentiments d’amour et de haine et des impulsions agressives envers les objets externes [38][40][55]. La compulsion de répétition, qui n’est pas spécifiquement en rapport avec les tendances agressives, est également déterminée par la pulsion de mort. Du point de vue topique, les instances interdictrices du surmoi rendent impossible pour le sujet l’expression de ses sentiments de haine et de colère, conduisant à une relation sado masochique intériorisée sous la forme de la tension entre le Moi et surmoi. [18] 2- Facteurs cognitifs : Les facteurs cognitifs sont nés de l’insuffisance des facteurs comportementaux à rendre compte de la complexité des manifestations du TOC, en particulier des obsessions. Ils se sont également constitués à partir des études expérimentales sur le caractère normal des pensées intrusives [91][92] et sur les processus d’habituation aux idées obsédantes étudiée par les cognitivistes [101] L’approche cognitive est une théorie des schémas de pensées. Elle est basée sur l’hypothèse générale de la normalité de l’existence des pensées intrusives et sur celle d’une perturbation de leur interprétation chez les sujets qui développent un TOC. Une 16 continuité entre phénomènes obsessionnels normaux et pathologiques est donc postulée. La première tentative pour conceptualiser le TOC selon un modèle cognitif a été faite par Carr (1974)[23]. Il a mis en avant le concept de « surestimation des dangers » comme étant une composante du traitement de l’information spécifique aux sujets obsessionnels (tels que surestimations du risque de contamination du Sida par le simple contact avec une poignée de porte, une rampe d’escaliers ou un accoudoir de bus). Cette hypothèse a été vérifiée par l’observation selon laquelle les sujets obsessionnels avaient plus de réticence et étaient plus prudents pour s’engager dans des activités considérées comme étant à risques comparés à des populations présentant d’autres pathologies mentales. L’hypothèse d’une perturbation du traitement de l’information a été également posée par McFall et Wollersheim(1979) [66] qui ont repris la notion de Carr et ont proposé l’existence de croyance irrationnelles chez les sujets obsessionnels conduisant à l’interprétation de certaines pensées intrusives en termes de danger. Dans ce modèle, les compulsions et les rituels constituent des moyens efficaces pour prévenir le danger et par conséquent pour diminuer l’anxiété résultant de l’interprétation de la pensée intrusive en termes catastrophiques. [18] 3- Facteurs neurobiologiques : [7][18][32] Les models explicatifs de la nature des fonctionnements cérébraux et cognitifs dans les troubles mentaux ont évolué de manière substantielle durant les dernières années parallèlement à la progression des connaissances des mécanismes biologiques qui contribuent à l’expression des processus cognitifs, émotionnels et comportementaux normaux. Le développement des modèles impliquant des facteurs neurobiologiques sont, par ailleurs, concomitants des progrès effectués dans les méthodes d’investigation du fonctionnement cérébral depuis la seconde moitié du XXème siècle. Ils ont été élaborés à 17 partir des données de la neuro-imagerie fonctionnelles, des études neuro-anatomiques ainsi que des profils cliniques de déficits neuro-psychologiques des fonctions exécutives associés au fonctionnement des circuits fronto-sous-corticaux-frontaux chez des sujets cérébro-lésés. Peu d’études neurophysiologiques, neuropsychologiques expérimentales et /ou psychométriques ont été cependant conduites afin de valider empiriquement ces modèles auprès de sujets présentant un TOC. a- Facteurs neuroanatomiques : Les données de la neurobiologie et de la neuro-imagerie fonctionnelle (imagerie par résonance magnétique IRM, tomographie à émission de positons (PET SCAN) suggèrent l’existence d’un dysfonctionnement des régions cérébrales impliquées dans les processus de traitement de l’information chargés de moduler les processus d’inhibition désinhibition dans le TOC. L’implication de perturbations fonctionnelles au niveau d’un ensemble de structures sous-corticales, les ganglions de la base, et de ses relations avec les réseaux fronto-sous-corticaux est suggérée, en particulier le circuit « ventral » qui implique le cortex orbito-frontal et les noyaux caudés [19][94] . Ce circuit est considéré comme faisant fonction d’interface entre le circuit dorsal (impliquant le cortex préfrontal) et les systèmes affectifs. [18] 18 Figure 1: Implication des circuits cortico-striato-pallido-thalamo-corticales et du système sérotoninergique dans la physiopathologie du TOC. [7] OFC:orbitifrontal cortex , DLPC : dorsolateral préfrontal cortex, ACC :anterior cingulate cortex, MB : mammillary bodies, VA: ventral anterior nucleus of the thalamus, MD;medial dorsal nucleus of the thalamus, AN: anterior nucleus of the thalamus, VTA: ventral tegmental area, SNC: subtantia nigra pars comacta, 5HT: serotonine, DA: dopamine, Glu: glutamate, GABA: aminobutyric acid. Un certains nombres d’études ont, par ailleurs, observé, à un niveau neurométabolique, les régions cérébrales qui pourraient être impliquées dans le traitement des pensées obsédantes ou obsessions [93]. La discussion concerne les circuits neuronaux qui joueraient un rôle dans les obsessions et le caractère hypo ou hyper métabolique du fonctionnement de ces circuits, un hyper métabolisme reflétant un fonctionnement accru dans une région d’intérêt, un hypométabolisme reflétant un fonctionnement diminué. Le résultat le plus constant des diverses méthodes d’imagerie cérébrale est la mise en évidence d’un hypermétabolisme des régions frontales et plus particulièrement orbito-frontales [28][45]., ainsi que l’implication du circuit ventral [11][12][13]. Ce fait expérimental est retrouvé dans 70% des études engagées sur ce thème (19 études sur 27). Certains travaux obtiennent cependant des résultats 19 contradictoires : un hypométabolisme généralisé ou localisé au niveau du noyau caudé ou enfin un hypométabolisme des noyaux caudés [71], associés à un hyper-métabolisme orbito-frontal [99]. Finalement, l’hyper-frontalité apparaît comme le seul résultat retrouvé le plus fréquemment, l’implication des ganglions de la base étant moins évidente (15 des 27 études, soit 56%). [18] D’autres études se sont intéressées aux modifications du métabolisme dans les régions frontales consécutives à l’induction de stimulations obsédantes. En résumé, un hypermétabolisme est retrouvé lors de l’exposition aux stimulations obsédantes dans certaines des structures sous-corticales (noyaux caudé, thalamus, putamen), dans les régions orbito-frontales ainsi que dans d’autres régions corticales comme les aires temporales, particulièrement dans l’hémisphère gauche [27]. Par ailleurs d’autres études [94][20] distinguent un hypermétabolisme en situation d’exposition en imagination et un hypométabolisme dans ces mêmes structures en situation d’exposition in vivo et de relaxation. Ces dernières observations sont interprétées comme la mise en jeu d’un processus d’habituation sous-tendu par les structures sous-corticales, entraînant indirectement la décroissance relative de l’activité corticale en situation d’exposition prolongée aux stimulations obsédantes. De manière plus générale, l’ensemble de ces résultats est interprété dans l’hypothèse d’un système de filtration corticale et souscortical en lutte contre les intrusions cognitives [94] et par l’existence d’anormalités spécifiques dans les processus de traitement de l’information chez les patients obsessionnels présentant des compulsions de vérification, perturbations reflétées par une inhibition des structures des ganglions de la base et une hyper activation des régions orbito-frontales et temporales. [27] 20 La majorité des études thérapeutiques utilisant des méthodes d’imagerie fonctionnelle indique également une modification métabolique qui va dans le sens d’une diminution de l’hypermétabolisme frontal observé corrélée à l’amélioration des symptômes obsessionnels compulsifs consécutive à un traitement efficace. La dernière étude de Baxter et coll. [13], utilisant la technique du PET SCAN, montre que l’hypermétabolisme du noyau caudé droit, retrouvé avant traitement, disparaît aussi bien sous traitement (constitué d’un antidépresseur inhibiteur de recapture de la sérotonineIRS, la fluoxétine) qu’après thérapie comportementale, chez des sujets TOC répondeurs à chacun des deux traitements. Ainsi, l’hyperactivité métabolique retrouvée au PET SCAN, principalement dans le noyau caudé droit, ne représenterait pas une perturbation structurale stable (un trait) mais plutôt un marqueur d’état obsessionnel étant donné sa disparition sous traitement pharmacologique ou psychologique. [18] Au regard de l’ensemble de ces données, Baxter [11][12][13] propose un modèle explicatif des obsessions-compulsions dans lesquels les boucles fronto-sous-corticofrontales seraient impliquées dans le contrôle et le rejet des stimuli environnementaux mais aussi internes non pertinents et/ou distracteurs. Le dysfonctionnement de ces boucles entraînerait, dans le cas du TOC, une perturbation des mécanismes de contrôle et de rejet des stimuli. Dans ce modèle, les structures sous corticales comme le noyau caudé sont également considérées comme des médiateurs entre le cortex orbito-frontal et le thalamus, structure largement impliquée dans les afférences sensorielles et constituant une porte d’entrée pour le traitement de l’information sensorielle. Leur perturbation serait à l’origine d’une filtration inadéquate des stimulations sensorielles externes et internes et de la libération de programme moteurs innés et automatiques (dont les rituels) gérés par des structures sous-corticales telles que les ganglions de la base. Le striatum (putamen, noyau caudé, nucleus accumbens) aurait pour fonction de gérer et de contrôler les pensées, sensations et actions, sans intervention des structures 21 corticales, donc de manière automatique et sans passage par la conscience. L’existence d’une filtration inadéquate des ruminations anxieuses d’origine frontale est également postulée. Le striatum ne jouerait pas là non plus son rôle inhibiteur envers des pensées et images mentales générées par les régions frontales, et en particulier orbito-frontales. Se référant également à l’hypothèse de l’implication de la circuiterie corticostriato-thalamo-corticale, Brody et Saxena [102][104] font également l’hypothèse d’un déséquilibre entre les réseaux neuronaux direct (activateur) et indirect (inhibiteur), se traduisant par une prépondérance de fonctionnement de la voie directe sur la voie indirecte et expliquant l’absence d’habituation aux obsessions. L’hyperfrontalité serait, dans ce cas, le signe cérébral de la lutte compulsive que le sujet exerce contre ses obsessions et l’hyperfrontalité rendrait compte, à l’inverse, de l’abandon de cette lutte [18] b- Facteurs sérotoninergiques : L’implication du système de neurotransmission sérotoninergique est supportée par les données issues des études pharmacologiques. La sérotonine influence un large champ de fonctions comportementales telles que les conduites d’appétence alimentaire, les conduites sexuelles, l’activité locomotrice, les comportements impulsifs et agressifs, le sommeil, la réactivité sensori-motrice et la sensibilité à la douleur ainsi que les comportements moteurs et l’humeur [57]. La sérotonine aurait un rôle plus général dans l’inhibition comportementale ainsi qu’un rôle inhibiteur au sein des processus de traitement de l’information. Les sites de liaison sur lesquels elle agit sont aussi bien situés dans le cortex cérébral. Les voies sérotoninergiques modulent également l’activité dopaminergique. Or la dopamine est un neuromédiateur qui facilite l’activation des comportements et qui est impliquée dans les comportements d’exploration, d’approche, de recherche de nouveauté. L’implication de 22 la dopamine est suspectée dans le trouble obsessionnel compulsif, particulièrement chez des patients présentant des tics, de petits signes neurologiques ainsi que dans le syndrome de Gilles de la Tourette. [41][82] De nombreuses études suggèrent un dysfonctionnement de la neurotransmission sérotoninergique dans le TOC. L’ensemble des troubles caractérisés par la présence de symptômes obsessionnels et compulsifs, dont le TOC représente le syndrome princeps, serait associé à un hyperfonctionnement sérotoninergique. Il a été ainsi démontré que le trouble obsessionnel compulsif de même que l’anorexie nerveuse était corrélé avec une concentration accrue de 5-hydroxyindolacétique (5-HIAA, métabolite principal de la sérotonine) dans le liquide céphalo-rachidien [68]. On observe également une augmentation de la sévérité des symptômes obsessionnels et compulsifs ainsi que dépressifs en réponse à des agonistes de la sérotonine (tels que la m- chlorophénylpipérazine, m-CPP) dans le TOC, les troubles des conduites alimentaires et le syndrome de Gilles de la Tourette ont cependant rapporté deux cas de sujets présentant un trouble obsessionnel compulsif dont les taux de sérotonine dans le LCR étaient particulièrement bas. Les deux sujets présentaient des obsessions sévères à types de phobie d’impulsions avec des pensées et des images intrusives agressives et de violence. Un des deux sujets présentait par ailleurs un syndrome de Gilles de la Tourette comorbide. [18] 4- Facteur génétique : [24][75][86][107][81][18] Différentes études familiales ont abouti à l’hypothèse d’un facteur génétique dans l’apparition d’un TOC. Les études de jumeaux ont mis en évidence un risque plus important de TOC chez le jumeau d’un sujet atteint que dans la population générale (avec une concordance supérieure à 80% pour les jumeaux homozygotes et proche de 50%pour les hétérozygotes) [24][86]. De même, une histoire familiale de TOC ou de 23 syndrome de Gilles de la Tourette serait plus fréquemment retrouvée chez les sujets souffrants de TOC d’apparition précoce avant l’age adulte. L’étude contrôlée de Nestadt et coll. [81]. a confirmé la composante familiale, en particulier pour le TOC et soutient l’hypothèse d’un sous groupe familial, en particulier pour le TOC d’apparition précoce. Aucune anomalie chromosomique n’a été identifiée pouvant expliquer ce phénomène. Des études de polymorphismes ont suggéré un lien éventuel entre une modification de la séquence du gène (région 11q du chromosome 22) codant la catéchol-o- méthyltransférase et le TOC, plus spécifiquement chez les hommes homozygotes [108]. La catéchol-o-méthyltransférase (COMT) est une enzyme impliquée dans le catabolisme de la dopamine et de la noradrénaline. De la même manière, une certaine variation du gène codant pour le récepteur 5HT serait associée au TOC [75]. Ces résultats contribueraient à confirmer le rôle de la catéchol-o-méthyltransférase (COMT) comme celui du récepteur 5HT dans le TOC. [18] 5- Facteurs culturels : Certains chercheurs supposent la présence d’une relation entre le trouble obsessionnel compulsif et la culture, la religion, et l’éducation en se basant sur les études faites pour comparer les obsessions des arabes égyptiens avec celles des indiens. Ces études ont montré une différence des types d’obsessions surtout en ce qui concerne les obsessions religieuses qui sont plus fréquentes chez les arabes par rapport aux obsessions de propreté qui sont plus fréquentes chez les indiens. Ainsi que d’autres études comparent les types d’obsessions présentent chez les arabes égyptiens, les anglais, les juifs et les indiens montrent l’absence d’obsessions religieuses chez les anglais, leurs présences modérées chez les indiens et leurs fréquences chez les musulmans et les juifs. [1] 24 6- hypothèse infectieuse : Dans certains cas, en particulier chez les enfants, une origine infectieuse au TOC a été reconnue. Cette hypothèse infectieuse a comme principal point de départ l’étude de la chorée de Syndenham. Cette maladie est une complication d’une infection à streptocoque équivalent neurologique d’un rhumatisme articulaire aigu. Elle est caractérisée chez les enfants par une comorbidité importante avec des troubles neuropsychologiques (TOC, tic, trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité) [46]. En effet, jusqu’à 60%des enfants touchés par cette complication présentent une symptomatologie obsessionnelle compulsive. A partir du paradigme de la chorée de Syndenham, certaine équipe ont identifié différentes manifestations neuropsychiatriques dont le TOC, liées à une infection par le streptocoque B hémolytique du groupe A qu’ils regroupent sous l’acronyme PANDAS (Pediatrics Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with streptococcal infections). Ces troubles apparaissent brutalement dans les suites d’une infection ORL. Ils sont caractérisés par une réactivation de la symptomatologie lors d’infections récidivantes. Une réaction auto-immune avec atteinte des neurones des ganglions de la base en serait le mécanisme. Des anomalies structurelles ont été par ailleurs observées en neuro-imagerie avec augmentation des noyaux caudés, du putamen, du pallidum. A noter enfin, l’existence d’un marqueur, l’antigène D8/17 lié au lymphocyte B, identifié chez les patients présentant un rhumatisme articulaire aigu et retrouvé chez les sujets suspectés de PANDAS [76]. Il existe une corrélation entre sa présence et le risque de développer une complication à une infection à streptocoque B hémolytique. [56][18] 25 F-Co-morbidité psychiatrique : 1-Comorbidité d’axe I : Les troubles d’axe I correspondent aux troubles cliniques et autres situations qui peuvent faire l’objet d’un examen clinique : [4] a-Dépression : elle est la comorbidité la plus fréquente. Souvent le TOC vient consulter pour dépression, tout en cachant les rituels de peur de passer pour fou et de se retrouver interné, ce qui peut expliquer que cette pathologie reste souvent secrète. Cet état de fait est entrain de changer dans la mesure où les medias ont modifié l’image de la maladie en la banalisant et en mettant l’accent sur le caractère involontaire du trouble, et en soulignant les possibilités thérapeutiques. Environ 50 % à 80% de patients de TOC présenteraient une dépression. En fait, cette forte association entre le TOC et la dépression n’est pas surprenante dans la mesure où les obsessionnels peuvent être souvent submergés par des rituels de plus en plus contraignants. Ils n’arrivent plus à les exécuter tous, les jours et les nuits ne suffisent plus. Ils sentent de plus en plus frustrés par des rituels inutiles qui sont quelquefois critiqués sévèrement par les autres, et ils se rendent compte que le résultat des rituels est loin d’être rassurant ou satisfaisant et qu’ils perturbent leur vie quotidienne. Rien n’apparaît positif, surtout à long terme, devant l’accélération du trouble. De plus les patients obsessionnels ont souvent des pensées négatives et des distorsions cognitives. Ils ont tendance à sous évaluer, à sélectionner avec dureté leurs échecs, à sur généraliser et amplifier des évènements négatifs, et à minimiser les réussites. A ce point d’évolution, ils tombent facilement dans la dépression. Celle-ci leur permettra plus facilement de demander de l’aide. [32][83] b-Phobie sociale : elle présente aussi une comorbidité fréquente avec le TOC. C’est une maladie caractérisée par une peur intense et constante dans les situations sociales 26 ou le sujet doit être en contact avec autrui. Le sujet souffrant de phobie sociale a toujours peur d’agir de façon embarrassante ou humiliante devant les autres qui vont avoir une évaluation et une opinion négative de lui. Il s’agit d’une maladie fréquente touchant environ 4% de la population générale, avec une prédominance féminine. Des études ont trouvé qu’il existe un trait commun psychologique entre le TOC et la phobie sociale : un sentiment d’infériorité important plus que les sujets normaux. En fait les patients atteints de TOC et de phobie sociale se jugent négativement et ils ont aussi peur d’être mal jugés par les autres. [105] c-maladie de Gilles de la Tourette : c’est une maladie rare, dont l’origine est génétique ; elle débute avant 21 ans et le plus fréquemment vers 7ans. On pensait qu’elle atteignait environ un enfant sur 10.000. Des critères plus élastiques et ne sont pas endossés par tous les spécialistes trouvent une prévalence plus élevée. Elle atteindrait de un à huit jeunes garçons pour 1000 et 0,1 à 4 petites filles pour 1000. Elle se caractérise par des tics, tels que des clignements des yeux, des secouements de la tête, des grimaces, des morsures de la langue ou des lèvres, des lèchements de lèvres, des gestes brusques des bras. Parfois les tics atteignent la voix : ce peuvent être des sons, des cris involontaires, des mots ou même des phrases. Rarement, il peut s’agir de bordées d’insultes ou de mots grossiers. Parfois, le patient répète les mots d’autrui ou imite en écho des gestes. Cette absence de contrôle sur les lots et les gestes s’accentue en cas d’émotion ou sous pression sociale, ce qui explique qu’ils peuvent survenir au moment le plus opportun, en particulier lors de période de stresse et en public. Ces tics surviennent à de nombreuses reprises et par accès. Il faut des accès de tics durant un an pour porter le diagnostic. Maladie de Gilles de la Tourette et obsessions compulsions sont fréquemment associées : 50% des enfants qui ont une maladie de Gilles de la Tourette présentent aussi des obsessions et ou des compulsions, 7% de TOC présentent une maladie de Gilles de la Tourette. [4][82] 27 d-Schizophrénie : la schizophrénie associée est relativement rare. Bien que l’on retrouve une association d’emblé avec la schizophrénie dans 12% des TOC, l’évolution vers un délire d’un TOC simple est rare. De 1 à 3% des TOC primitifs évolueront vers des manifestations délirantes telles qu’on en voit dans la schizophrénie ou les délires paranoïaques de persécution. On peut donc rassurer d’emblée les patients dont l’obsession est de devenir fou : la probabilité d’une telle évolution est extrêmement faible. [32][18] 2- Comorbidité d’axe II Les troubles d’axe II se composent des troubles de la personnalité et du retard mental : a-Personnalité obsessionnelle compulsive : ce type de personnalité qui est associé au TOC se définit dans le DSM IV comme un ensemble de traits psychologiques stables organisés avant ou au moment de l’adolescence. Critères de personnalité obsessionnelle compulsive adaptés du Diagnostic and statistical manual of Mental Disorders, 4th edition. [4]: - Souci exagéré du détail aux dépens des buts. - Perfectionnisme qui entrave l’achèvement des taches. - Zèle excessif au travail au détriment des loisirs et de l’amitié. - Scrupules et rigidité en matière de valeurs éthiques et religieuses. - Incapacité à se séparer d’objets usés, même s’ils n’ont pas d’utilité ni de valeurs sentimentale. 28 - Réticence à déléguer ou à travailler en groupe, chercher à soumette les autres à son point de vue. -Avarice et thésaurisation en vue de catastrophes futures. -Rigidité et entêtement. b-Personnalité « anankastique » : surtout utilisé dans le monde germanique. Elle souligne que l’on parle également de la personnalité obsessionnelle compulsive. Critères de personnalité « anankastique »de la classification internationale des maladies 10éme édition. [84] A- répond aux critères généraux d’un trouble de la personnalité. B- Présence d’au moins quatre des caractéristiques suivantes : 1-Doute et prudence excessive. 2-Préoccupation pour les détails, les règles, les inventaires, l’ordre, l’organisation ou les programmes. 3-Perfectionnement qui entrave l’achèvement des taches. 4-Scrupulosité et méticulosité extrême. 5-Souci excessif de la productivité aux dépens de son propre plaisir et des relations interpersonnelles 6-Attitude pédante et conventionnelle. 7-Rigidité et entêtement. 8-Insistance déraisonnable pour que les autres se conforment à sa façon de faire ou réticence déraisonnable pour laisser les autres faire quoi que ce soit. 29 c-Troubles de personnalité associés au trouble obsessionnel compulsif : Le TOC est associé à des types variés de personnalité, à l’exception de la personnalité antisociale. Les données d’une revue montrent que cinq troubles de la personnalité sont assez fréquents dans le TOC et diagnostiqués chez 5 à 30 % des sujets présentant un TOC. Les troubles de personnalité les plus fréquents appartiennent, pour la plupart, au cluster C « anxieux ». Il s’agit des troubles de la personnalité évitante, dépendante, obsessionnelle compulsive, histrionique et schizophrénique. Les proportions de comorbidité du TOC et de l’axe II des troubles de la personnalité varient grandement d’une étude à l’autre suivant l’instrument ayant servi à dépister les troubles et la version des critères diagnostiques utilisés. Le trouble de la personnalité le plus associé au TOC dans les études semble être le trouble de la personnalité évitante (30%), alors que le moins fréquemment associé semble être le trouble de la personnalité obsessionnelle compulsive (6%). La personnalité dépendante a été retrouvée entre 10 et 20 % des cas, la personnalité histrionique entre 5 et 25% des cas, alors que la personnalité schizotypique a été estimée dans environ 15% des cas et elle représente un des obstacles possibles ou une difficulté supplémentaire dans le traitement des obsessions compulsions auxquelles elle est assez souvent associée. [112][32] G-Diagnostic différentiel : [54][18] Il est parfois difficile de faire la différence entre un diagnostic de TOC et un trouble de l’anxiété généralisée ou entre un TOC et une hypochondrie. 30 1-TOC et trouble de l’anxiété généralisée (TAG) Les critères diagnostic du DSM IV insistent sur la différence entre le TOC et TAG au niveau de la nature des pensées. Les pensées, images, ect…qui sont des inquiétudes et /ou des ruminations au sujet d’évènements de la vie quotidienne (santé, finance, avenir) appartiennent plus au TAG et ne font donc pas partie du TOC. L’inquiétude du sujet présentant un TAG est plutôt un monologue verbal interne. L’obsession du sujet présentant un TOC est souvent un flash ou une image en désaccord avec son système de valeurs. La présence de compulsions facilite évidemment le diagnostic de TOC. Certaines pensées évoquent plus facilement un TOC. Ainsi, un sujet ayant la pensée de se jeter contre les voitures qui viennent en face présente plutôt un TOC, alors qu’un sujet ayant le souci de ne pas arriver en retard à un rendez vous présente plutôt un TAG. [54][18] 2-TOC et hypochondrie : L’hypochondrie est une préoccupation excessive d’être atteint d’une maladie grave qui repose sur l’interprétation erronée de symptômes physiques. Cet état persiste malgré de fréquents bilans médicaux. Certains sujets souffrant d’un TOC présentant des obsessions somatiques qui se traduisent également par la peur d’avoir une maladie grave associées à des rituels de vérification du corps et des rituels de réassurance auprès des médecins. D’autres sujets auront tendance à éviter les situations ou ils seront en contact avec la maladie (hôpitaux, salle d’attente des médecins) par peur de l’attraper. Bien que connaissant le mode de transmission des maladies redoutées, ils redoutent toute tache suspecte évoquant la couleur du sang ou tout objet rappelant une seringue. 31 D’un autre coté, les sujets hypochondriaques peuvent avoir des vérifications de leur corps, des rituels de réassurances auprès des médecins comparables aux compulsions des personnes présentant des obsessions somatiques. La principale différence semble se situer au niveau des sensations physiques. Un sujet hypochondriaque alimente ses pensées angoissantes à partir des sensations physiques alors que la perception de sensations corporelles précède rarement les obsessions et compulsions somatiques. [18] H-Les thérapeutiques 1-Traitement pharmacologique : [35][24] a- Les tricycliques : En 1967, Fernandez- Cordoba et Lopez- Ibor [35] ont rapporté l’amélioration par la clomipramine d’un TOC chez un patient dépressif. Bien qu’il existe une grande comorbidité entre le TOC et les troubles de l’humeur, l’efficacité anti-obsessionnelle de la clomipramine existe, indépendamment de son effet antidépresseur. La clomipramine sérotoninergique, est un noradrénergique, antidépresseur tricyclique antihistaminique, anti doté d’une cholinergique, action anti- adrénergique et potentiellement anti-dopaminergique D2 [70]. C’est par la comparaison avec les autres tricycliques inefficaces sur la symptomatologie du TOC qu’il a été établi que l’action anti-obsessionnelle de la clomipramine réside principalement dans ses effets sur les systèmes sérotoninergiques. Les autres tricycliques ne possèdent pas ces effets sérotoninergiques et s’avèrent inefficaces sur les manifestations du TOC. Mais cette molécule a des effets secondaires (tableau I) à cause de ses propriétés autres que l’action sérotoninergique ce qui a favorisé l’arrivée des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou ISRS. [18] 32 Tableau 1:Effets indésirables de la clomipramine [32] b- Les Inhibiteurs Sélectifs de la Recapture de la Sérotonine : L’efficacité des ISRS se révèle équivalente à celle de la clomipramine dans le traitement du TOC, sans les inconvénients de cette dernière. Cet avantage a contribué à favoriser leur utilisation aux dépend de la clomipramine. Les ISRS disponible actuellement sont Citalopram (SEROPRAM) [73], Fluoxétine (PROZAC), Fluvoxamine (FLOXYFRAL), Paroxétine (DEROXAT), Sértraline (ZOLOFT). Ces médicaments semblent tous avoir la même efficacité, bien que certains puissent produire de très bons résultats chez un individu et aucun résultat chez un autre. [2][18] 33 c-Quels médicaments prescrire ? Un consensus d’experts préconise la prescription des ISRS, en première intention, et, dans un deuxième temps, le recours à la clomipramine uniquement après 2 à 3 essais d’ISRS sans succès. Cette recommandation se base sur l’existence d’effets secondaires associés à la clomipramine et en conséquence d’un risque plus grand d’abandon du traitement par les patients. [64] Cette recommandation est controversée par la revue systématique réalisée par Todorov et al. [114] qui montre que les deux types de médicaments, clomipramine et IRSS, peuvent être utilisés en première intention. Le praticien, dans son choix de molécule de première intention, devra donc prendre en compte la possibilité d’efficacité supérieure pour la clomipramine dans certaines situations, la probabilité d’effets secondaires moindres pour les IRSS et l’existence éventuelle de comorbidité associée. [100] d-Les règles de prescription : • Les doses efficaces sont très variables selon les sujets. Il n’existe pas de dose minimale efficace, ce qui justifie de prescrire les posologies par pallier posologique croissant. • L’absence d’efficacité d’une dose ne peut être jugée qu’au bout de 6 semaines. • En cas d’effet à une dose, l’action du médicament à la même dose augmente jusqu’à 3 à 6 mois. • La durée recommandée minimale de traitement est de 1 an et le traitement doit être diminué très progressivement en cas de volonté d’arrêt. • La monothérapie doit être recherchée comme un principe. [104] 34 e-Autres médicaments : • Les neuroleptiques L’utilisation des neuroleptiques dans le traitement du syndrome de Gilles de la Tourette fréquemment associé à un TOC a permis le constat de l’efficacité de l’introduction de ces substances sur la symptomatologie obsessionnelle compulsive [21]. Les premiers essais ont été réalisés avec des neuroleptiques classiques (halopéridol ou pimozide) connus pour leurs effets secondaires. Ainsi, une étude pratiquée sur 17 patients souffrant de TOC et ne répondant pas à un traitement de fluvoxamine a obtenu 53% des réponses positives lors de l’ajout de pimozide. Parmis ces patients répondeurs, sept présentaient une comorbidité de tics ou de personnalité schizotypique. Les résultats de cette expérience confortaient l’hypothèse de l’intérêt thérapeutique d’un neuroleptique en stratégie d’augmentation dans le traitement du TOC avec ou sans tics. [33] L’arrivée de neuroleptiques atypiques présentant moins de toxicité, en particulier au niveau des effets extrapyramidaux, a été une ouverture importante dans le traitement des pathologies psychiatriques. Ainsi, la rispéridone a été essayée chez des patients ayant un TOC et une maladie de Gilles de la Tourette. La rispéridone a une action antagoniste dopaminergique et sérotoninergique. Elle s’est révélée aussi efficace que le pimozide dans le traitement du syndrome de Gilles de la Tourette et sur la symptomatologie obsessionnelle compulsive associée [21], alors que le neuroleptique classique se montrait moins efficace sur la symptomatologie obsessionnelle compulsive. Son utilisation en stratégie d’augmentation a été aussi montrée dans le traitement du TOC en l’absence d’un syndrome de Gilles de la 35 Tourette. En 1995, Jacobsen [49] a étudié l’association de rispéridone (posologie inférieur à 6 mg) chez cinq sujets (trois traités par de la sertraline et deux par de la clomipramine). L’étude montre une impressionnante symptomatologie avec une diminution sur amélioration de la YBOCS de plus de 30%. D’autres neuroleptiques atypiques, tels que l’olanzapine ou la quétiapine, ont été utilisés en stratégie d’augmentation des ISRS. Les recherches sont cependant encore limitées à des études ouvertes avec des cohortes réduites de sujets. Des études contrôlées en double aveugle avec des populations plus importantes seraient à effectuer, notamment pour mieux évaluer et comprendre la potentialité thérapeutique de ces neuroleptiques atypiques. [18] • Anxiolytiques : Clonazépam est la seule benzodiazépine ayant été étudiée dans le TOC. Les résultats ne justifient en aucune façon sa prescription en monothérapie. Des cas rapportés et une étude comparant la clonazépam, la clomipramine et la clonidine ont mis en évidence l’efficacité de la clonazépam en monothérapie [48]. Lors de cette étude, l’apparition chez quelques patients d’idée suicidaire et d’irritabilité a été observée. Un risque d’altération de l’humeur était aussi noté. Buspirone est un anxiolytique ayant une action agoniste partielle sérotoninergique. Des études de cas ont suggéré son efficacité en association avec les ISRS. Mais deux études contrôlées n’ont pas confirmé cet effet. La buspirone n’est pas supérieure au placebo lors du TOC. [70][18] 36 • Les thymorégulateurs : Le lithium, qui favorise la libération de sérotonine au niveau synaptique, représente un traitement potentiellement intéressant dans le TOC. Pourtant son utilisation en stratégie d’augmentation des ISRS dans le traitement du TOC ne s’est pas montrée qu’occasionnellement efficace. Quelques cas favorables rapportés n’ont pas été confirmés par les études contrôlées. L’utilisation de lithium aurait pu pourtant être soutenue par la présence de comorbidité entre le TOC et trouble bipolaire. [18] Le L-tryptophane est un aminoacide naturel présent dans certains aliments. Le corps humain en a besoin pour produire de la sérotonine. Compte tenu des résultats cliniques selon lesquels les concentrations de sérotonine auraient une incidence sur le trouble obsessionnel compulsif, certains pensent que les symptômes du trouble obsessionnel compulsif peuvent être soulagés si l’on donne au corps humain ce dont il a besoin pour produire cette substance. Chez les personnes qui ont essayé le L-tryptophane conjointement avec un ISRS, les bienfaits, dans les rares cas où il y en a eu, ont été très limités. Bien qu’il soit tout à fait sans danger, le L-tryptophane peut favoriser le sommeil ; il est donc préférable de le prendre le soir. [97] 37 f- Algorithme du traitement pharmacologique : Figure 2: Algorithme pour le traitement pharmacologique des TOC [69] ALGORYTHME POUR LE TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE DES TOC TOC CMI (2) REPONSE CLINIQUE Non Changer d’IRS ISRS (2) REPONSE CLINIQUE ISRS(1) Partielle Potentialiser Oui Si Tics CMI Neuroleptique Atypique ? Non Buspirone ISRS (3) Lithium Clonazepam CMI ou ISRS IMAO 2- Traitement psychologique : a- Exposition avec prévention de la réponse : Le cœur de l’intervention comportementale dans le cas du TOC réside dans l’exposition avec prévention de réponse (EPR). Les principes de bases sont [80]: -Exposer le patient aux conditions qui déclenchent les obsessions anxieuses. -Empêcher toute compulsion (observable ou mentale). 38 -Et apprendre au patient de faire face à l’anxiété, d’apprivoiser les émotions suscitées par les obsessions et de développer son sentiment d’efficacité personnelle face à celles-ci. L’exposition dans le TOC concerne les pensées obsédantes et les catastrophes qui y sont associées et qui suscitent des états émotionnels très aversifs. C’est pour cela le thérapeute doit prendre le temps de réaliser une évaluation complète du patient. Cette étape est particulièrement importante. En effet, la thérapie comportementale échouera très vraisemblablement, même avec un sujet motivé, si la nature même de l’anxiété, et donc le stimulus discriminatif qui la déclenche, n’a pas été clairement identifiée [105]. D’un point de vu comportemental, l’évaluation ne consiste donc pas en un simple diagnostic qui appellerait la mise en place d’un traitement type. Au contraire, sur la base des théories de l’apprentissage et des émotions, il s’agit de réaliser une modélisation de la problématique particulière pausée par un individu particulier. Le plan de traitement reposera avant tout sur ce modèle et non sur une étiquette diagnostique. [17] L’évaluation du TOC porte sur les aspects suivants : [18] -la nature du TOC et son « analyse topographique » ; -l’analyse fonctionnelle du TOC, en tenant compte d’une théorie holistique des autres comportements, problèmes actuels du patient et d’une anamnèse d’autres perturbations ou événements significatifs dans la vie du sujet ; -les ressources du patient et les contres indications au traitement ; -les réactions de l’entourage du patient ; -l’état de motivation du patient, en particulier l’égosyntonie par rapport au trouble, sa capacité d’autocontrôle et son sentiment d’efficacité personnelle à pouvoir se débarrasser de son trouble. 39 Comme le stimulus déclencheur est souvent interne (des pensées ou images), il est recommandé de combiner les techniques in vivo et « en imagination » dans l’exposition. Pratiquement, le patient s’expose à la situation concrète sans compulser (par exemple, pour un « laveur », toucher à pleines mains les poignées de portes du service de consultations sans pouvoir se les laver), tout en imaginant son scénario catastrophique (ses mains sont contaminées par un virus qu’il transporte partout dans le service, d’autres personnes vont toucher les poignées qu’il a contaminées et être contaminées à leur tour, elles vont contaminer leur proches et leurs enfants, tous vont être malades et vont mourir, ect.). Les techniques en imagination sont particulièrement indiquées pour les patients vérificateurs qui redoutent des événements catastrophiques futurs improbables. Elles donnent de meilleurs résultats que l’exposition in vivo seule, particulièrement au suivi. [111] D’autres aspects pratiques sont importants à considérer dans la mise en place de l’EPR, notamment la durée, la fréquence, la régularité et la hiérarchisation des expositions. Le temps d’exposition devrait être suffisamment long pour permettre une réduction substantielle de la détresse émotionnelle durant la séance. En effet, des séances longues donnent de meilleurs résultats que des séances courtes. Une séance peut durer de 45 min à deux heures, suivant le temps nécessaire pour une diminution intra séance de la détresse émotionnelle activée par l’exposition [37]. Il est essentiel que le patient ressorte de l’exercice avec le sentiment qu’il a pu faire face émotionnellement à la situation. Durant l’exposition, l’attention du thérapeute et du patient doit donc être centrée sur ces deux dimensions : la détresse est –elle apprivoisée ? Le patient a –t-il un sentiment de maitrise dans la situation ? Ce sont ces dimensions qui déterminent la fin de l’exposition. 40 Pour assurer une réduction de la détresse le plus rapidement et le plus surement possible pendant la séance, il est capital de rendre l’exposition aux stimuli déclencheurs la plus progressive et la plus prévisible possible. Ce point est particulièrement sensible étant donné le besoin de contrôle important chez beaucoup de personnes souffrant de TOC. Les patients sont donc confrontés progressivement aux stimuli anxiogènes, au moyen d’une hiérarchie d’exposition. [70] Dans la mesure du possible, on exposera les patients successivement aux mêmes conditions d’exposition, jusqu’à l’obtention d’une réduction de 50% de l’anxiété initiale dans ces conditions. Une fois cette réduction atteinte pour un stimulus donné, on passera à l’exposition au stimulus suivant de la hiérarchie d’exposition. Il semblerait que la fréquence des séances ne soit pas d’une grande importance pour l’efficacité du traitement. Les expositions fréquentes sont aussi efficaces que des expositions espacées dans le temps. La fréquence peut varier de une à cinq séances d’exposition par semaine [111][34]. Néanmoins, dans la pratique clinique, nous suggérons des expositions régulières, si possible quotidienne. Habituellement, un traitement efficace par EPR comporte entre dix et trente séances avec le thérapeute. Dix séances semblent être trop peu et trente, un peu trop. On recommande par conséquent entre dix et vingt séances d’EPR auto-administrées, avec l’assistance d’un proche ou sous la supervision d’un thérapeute. [117][72] b-Restructuration cognitive : La thérapie cognitive s’effectue en vingt séances d’une heure environ. La première étape consiste à expliquer le modèle cognitif et la thérapie cognitive au patient présentant un TOC. L’objectif est d’apprendre au sujet à observer ses propres phénomènes mentaux en distinguant les pensées intrusives, les pensées automatiques et 41 les pensées neutralisantes. La seconde étape a pour but de mettre à jour ces pensées puis, troisième étape, d’apprendre à les modifier. La quatrième étape réside dans le repérage des schémas sous-jacents et enfin la dernière étape consiste à les mettre en question. Au cours de la thérapie et en parallèle, des expériences comportementale permettront au sujet de remettre en question les pensées automatiques et les schémas. [18][104] Stratégie générale de la thérapie cognitive : -Considérer les pensées intrusives comme des stimuli. -Identifier les pensées automatiques et les modifier. -Aider le patient à supprimer les pensées neutralisantes et les rituels ouverts. -Rechercher les schémas et les modifier. Autrement dit, le but de la thérapie cognitive n’est pas d’empêcher le TOC d’avoir les idées intrusives, mais de lui apprendre à ne pas les neutraliser et d’assouplir les postulats (schémas) qui génèrent les pensées automatiques. [17] c-Thérapie comportementale ou cognitive ? : Les thérapies cognitives ont été comparées aux thérapies comportementales. Les deux traitements ont la même efficacité à court et long terme ; cependant, le processus de changement diffère selon les thérapies. La thérapie cognitive modifie la dépression plus tôt que la thérapie comportementale. L’amélioration de l’interprétation des pensées obsédantes est corrélée avec une amélioration du score Y-BOCS. La modification de l’évaluation dysfonctionnelle des pensées obsédantes serait donc un élément privilégié du processus de changement dans la thérapie cognitive [31]. 42 L’étude de McLean et al. [67] met en évidence une efficacité supérieure avec EPR, toutefois cette différence reste marginale en termes d’amélioration clinique. Les auteurs suggèrent donc d’opter pour une TCC quand il existe une aversion élevée à l’exposition et la présence de distorsions cognitives. [100] 3-Autres et perspectives : a- La stimulation cérébrale profonde: La stimulation cérébrale profonde est une technique neurochirurgicale qui consiste à implanter deux électrodes dans le cerveau et à les relier à un stimulateur implanté sous la peau. Véritable pacemaker, ce stimulateur délivre un courant électrique continu qui module les séquences de signaux anormaux émis par le cerveau. L'électrode contient 4 contacts différents espacés de deux millimètres. Chaque contact peut être stimulé indépendamment des autres. Utilisée avec succès depuis la fin des années 1980 dans le traitement de la maladie de Parkinson. Image 1 : Stimulation cérébrale profonde 43 En 2002, grâce à une observation fortuite sur des patients atteints de la maladie de Parkinson, des chercheurs de l'Inserm (institut national de la santé et de la recherche médical) avaient trouvé une voie de traitement potentiel des formes les plus graves de troubles obsessionnels compulsifs. Deux patients parkinsoniens à la suite d'un traitement neurochirurgical par implantation d'électrode intracérébrale avaient vu leurs TOC diminuer de façon importante [59]. Aujourd'hui et seulement 6 ans après cette première découverte, un essai clinique rassemblant les équipes de 10 CHU a été coordonné par l'équipe Avenir « Behavior, Emotion, and Basal Ganglia » du Dr Mallet à la Pitié-Salpêtrière. L’étude menée sur seize patients présentant un TOC sévère, et répartis dans 10 CHU français ont été sélectionnés pour l'implantation chirurgicale d'une électrode dans chaque noyau subthalamique. Pendant 10 mois, ils ont été suivis par les médecins, psychiatres et chercheurs. Le stimulateur relié aux électrodes a été activé puis inactivé de manière randomisée (ordre tiré au sort) : huit patients ont été soumis à une période de stimulation active suivi d'une période de stimulation « placebo » alors que les huit autres ont d'abord été soumis à la stimulation « placebo » suivi de la stimulation réelle. Il existe différents outils pour le diagnostic des troubles obsessionnels compulsifs. Les chercheurs ont pu les utiliser pour mesurer objectivement l'évolution des troubles de leurs patients. La souffrance occasionnée par les obsessions et les compulsions, le temps qui leur est consacré, et la capacité du patient à contrôler ces pensées et comportements ont été évalués par une échelle spécifique. Et les résultats publiés le 13 Novembre 2008 dans l’édition du New England Journal of Medecine sont vraiment probants [60]. Après la chirurgie et au terme de 3 mois de stimulation active, 7 patients sur 10 ont montré une réponse au traitement et une amélioration de leur état : plus de 25% de leurs symptômes ont disparu. L'évaluation de l'efficacité du traitement a porté également sur la capacité du patient à retrouver une vie de famille, à tisser de nouveaux liens sociaux, ou à reprendre une activité professionnelle. Après 3 mois de stimulation active, 6 patients sur 10 44 atteignent un fonctionnement global satisfaisant avec une gêne seulement modérée du fait de la maladie. Seulement 12% d'entre eux atteignent ce niveau avec une stimulation placebo. Toutefois, ces résultats nécessitent encore quelques ajustements. La prudence est requise étant donné la possibilité d'effets comportementaux, certes réversibles rapidement, mais exigeant une parfaite connaissance de la technique et une parfaite coordination des équipes médicales. Les chercheurs et cliniciens doivent encore améliorer la finesse des paramètres de stimulation. Ils doivent aussi continuer à acquérir une connaissance très pointue de la cartographie des noyaux sous-thalamiques. Enfin, un suivi psychiatrique et psychologique très régulier est toujours indispensable, avant comme après l'opération. La stimulation cérébrale profonde était proposée comme alternative thérapeutique pour les personnes atteintes de TOC sévères et chez lesquelles les traitements pharmacologiques et psychologiques restent sans effet. Cette technique a pour avantage d'être réversible. Elle offre aussi la possibilité d'ajuster précisément les différents paramètres de stimulation (fréquence, voltage, durée d'impulsion) pour obtenir le meilleur résultat possible. [79] b-Neurochirurgie fonctionnelle : Les techniques neurochirurgicales ont été développées depuis de nombreuses années, dans l’espoir d’améliorer le handicap chez les patients ayant une forme sévère et résistante de TOC. Les études ont montré un effet bénéfique de la chirurgie d’ablation chez les sujets TOC (le taux de réponse obtenu variait de 50% à 67 % selon la technique lésionnelle employée : capsulotomie antérieure, cingulotomie antérieure, tractotomie subcaudée, leucotomie bilimbique). Néanmoins le caractère irréversible des lésions réalisées lors de cette chirurgie d’ablation et leurs complications éventuelles ont limité l’utilisation de cette méthode dans le traitement du TOC. 45 Pour poser l’indication neurochirurgicale du TOC, on retiendra les critères suivants : [47][105][85] - âge : plus de 20 ans et moins de 65 ans ; - évolution du TOC depuis au moins 5 ans ; - souffrance significative et sévère ainsi qu’une altération majeure du fonctionnement psychosocial, attestées par l’évaluation clinique et la psychométrie ; - traitement conventionnel (défini précédemment) depuis au moins 5 ans par les médicaments et la psychothérapie comportementale et cognitive. Ce traitement n’a pas apporté d’amélioration significative ou bien a dû être interrompu pour effets indésirables intolérables. Une amélioration de moins de 25 % sur l’échelle YBOCS définit la résistance aux traitements ; - traitement approprié d’une comorbidité éventuelle ; - pronostic considéré comme mauvais en l’absence d’intervention ; - acceptation du patient, par consentement éclairé, de participer au programme d’évaluation préopératoire ainsi qu’au programme postopératoire de réhabilitation ; - acceptation par le psychiatre référent du suivi postopératoire à long terme du patient. [100] De la même manière, les contre-indications ont été décrites : 1. âge : moins de 20 ans et plus de 65 ans ; 2. trouble altérant les fonctions intellectuelles du patient, comme un trouble délirant, une tumeur au cerveau ou un trouble addictif ; 3. trouble de personnalité du groupe A (bizarre ou excentrique) ou B (théâtral et émotif) de l’axe II du diagnostic DSM-IV-TR ; 4. maladie somatique compliquant le problème, comme une maladie cérébrale. 46 4-Stratégie thérapeutique du TOC : Figure 3 : CAT thérapeutique devant un TOC 47 I-Devenir du TOC : Le trouble obsessionnel compulsif est une maladie extrêmement gênante, les rémissions spontanées sont assez rares. Une étude, portant sur le suivi de sujets présentant un trouble obsessionnel compulsif durant quarante années, estime que seulement 12% des sujets non traités guérissent spontanément [110]. Certains individus présentent une fluctuation de l’intensité des symptômes, la majorité voit une poursuite de leur trouble avec des variantes dans leurs symptômes. Le trouble obsessionnel compulsif peut conduire jusqu’à l’invalidité voire la mort de celui qui en souffre. Les complications du TOC sont la dépression, le suicide, l’alcoolisme, les difficultés conjugales et professionnelles et dans les cas extrêmes, l’incapacité du sujet à travailler, voire même, à vivre sans l’assistance d’une institution. [18] Mais le développement récent de la psychopharmacologie, avec l’avènement des antidépresseurs de la classe des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS), et l’essor des thérapies cognitivo-comportementales (TCC), ont permis de transformer le pronostic péjoratif de la maladie dans un nombre non négligeable de cas (70-80 %) (21). [8] Alors que ces traitements ne sont pas toujours efficaces dans la prise en charge des patients TOC. En effet, certains patients ne tolèrent pas bien les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, certains adhèrent difficilement à la thérapie comportementale et cognitive. Cette résistance aux traitements constitue un véritable défi pour les cliniciens et les chercheurs dans ce champ. Avant d’étiqueter un patient réfractaire au traitement, il est légitime de se demander pourquoi ces patients sont résistants aux traitements pharmacologiques et à 48 la thérapie comportementale et cognitive. Le premier point à revoir est la question du diagnostic primaire : est ce que le patient présente réellement un TOC ? Il est ensuite indispensable de vérifier l’existence de diagnostics comorbides. En effet, les symptômes TOC sont souvent résistants au traitement lorsque des troubles psychiatriques concomitants restent intraités. Enfin, les traitements adaptés, dits de première intention, doivent avoir été essayés avant de pouvoir dire que le patient est résistant au traitement. Pour le traitement pharmacologique, il est considéré qu’en première intention, l’indication est de prescrire au moins trois essais séparés d’inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, et au moins l’un d’entre eux doit être la clomipramine. Un essai adéquat doit aller jusqu’aux doses maximales tolérées avec une durée de l’essai supérieur à dix semaines. Au niveau du traitement psychologique, il est considéré qu’un essai adéquat d’exposition avec prévention de la réponse requiert un minimum de vingt heures d’exposition réelle avec prévention de la réponse. Lorsque la ligne de base n’est pas diminuée d’au moins 30% à l’YBOCS, le traitement est jugé échoué. Il est avéré, cependant, que même les sujets répondeurs au traitement présenteront des symptômes résiduels. Les patients doivent être avertis qu’une rémission complète, même si elle se produit parfois, n’est pas toujours le cas. [18][31][32] Une enquête faite par E.G. Hantouch et al. 2008 a permis de préciser les facteurs cliniques liés au TOC potentiellement résistant. Ils suggèrent que ces éléments soient regardés de près dans le bilan clinique de l’ensemble des patients souffrant de TOC (anticiper la résistance) et spécialement chez les cas déclarés réfractaires : la sévérité initiale, la dominance compulsive, l’amassage, la comorbidité avec la dépression récurrente, l’agoraphobie, l’anxiété sociale, le souci de l’apparence et la cyclothymie, et du mode évolutif (type lent et progressif). [7] 49 II -Place de la neuro-imagerie en psychiatrie 50 A- Imagerie et psychiatrie : Le champ de la neuroimagerie en psychiatrie a fait des progrès considérables depuis les premières tomographies des patients schizophrènes chroniques, réalisées il y a 30 ans. Depuis, de nombreuses études ont permis d’enrichir notre connaissance de physiopathologie des troubles mentaux. Certaines des tendances actuelles les plus prometteuses incluent l’intégration de l’information génétique dans les études structurales et fonctionnelles, conduisant à la « neuroimagerie génomique ». D’autres influences majeures sur la neuroimagerie en psychiatrie ces dernières années incluent l’utilisation d’une série de nouvelles techniques de mesure développées pour l’imagerie structurale et fonctionnelle. Les nouveaux protocoles incluent des patients présentant un éventail plus large de troubles, ainsi que leurs apparentés sains, et les études incluent un plus grand nombre de sujets, nécessitant souvent des collaborations multisites. Des nouvelles stratégies d’imagerie sont également en cours de développement, incluant l’utilisation des sondes pharmacologiques dans l’imagerie par résonance magnétique (IRM) fonctionnelle. Des taches d’IRM fonctionnelle incluant des éléments des réalités virtuelles, et d’autres innovations technologiques. Sur le plan conceptuel, une des tendances est celle de l’étude des circuits neuraux, suivant les hypothèses physiopathologiques actuelles des maladies mentales. Elles postulent qu’il existerait une perturbation des connections entre réseaux des structures connectées anatomiquement, et qui interagissent habituellement de manière réciproque et interdépendante pour produire un comportement. Les méthodes évoluent donc, suivant le cours des idées, pour étudier les circuits plus que les structures, affinant les profils cliniques, conduisant à un foisonnement des articles de résultats parfois contradictoires. [74] 51 La tomographie d’émission de positons (TEP) et la spectrométrie d’émission de simple photon (SPECT) sont des techniques de médecine nucléaire, permettant l’étude in vivo de diverses variables physiologiques et neurochimiques chez l’humain [65]. En particulier, elles permettent d’analyser l’effet de compétitions neurochimiques spécifiques sur le fonctionnement cérébral au repos ou lors d’une tache. L’activité des neurotransmetteurs, et l’expression régionale de cibles moléculaires spécifiques en pathologie peuvent être étudiées, ainsi que leur modulation par le traitement. La cinétique d’un médicament ainsi que son activité au sein de l’organe cible, peuvent également être analysées. Ces techniques sont particulièrement intéressantes en psychiatrie biologique et pour le développement de molécules psycho actives, où les modèles animaux sont des outils limités. [4] La SPECT utilise des produits radioactifs de synthèse pour étudier les différences régionales du débit sanguin cérébral dans le cerveau. Cette technique d’imagerie à haute résolution enregistre la répartition de l’émission des photons provenant du flux sanguin selon le niveau de perfusion des différentes régions du cerveau. Elle utilise des produits marqués avec des isotopes émettant un seul photon : l’iode-123, le technitium-99m et le xénon-133. Une fois que les produits émetteurs de photons atteignent le cerveau, leur faculté d’émettre de la lumière peut être détectée par des détecteurs entourant la tête du patient. Cette information est envoyée à un ordinateur, qui reconstruit une image bidimensionnelle de la distribution de l’isotope sur une coupe cérébrale. Un point clef différenciant la SPECT et la PET est que, en SPECT, une seule particule est émise alors qu’en PET deux particules sont émises ; cette dernière donne donc une position plus précise de l’événement et une meilleure résolution de l’image. En vue des études par SPECT et la PET, les investigateurs réalisent de plus en plus des IRM préliminaires ou des études scanographiques, pour pouvoir ensuite 52 superposer l’image SPECT ou PET sur les images de l’IRM ou TDM afin d’obtenir une localisation anatomique plus précise de l’information fonctionnelle. Les isotopes les plus utilisés en PET sont le fluor-18, l’azote-13 et l’oxygène-15. [4] Figure 4 : PET scan d’un sujet normal (plus les zones sont rouges plus elles sont actives) L’imagerie par résonance magnétique (IRM) peut être utilisée pour obtenir une information anatomique, en particulier pour séparer les structures blanche et grise, mesurer la taille des ventricules et détecter des aires d’anomalie d’intensité du signal, par exemple en cas de démyélinisation. Il est également possible de mesurer la diffusion de molécules dans le tissu, d’évaluer des modifications de perfusion cérébrale régionale (détection de modification de concentration de déoxyhémoglobine), mesurer le flux sanguin dans une zone précise. [58][4] Les techniques d’IRM sont ainsi orientées vers deux axes : l’étude anatomique des structures cérébrales par IRM structurales, et de leur fonctionnement, par IRM fonctionnelle (IRMf). En ce qui concerne l’IRM structurale, une nouvelle méthode de mesure globale volumétrique, la « voxel-based morphometry » (VBM) est actuellement utilisée pour détecter des différences entre groupes dans la densité relative ou le volume des 53 substances cérébrales. Jusqu’à présent, la méthode de référence était la méthode de définition de régions d’intérêts (ROI), le plus souvent manuellement. La variabilité interindividuelle, le temps nécessaire à de telles analyses ne permettant pas l’étude de grands groupes, ont contribué à faire de la « voxel-based morphometry » (VBM) une technique largement répandue [87]. En pratique, de nombreuse études ont utilisé la VBM pour identifier par exemple des régions cérébrales présentant une densité significativement différente de substance grise chez les patients schizophrènes, en comparaison à des sujets sains[109] ; ces études ont généralement confirmé et étendu les résultats des études de ROI. Les techniques d’IRM fonctionnelle sont également innovatrices. L’IRM fonctionnelle est fondée sur l’observation en temps réel des variations de l’oxygénation du sang (mesure de déoxyhémoglobine) et des débits sanguins cérébraux locaux. L’activité cérébrale s’accompagne d’une augmentation locale de débit sanguin cérébral, se traduisant par une augmentation de l’oxygénation du sang, qui réduit le taux de déoxy-hémoglobine. Il en résulte une augmentation locale du signal IRM, appelé dans ce cas signal BLOD (Blood Oxygen Level Dependent). Aucun isotope radioactif n’est administré en IRM fonctionnelle, un grand avantage par rapport à la PET et à la SPECT. Un sujet peut réaliser une série de taches, expérimentales et contrôlées, dans la même session d’imagerie. Premièrement, on obtient une image habituelle d’IRM en T1 ; puis les images en T2 qui sont intéressantes pour les psychiatres et qui permettent une localisation plus précise. L’acquisition d’images en nombre suffisamment grand pour l’étude peut demander 20 minutes à 3 heures, temps pendant lequel la tête du sujet doit demeurer exactement dans la même position. Plusieurs méthodes, dont un cadre entourant la tête et un embout buccal spécial, ont été utilisées. Des petits mouvements de la tête peuvent produire des interprétations erronées de l’activation cérébrale. [4] 54 De nombreux paradigmes expérimentaux font appel à des taches cognitives pour mettre en évidence les différentes zones cérébrales mises en jeu lors de leur réalisation. Récemment, des taches simulées ont été utilisées grâce à la réalisation virtuelle [87], comme par exemple des taches de simulation de conduite automobile en situation de manque de toxiques. [74] B-Tomographie d’émission de positrons et TOC : L’une des premières études réalisées, grâce au PET et du [F]- fluorodéoxyglucose, a permis de mettre en évidence une augmentation du métabolisme du cortex orbitofrontal (COF) gauche, avec une tendance non significative à droite, chez des patients atteints de TOC. Dans une seconde étude publiée un an plus tard, une augmentation cette fois-ci bilatérale du métabolisme au niveau du COF et de la tête du noyau caudé a été rapportée chez les patients obsessionnels. Des résultats similaires ont été obtenus, chez des patients présentant un TOC depuis l’enfance, avec une augmentation du métabolisme du COF, encore que limitée à gauche, s’accompagnant d’une élévation bilatérale du métabolisme au sein du cortex cingulaire antérieur (CCA), le métabolisme des noyaux caudés n’étant en revanche pas modifié. Une corrélation positive entre l’activité orbitale droite et la sévérité des symptômes obsessionnels compulsifs a également été notée. Une augmentation bilatérale de l’activité thalamique a été enfin retrouvée chez des patients présentant un diagnostic de TOC. (Les traitements du trouble obsessionnel-compulsif. [7] 55 Figure 5 : Comparaison par pet scan entre un sujet normal et un autre présentant un TOC[69] C -Tomographie d’émission monophotonique (TEMP) : Un grand nombre de travaux ont été réalisés en utilisant la TEMP et la mesure du débit sanguin cérébral pour apprécier l’activité cérébrale régionale. Bien que dans l’étude initiale de MACHLIN et al. , aucune altération de l’activité au sein du cortex orbito-frontal ou du noyau caudé n’ait été mise en évidence, une augmentation bilatérale du débit sanguin mesuré par le [99mTc]-HMPAO au niveau de la région orbitale du cortex préfrontal (COF) a été retrouvée, contrastant avec une diminution de l’activité au niveau de la tête du noyau caudé, ces anomalies fonctionnelles étant positivement corrélées à 56 l’intensité des symptômes obsessionnels compulsifs. Les mêmes résultats ont été obtenus par des études plus récentes, encore que l’augmentation d’activité puisse prédominer du coté droit, voire intéresser le cortex cingulate antérieur (CCA) et/ou le thalamus. ZOHAR et al. ont, les premiers, étudié les effets de provocation des symptômes obsessionnels compulsifs par exposition à un objet « contaminant » sur l’activité cérébrale régionale. Ils ont pu montrer une diminution du débit sanguin cérébral mesuré au niveau cortical par le 133X chez des patients souffrant de TOC, cette réduction de l’activité corticale étant directement reliée à la gravité des manifestations cliniques. Néanmoins, l’ensemble des travaux ultérieurs va dans le sens d’une augmentation de l’activité au niveau du COF, du CCA, du noyau caudé et du thalamus droits et/ou gauches, qui serait positivement corrélée à la sévérité des symptômes lors d’épreuves de provocation, en utilisant du 15 O pour mesurer le débit sanguin régional. [102] Néanmoins, ces régions cérébrales semblent faire l’objet d’une activation différente selon la nature des manifestations présentées. C’est ainsi qu’une augmentation d’activité au niveau des COF et du CCA ventral a été retrouvée chez les patients dits « accumulateurs » par opposition aux « vérificateurs » chez lesquels une activation préférentielle du CCA dorsal a été rapportée. De même, les patients « accumulateurs » montrent une activité plus importante au sein du noyau caudé et du thalamus comparés à ceux ne présentant pas cette forme de TOC [8]. 57 D- Imagerie par résonnance magnétique et TOC : Le résultat le plus constant des différentes études d’imagerie cérébrale analysées dans la revue de Cottraux et Gérard était l’hyperfonctionnement des régions orbitofrontales chez les sujets TOC. L’implication des noyaux gris centraux était retrouvée dans 55 % des études avec des variations en hypo ou hyperfonctionnement. De plus, ces études mettaient en corrélation le type de compulsion avec un schéma spécifique d’activation corticale. Tableau 2: Activation corticale selon le type de trouble obsessionnel généré par la présentation d’images de rituels - Revue non systématique de Cottraux et Gérard. [29][30] Rituels de comptage Rituels de lavage Accumulateurs Régions préfrontales dorsales Cortex ventrolatéral et régions Cortex préfrontal (cortex préfrontal dorsolatéral limbiques (orbitofrontal ventral et limbique et cortex cingulaire antérieur etcingulaire antérieur) et dorsal) Douze études de la revue de Cottraux et Gérard [29][30] étaient des études structurelles au cours d’une induction des symptômes (activation), réalisées avec IRM. 58 Cinq de ces études ne trouvaient aucune différence entre les sujets TOC et les individus normaux, tandis que les autres suggéraient des anomalies au niveau des noyaux caudés ou de la substance blanche. Rauch et al. [95] ont montré que les symptômes de vérification étaient concomitants d’une augmentation du flux cérébral dans le striatum, tandis que les symptômes de symétrie rangement correspondaient à une diminution de flux dans les mêmes zones. Les symptômes de lavage correspondaient à une augmentation du flux dans les zones cingulaires antérieures et le cortex orbitofrontal. Phillips et al. [88] ont montré qu’il existait une activation différente en IRM fonctionnelle chez les sujets normaux et TOC, relativement à la projection d’images produisant une aversion chez les sujets TOC ayant des compulsions de type lavage ou vérification. Ces résultats ont été confirmés par Shapira et al. [108] chez 8 patients TOC ayant des préoccupations de contamination et 8 sujets appariés sur le sexe et l’âge. La visualisation des images provoquant le dégoût (International Affective Picture System) induisait en IRM fonctionnelle une distribution de l’activation cérébrale différente dans les deux groupes de sujets. Mataix-Cols et al. [62] ont comparé les aires activées chez des individus normaux et des sujets TOC, secondairement soit à une stimulation neutre, soit à une situation reproduisant l’anxiété générant les symptômes chez les individus atteints. Le but était de vérifier que les aires activées étaient bien les aires théoriquement impliquées : régions ventromédiales préfontales et paralimbiques pour les aires impliquées dans l’émotion et le dégoût, cortex préfontal dorsolatéral, thalamus et régions striatales pour les aires impliquées dans les fonctions motrices et de l’attention. 59 Après chaque stimulation (présentation de 10 images différentes neutres ou non) une imagerie fonctionnelle IRM était réalisée. Le niveau d’anxiété était significativement plus élevé chez les sujets TOC, la différence entre le niveau d’anxiété pour les scènes neutres et stimulantes était plus importante chez les patients TOC que chez les autres. Les aires activées chez les sujets atteints et normaux étaient différentes et confirmaient les hypothèses testées (tableau 3). Ces résultats [62] sont en conformité avec ceux de Rauch et al. [95] qui avaient mis en évidence des corrélations entre le type de symptôme « comptage » et la modification du flux dans le striatum, et ceux de Phillips et Mataix-Cols [89] qui avaient mis en évidence une activation sélective des aires dorsales préfrontales (cingulaire antérieure et gyrus frontal inférieur) chez les seuls patients TOC avec obsessions de comptage, et non chez les sujets normaux ou chez les sujets TOC ayant des obsessions de lavage. 60 Tableau 3: Aires activées chez les sujets atteints de TOC et les sujets normaux lors d’épreuves de visualisation de scènes anxiogènes, d’après Mataix-Cols et al.,[62] Type de symptômes Aires activés chez les sujets Aires activés chez les sujets TOC normaux Aires de Broadman , gyrus cingulaire droit antérieur, cortex orbitofrontal Lavage bilatéral, gyrus cingulaire Région ventrolatérale droit antérieur gauche et cortex occipital subgénial(avec extension au cortex préfrontal ventrolatéral et à l’amygdale) Noyaux de la base et du Comptage tronc, putamen et globus Régions visuelles et gyrus pallidum droit, thalamus frontal inférieur/ précentral droit, diverses régions corticales dorsales Gyrus frontal supérieur ou Accumulation précentral gauche et cortex Aires visuelles orbitofrontal dt Bilatérales Aires visuelles bilatérales, Aversion Régions occipitales gauches gyrus cingulaire postérieur insula, hémisphère cérébelleux droit 61 2 ème partie : Etude pratique 62 I-Introduction 63 Notre étude est une étude longitudinale prospective étalée sur une période allant de Février 2007 au Décembre 2008. Elle a pour cadre le laboratoire de neuroscience clinique de la faculté de médecine et de pharmacie de Fès. Notre étude a pour objectif de : 1-Tester l’hypothèse des anomalies structurales observées chez les patients ayant un trouble obsessionnel compulsif et n’étant jamais mis sous anti- obsessionnelle auparavant. 2- Chercher la corrélation entre la présence d’anomalies cérébrales et la gravité du trouble obsessionnel compulsif. 3-Chercher la corrélation entre l’ancienneté du TOC et sa gravité. 4-Chercher la corrélation entre l’évolution du TOC et la présence d’anomalies cérébrales. 64 II-Méthodologie 65 A-Recrutement des patients : Le recrutement a eu lieu au niveau de la consultation ambulatoire de l’hôpital Ibn Al Hassan. On a ciblé les patients présentant un trouble obsessionnel compulsif jamais traité par les antidépresseurs. Les critères d’exclusion sont : -Une maladie organique chronique comme un trouble neurologique : épilepsie, ATCD d’AVC, SEP, débilité mentale………….. - Une maladie psychiatrique catégorisée autre que le trouble panique, trouble d’anxiété généralisée ou un trouble dépressif. - La notion d’abus ou de dépendance à une substance y compris le tabac. - Une intolérance à l’examen IRM telle une claustrophobie. - Les patients non observant du protocole thérapeutique et à la passation des tests psychométriques. - Le refus de consentement. B-Information et consentement : A l’accueil des patients, et après avoir confirmé le diagnostic du trouble obsessionnel compulsif, nous proposons à ces patients ce travail de recherche. Nous leur avons expliqué le protocole de la recherche, ses objectifs, ses modalités cliniques, psychométriques, neuroradiologiques et thérapeutiques. 66 Les explications ont été fournies par le médecin psychiatre traitant avec une précision du déroulement de toutes les étapes. Un consentement verbal était suffisant pour inclure les malades dans l’étude. C-L’entretien psychiatrique : Un entretien préliminaire fait par le médecin psychiatre traitant a été fait à chaque fois que nous étions devant une suspicion de TOC. L’entretien vise à chercher les symptômes obsessionnels compulsifs, l’anxiété, les symptômes dépressifs et leurs conséquences psychosociales (travail, famille, loisirs,………..). L’entretien a cherché aussi à dater le début du trouble, les facteurs déclenchants plausibles, les facteurs précipitant ou aggravants. D-Le questionnaire : (Annexe 1) Un questionnaire a été établi dans un premier temps pour rechercher les données sociodémographiques exactes, les antécédents médicaux et psychiatriques et certaines données cliniques Dans un deuxième temps, ce questionnaire a servi pour restituer les résultats des données cliniques, psychométriques, neuroradiologiques et thérapeutiques. 67 E- Instruments de mesure : 1-MINI (International Neuropsychiatric Interview): (Annexe 2) 1-1 Objectifs : Le MINI est un questionnaire structuré d’interview à visée diagnostique présenté par D.Sheehan, Y.Lecrubier. C’est un outil qui permet d’identifier les troubles suivants selon les critères du DSM-IIIR et de la CIM-10 : l’épisode de dépression majeure, les épisodes maniaques, le trouble panique, l’agoraphobie, la phobie simple et la phobie sociale, l’anxiété généralisée, les désordres obsessionnels compulsifs, les troubles psychotiques, le risque suicidaire, l’abus d’alcool et l’alcoloo-dépendance, l’abus et la dépendance de drogues, l’anorexie, la boulimie et l’ESPT (état de stress post traumatique). Le MINI a été créé dans le but de remplacer les outils diagnostics tels que le CIDI (composite international diagnostic interview) ou le SCID (Structured Clinical Interview for DSM-III-R), qui sont plus longs à utiliser. [52] 1-2 Caractéristiques : Cet outil a été conçu initialement pour être utilisé comme entretien structuré administré par un clinicien mais il est parfois utilisé comme questionnaire auto administré. Le MINI permet de déterminer une prévalence actuelle ou ponctuelle (basée sur les quinze derniers jours) des différents troubles. Il ne s’agit pas d’un outil basé sur la vie entière. Toutefois pour certains troubles, le MINI peut faire des diagnostics sur la vie ; par contre, il n’identifie pas l’âge de début. L’intégralité du MINI contient 120 questions. Le MINI, comme le CIDI (composite international diagnostic interview) ou le DIS, est un instrument modulaire, c’est-à-dire que chaque module peut être administré séparément. 68 Pour chaque trouble, on compte 2 à 4 questions filtres permettant le dépistage des symptômes ; des questions supplémentaires sont posées si les réponses à ces quelques questions s’avèrent positives, permettant ainsi de valider ou d’invalider le diagnostic concerné. [52] 1-3 Catégorie de réponse : Réponses dichotomiques (oui/non). 1-4 Mode de passation : Face-à-face surtout ou auto-questionnaire. 1-5 La durée de passation : La durée de passation totale varie entre 20 et 40 minutes. 1-6 Langues : Le Mini a été traduit dans plus de 40 langues dont l’arabe (la traduction au langage marocain familier était réalisée et validée par une équipe de psychiatres marocains en 2002) [52] 1-7 Intérêts et limites : Le MINI a été critiqué comme un instrument n’étant pas assez spécifique pour permettre d’établir des diagnostics. En particulier, il ne permet pas de diagnostiquer les antécédents des troubles. Contrairement à d’autres outils abrégés, les réponses aux items sont en oui/non et ne permettent pas d’évaluer à la fois la sévérité des symptômes ni leur retentissement fonctionnel. Il est préférable que cet instrument soit administré par un clinicien entrainé ayant l’habitude de la pathologie psychiatrique. Le risque, en cas d’administration par des cliniciens peu expérimentés, réside dans le fait que les diagnostics peuvent être sur ou sous évalués. C’est un bon outil pour le dépistage, bien adapté à une utilisation en médecine générale ; par contre il apparait peu adapté pour une passation en auto- 69 questionnaire. Son principal avantage réside dans le fait qu’il est pratique et que la durée de passation est plus courte que celle correspondant aux CIDI. [52] 2-Echelle de Yale Brown : (Annexe 3) 2-1 Objectifs : Yale Brown permet d’obtenir une mesure de la sévérité des symptômes obsessifs compulsifs indépendamment de leur contenu. 2-2 Caractéristiques : Il s’agit d’une échelle comprenant 10 items cotés de 0 à 4 (0 : pas de symptôme à 4 : symptôme extrême), qui mesurent cinq dimensions, d’une part, pour les obsessions (5items) et d’autre part, pour les compulsions (5items). Ces dimensions sont la durée, la gêne apportée dans la vie quotidienne, l’angoisse, la résistance et le degré de contrôle exercé par le sujet sur ses obsessions et ses compulsions. 2-3 Mode de passation : Cette échelle se présente comme un entretien structuré. Elle se passe en trois étapes successives qui présupposent un entretien clinique habituel avant de présenter l’instrument au patient. 1-La première étape consiste en une check-list d’obsessions et de compulsions destinées à mettre à jour les pensées et les comportements rituels des patients, en les référant soit au moment présent, soit au passé. Avant de faire passer cette check-list, l’évaluateur définit les termes d’obsessions et de compulsions et s’assure que le patient en a bien compris le sens. 2-Après avoir établi la présence de perturbations, l’évaluateur définit les trois principales pensées obsédantes, les trois principaux rituels moteurs et les trois 70 principales situations évitées : ce sont les symptômes cibles sur lesquels va porter l’évaluation. 3-A l’aide de l’interview structuré et des points d’ancrage de chacun des items, l’évaluateur va coter de 0 à 4 les obsessions puis les compulsions, selon les cinq dimensions : durée, gêne, anxiété, degré de résistance et degré de contrôle. La somme des cinq items d’obsessions permet d’obtenir un score qui va de 0 à 20 et qui reflète les perturbations cognitives du patient. De même, un score de compulsions au sens d’activités motrices est obtenu par la somme de cinq items de compulsions. Le score total de l’échelle a donc une étendue de 0 à 40. 2-4 Qualités métrologiques : Le Yale Brown est une bonne échelle pour mesurer globalement les obsessions et les compulsions chez les sujets présentant un trouble obsessif compulsif. Elle peut aussi être proposée pour d’autres troubles anxieux ou dépressifs pour lesquels on chercherait une co-morbidité obsessionnelle. Elle peut aussi être utilisée en épidémiologie, par une équipe bien entraînée. Cependant, sa longueur, et le fait qu’elle fait référence à une formation clinique, font qu’elle ne pourrait être appliquée dans les études épidémiologiques de terrain par des évaluateurs qui ne seraient ni psychiatres ni psychologues. 2-5 Intérêts et limites : C’est un instrument robuste bien adapté aux essais thérapeutiques, à condition d’effectuer un entraînement à la cotation sur au moins deux bandes vidéo. La précision des points d’ancrage en fait un instrument maniable par tous et de valeur transculturelle : il a été traduit et revalidé dans de nombreuse langue. Une autre force est la check-list initiale qui permet d’explorer en profondeur les obsessions que les patients sont réticents à exprimer, ou que les observateurs pourraient négliger. 71 Les inconvénients de cet échelle c’est qu’elle ne mesure pas précisément le thème spécifique d’obsessions compulsions, et ne mesure pas les évitements liés au trouble. Quoi qu’il en soit, le Yale Brown est, actuellement, l’instrument de référence pour les recherches sur les troubles obsessifs compulsifs. 3- Echelle d’anxiété de HAMILTON (HAMA): [14][43] (Annexe 4) 3-1 Objectifs : La HAMA a été présenté par Hamilton en 1959, comme instrument permettant l’évaluation quantitative de l’anxiété névrotique. 3-2 Mode de construction : La HAMA comprend 14 items qui couvrent la totalité des secteurs de l’anxiété psychique, somatique, musculaire et viscérale, les troubles cognitifs et du sommeil, et l’humeur dépressive dont la présence peut sembler discutable au sein d’une échelle « spécifique ». Les items ne sont pas, à proprement parler, définis, mais à chacun d’entre eux correspond une liste de symptômes donnés à titre d’exemples et aboutissant à leur définition par extension. Ces items sont évalués à l’aide de cinq degrés de gravité, de l’absence jusqu’à l’intensité invalidante. La note globale va de 0 à 60.Il existe une note d’anxiété psychique (items 1à 6 et 14), et une note d’anxiété somatique (items 7 et 13). La note d’inclusion pour essai thérapeutique est généralement au minimum de 20. 3-3 Mode de passation : Il est demandé au clinicien de choisir, en fonction de son expérience, l’intensité qui lui parait le mieux correspondre à l’état du patient. L’entretien est libre, et la liste des symptômes proposés constitue un guide utile et un mémento sémiologique. 72 3-4 Cotation : Chaque item est coté de 0 à 4 selon la gravité du symptôme anxieux (les normes de Beck et coll) sont comme suit : 0 à 5 pas d’anxiété, 5 à 14 anxiété mineure et supérieure à 15 anxiété majeure. La sommation des notes d’items permet d’obtenir une note d’anxiété psychique, une note d’anxiété physique et une note globale. 3-5 Applications : La HAMA a été et est toujours très utilisée essentiellement au cours des essais thérapeutiques d’anxiolytiques et d’antidépresseurs. Elle a constitué l’échelle de référence pour de nombreux travaux de validité concourante, et de psychopathologie quantitative. 4- Inventaire abrégé de dépression de BECK : [15] (Annexe [5]) 4-1 Objectif : Il s’agit d’un inventaire de mesure de profondeur de la dépression qui a été développé par Beck à partir de 1962. 4-2 Mode de construction : La forme originale à 21 items incluait tous les symptômes de la constellation dépressive. La forme abrégé n’a obtenu que les items les plus fortement corrélés avec la note globale de l’échelle de Beck de 21 items et ayant également les corrélations maximales avec les évaluations par les cliniciens de l’intensité du syndrome dépressif. Il a été obtenu un questionnaire de 13items. 4-3 Mode de passation : Il s’agit d’une échelle d’autoévaluation. Il est demandé au sujet de remplir le questionnaire en entourant le numéro qui correspond à la proposition choisie. Il peut entourer, dans une série, plusieurs numéros si plusieurs propositions lui conviennent. 73 4-4 Cotation : Chaque item est constitué de 4 phrases correspondant à 4 degrés d’intensité croissante d’un symptôme : de 0 à 3. Dans le dépouillement, il faut tenir compte de la note la plus forte choisie pour une même série. La note globale est obtenue en additionnant les scores des 13 items. L’étendue de l’échelle va de 0 à 39. Plus la note est élevée plus le sujet est déprimé. 4-5 Intérêts et limites : L’inventaire abrégé de dépression de Beck est la mesure subjective de dépression la plus utilisée. Il est certain qu’une investigation clinique, et d’autres instruments, peuvent apporter des données plus approfondies concernant un état dépressif. Cette échelle permet d’alerter le clinicien qui utilise les différents seuils de gravité retenus par Beck et Beamesderfer (1974) : - 0 – 4 : pas de dépression. - 4 – 7 : dépression légère. - 8 - 15 : dépression modérée. - 16 et plus : dépression sévère. Cependant son pouvoir de discrimination de l’intensité de la dépression a été discuté. Dans l’étude de Lempérière et al. (1984), la comparaison des différents instruments d’évaluation a montré que la capacité du questionnaire de Beck à discriminer, entre 7 stades de gravité, apparaît inférieure à l’échelle d’HAMILTON et la MADRS. Malgré sa corrélation très élevée avec l’inventaire de Beck à 21 items, elle ne l’a pas remplacé dans les recherches en psychothérapie cognitive. Elle est plus souvent utilisée en psychopharmacologie, en médecine générale et en épidémiologie. 74 En dépit de ces réserves, il s’agit d’un instrument bien accepté par les patients et facile à administrer du fait de sa brièveté. F-exploration radiologique : On a réalisé des IRM à tous les patients recrutés avant début de toute médication au service de radiologie du CHU HASSAN II de Fès, et ceci pour éliminer toute circonstance qui pourrait biaiser les données de l’IRM. G-Le traitement médicamenteux : Le traitement médicamenteux a été instauré le lendemain de l’examen IRM. La population de patients a été répartie en deux groupes. Un groupe (n=7) était mis sous Sertraline 50 mg (ZOLOFT gel 50mg) à la dose de 100mg par jour, et l’autre groupe (n=7) était mis sous Clomipramine 75mg (ANAFRANIL cp 75mg) à la dose de 150mg par jour. Dans les deux groupes, nous avons commencé par des doses progressives afin d’avoir une bonne tolérance. Le suivi des malades au cours des consultations nous a permis de vérifier l’observance des médicaments et leurs tolérances. H-Approche de la neuro-imagerie 1- Objectif de la neuro-imagerie Le but de l’IRM est d’étudier les modifications cérébrales possibles chez les patients obsessionnels compulsifs jamais traités, en particulier les modifications de la matière blanche. Elle avait fait l’objet d’étude de certains auteurs essayant de montrer des anomalies cérébrales chez les patients obsessionnels compulsifs. 75 Nous avons étudié les modifications possibles dans le tissu cérébral sur les images IRM, grâce à une méthode automatisée de segmentation anatomique pour mieux comprendre les conséquences anatomo-lésionnelles et leurs rapports avec le TOC tels qu’ils étaient décrit par des auteurs auparavant. 2-Protocole d’IRM a-Acquisition IRM: Toutes les acquisitions IRM ont été faite en utilisant un appareil IRM de 1.5 Tesla (Signa, General Electric, Milwauke, Etat Unis) Le protocole d’acquisition des images d’IRM consiste en 4 séquences dont l’objectif est de déterminer les différents aspects anatomiques lésionnels possibles dans l’ensemble de la limite codable du gris. Les 4 séquences de ce protocole ont permis l’acquisition des images de coupes axiales et sagittales en T1, T2 et FLAIR, et T1 en 3 dimensions. Les détails de chaque acquisition sont repris ci-dessous: Ø Les paramètres d’acquisition des images de coupes axiales pondérées en T2 sont comme suit : - Temps d´acquisition (min): 4min - Epaisseur de coupe (mm): 4mm - Orientation de coupe: Axial - Nombre de coupe: 22 - Temps de Répétition [TR, ms]= 3620 - Temps d´écho [TE, ms]= 98.06400299 - Résolution spatiale (mm) =0.937506797 - Matrice d´acquisition =512 256 - Flip Angle=90° 76 - Matrice de reconstruction=512x512 - Nombre de Colonne=512 - Nombre de ligne=512 Ø Les paramètres d’acquisition des images de coupes sagittales pondérées en T1 sont comme suit : - Temps d´acquisition (min): 4min - Epaisseur de coupe (mm): 4mm - Orientation de coupe: sagittale - Nombre de coupe: 68 - Temps de Répétition [TR, ms]= 280 - Temps d´écho [TE, ms]= 14 - Résolution spatiale (mm) =0.9375 - Matrice d´acquisition =512 256 - Flip Angle=90° - Matrice de reconstruction=512x512 - Nombre de Colonne=512 - Nombre de ligne=512 Ø Les paramètres d´acquisition d’image FLAIR axial pondéré en T1 sont comme suit: - Temps d´acquisition (min): 6min - Epaisseur de coupe (mm): 4mm - Orientation de coupe: Axial - Nombre de coupe: 22 - Temps de Répétition [TR, ms]= 9002 77 - Temps d´écho [TE, ms]= 157 - Résolution spatiale (mm) =1.071435571 - Matrice d´acquisition =256 224 - Flip Angle=90° - Matrice de reconstruction=512x512 - Nombre de Colonne=512 - Nombre de ligne=512 Les paramètres d’acquisition d’image 3D SPGR pondérée sont comme suit : - Temps d´acquisition (min): 9min - Epaisseur de coupe (mm): 2mm - Orientation de coupe: Axial - Nombre de coupe: 136 - Temps de Répétition [TR, ms]= 8.9 - Temps d´écho [TE, ms]= 4.199999809 - Résolution spatiale (mm) =1.071420431 - Matrice d´acquisition =256 224 - Flip Angle=20° - Matrice de reconstruction=512x512 - Nombre de Colonne=512 - Nombre de ligne=512 78 Tableau 4: Séquences du protocole d’acquisition des images IRM AX T2 FSE Temps d´acquisition (min) Epaisseur de coupe (mm) Orientation de coupe 3D SPGR 4 4 6 9 4 4 4 2 axiale Nombre de coupe SAG T1 SE FLAIR AX T2 sagittale axiale axiale 22 68 22 136 3620 280 9002 8.9 Temps d´écho [TE, ms] 98.06400299 14 157.5 4.199999809 Temps de Répétition [TR, ms] Résolution spatiale (mm) 0.937506797 0.9375 1.071435571 1.071420431 512 256 256 256 256 224 320 224 90 90 90 20 512x512 512x512 512x512 512x512 Matrice d´acquisition Flip Angle Matrice de reconstruction Nombre de Colonne 512 512 512 512 Nombre de ligne 512 512 512 512 b-traitement des images IRM : b-1 Plate-forme informatique et système de traitement et d´analyse d´images: Toutes les données d´IRM ont été transférées sur une station de travail basée sur PC et opérant sur un système d´exploitation windows xp professionnelle. 79 Le traitement des images a été effectué en utilisant le package connu dans le monde de l´IRM «Statistical Parametric Mapping `SPM 5´». Ce package opère sous Matlab 7.0. b-2 Utilitaire de traitement d’image :[118] statistical parametric mapping (SPM) est une méthode d’analyse statistique employée en imagerie cérébrale. Il s’agit d’un logiciel qui permet de préparer les images IRM de telle sorte que l’on puisse réaliser des analyses statistiques pour chaque voxel de l’image, cela sous entend qu’un voxel représente la même partie anatomique du cerveau quelle que soit l’image analysée. Figure 6: logiciel de traitement d’image «Statistical Parametric Mapping» 80 Avant l’analyse statistique, les images subissent 3 étapes essentielles qui sont : -le réalignement -la normalisation -le lissage Figure 7: Ce schéma illustre les étapes de traitement d'une image IRM jusqu’à l’obtention d’une carte de statistiques paramétriques (SPM). Ainsi, les données d’image vont être segmentées selon les caractéristiques topographiques d’intensité dans une échelle de gris composée de dizaines de milliers de niveaux sachant que l’œil nue, la plus performante ne peut pas distinguer plus de 16 niveaux. Une analyse statistique de ces niveaux est pratiquée pour dégager les aires ou les segments ayant des valeurs de niveau de gris significativement différents de leurs entourages appartenant au même type de tissu. 81 Ce logiciel permet de représenter les résultats statistiques dans des tableaux ou bien sous forme d’images où seuls les voxels significatifs sont représentés avec une valeur qui correspond à une probabilité. Ces images statistiques peuvent être superposées aux images anatomiques et ainsi on obtient des cartes statistiques paramétriques. Figure 8: Exemple de carte statistique paramétrique. 82 Figure 9: Exemple de projection sur une IRM. 3. analyse statistique : L'analyse des données de la neuro-imagerie commence généralement par une série de transformations spatiales. Ces transformations visent à réduire les composantes de variance dans le voxel de séries d’images appartenant à différents sujets et ces variances sont induites par le mouvement ou la forme du cerveau. Les analyses de données par voxel assument qu’un voxel donné décrit la même partie du cerveau. Les violations de cette hypothèse introduisent des changements dans les valeurs de signal ainsi qu’une obscuration des voxels. Même s’il s’agit d’un seul sujet, le procédé d’analyse dans un simple espace anatomique standard, permet la déclaration des effets spécifiques au niveau régional dans un cadre de référence .ces effets peuvent être reliés à d'autres études. La première étape consiste à aligner les 83 données et «éliminer» les effets du mouvement de l'objet au cours de la session d’imagerie. Après réalignement et réorganisation, les données sont ensuite transformées à l'aide de procédés linéaires ou non linéaires dans un espace anatomique standard. Elles sont généralement lissées avant d'entrer dans l'analyse proprement dite. Figure 10: Etapes essentielles avant l’analyse statistique. a. Réalignement Les changements de l'intensité du signal dans un voxel, peuvent résulter de mouvements de la tête, ce qui représente une grave confusion, en particulier dans les études d’image de l'IRM. Malgré les restrictions de mouvement de la tête et la coopération du sujet, des déplacements de plusieurs millimètres s’affichent encore. Réalignement implique (i) l'estimation par méthode itérative des 6 paramètres (3 translations et 3 rotations) d'un parenté de «corps-rigide» qui minimise la transformation [somme des carrés], les différences entre chaque examen et un balayage de référence (généralement le premier ou la moyenne de tous les examens dans la série 84 temporelle) , (ii) l'application de la transformation par le ré-échantillonnage des données en utilisant la tri-linéaire, sync ou « généralisée » et l’optimisation des paramètres par procédure itérative et cela pour minimiser la différence entre chaque image et l’image de référence. b. La normalisation spatiale Après le réalignement des données, on choisi une image moyenne de la série, ou d'un autre co-enregistrement (par exemple en T1). On définit un Template (modèle déjà conforme à une norme d’espace anatomique de Talairach). Puis on applique les étapes de la normalisation spatiale qui consistent en : -Des transformations affines : 12 paramètres ü 3 translations ü 3 rotations ü 3 facteurs de zoom ü 3 facteurs de « cisaillement » -Des déformations non linéaires globales : combinaison linéaire de fonctions non linéaires de base de cosinus (DCT : Discret Cosine Transform). Cette normalisation permet d'étirer l'image du cerveau de telle sorte qu'il ressemble à un cerveau standard. Cette étape est essentielle si on veut faire des analyses statistiques de groupe. 85 Figure 11: Exemple de normalisation spatique c. Co-enregistrement des données anatomiques Il est parfois utile de co-enregistrer des images cartographiques de pathologies sur des images de structures anatomiques. Ceci afin de prévenir les déformations géométriques des images dues potentiellement aux artéfacts et aux différences de nombre de phases codées dans chaque type d’image. d. Lissage spatial Malgré les étapes précédentes, il reste des variations qui doivent être diminuées si on veut faire une analyse de groupe. Pour ce faire, SPM applique une convolution de 86 chaque image par un filtre gaussien 3D, ce qui veut dire qu’il moyenne la valeur du voxel avec celle de ces voisins. 4- Coefficient de corrélation : a-définition : En probabilités et en statistique, étudier la corrélation entre deux ou plusieurs variables aléatoires ou statistiques, c’est étudier l’intensité de la liaison qui peut exister entre ces variables. La liaison recherchée est une relation affine. Une mesure de cette corrélation est obtenue par le calcul du coefficient de corrélation linéaire. Ce coefficient est égal au rapport de leur covariance et du produit non nul de leurs écarts types (en anglais standard deviations). Le coefficient de corrélation est compris entre -1 et 1. b-Interprétation : Il est égal à 1 dans le cas où l'une des variables est fonction affine croissante de l'autre variable, à -1 dans le cas où la fonction affine est décroissante. Les valeurs intermédiaires renseignent sur le degré de dépendance linéaire entre les deux variables. Plus le coefficient est proche des valeurs extrêmes -1 et 1, plus la corrélation entre les variables est forte ; on emploie simplement l'expression « fortement corrélées » pour qualifier les deux variables. Une corrélation égale à 0 signifie que les variables sont linéairement indépendantes. Le coefficient de corrélation n’est pas sensible aux unités de chacune de nos variables. Ainsi, par exemple, le coefficient de corrélation linéaire entre l’âge et le poids d’un individu sera identique que l’âge soit mesuré en semaine, en mois ou en année(s). 87 En revanche, ce coefficient de corrélation est extrêmement sensible à la présence de valeurs aberrantes ou extrêmes dans notre ensemble de données (valeurs très éloignées de la majorité des autres, pouvant être considérées comme des exceptions). c-Relation de cause à effet : Une erreur courante est de croire qu'un coefficient de corrélation élevé induit une relation de causalité entre les deux phénomènes mesurés. En réalité, les deux phénomènes peuvent être corrélés à un même phénomène-source : une troisième variable non mesurée, et dont dépendent les deux autres. I- Modalités de suivi Le suivi des malades au cours des consultations a permis de vérifier l’observance et la tolérance ainsi que l’évolution de la maladie par une évaluation psychométrique des symptômes obsessionnels compulsifs, dépressifs et anxieux par les mêmes instruments et les mêmes examinateurs. J- Equipe de travail -Professeur Tizniti Siham Professeur agrégé de radiologie au CHU Hassan II -Professeur Belahssan Faouzi Professeur agrégé de neurologie au CHU Hassan II -Professeur Boujraf Said Professeur agrégé de biophysique à la faculté de médecine et de pharmacie de Fès 88 -Professeur RAMMOUZ Ismail Professeur assistant de psychiatrie à l’hôpital Ibn Al Hassan -Professeur AL Maaroufi Mustapha Professeur assistant de radiologie au CHU Hassan II -Docteur Aarabe Chadia Résidente en psychiatrie -Docteur Lahlou Fatima Interne en psychiatrie 89 III-Résultats 90 1-Analyses descriptives a-résultats sociodémographiques : On a recruté 14 sujets atteints de troubles obsessionnels compulsifs jamais traités, 9 de sexe féminin, et 5 de sexe masculin. L’âge moyen de nos malades est de 27,7 ans, [18 à 43ans]. La moitié des malades ont un niveau de scolarité primaire. 91 Les deux tiers de nos malades sont mariés alors que le un tiers sont célibataires. 92 Les enquêtés inactifs sur le plan professionnel ont été majoritaires par rapport à ceux ayant un travail régulier. 8 malades sont de niveau économique moyen, et 6 malades de niveau bas. 93 Tableau 5: Caractéristiques sociodémographiques Données groupe malade N= 14 Age 27.7 ± 8.27 Genre (F/H) 9/5 Niveau d’instruction 7 Primaire 4 Secondaire 3 Universitaire Profession Oui 6 Non 8 Statut marital Marié 9 Célibataire 5 Niveau socio-économique 6 Bas 8 Moyen 0 Haut Droitier / Gaucher 14 /0 94 b- Résultats cliniques : Concernant les ATCD psychiatriques, un seul malade a rapporté un ATCD familial de TOC. L’ancienneté du TOC dans notre échantillon variait entre 12 mois et 168 mois. Ainsi la durée moyenne du trouble a été de 49.28 mois ± 42.22. 95 Les thèmes des obsessions ont été très variés, néanmoins les obsessions agressives, de propreté, et religieuses étaient les plus fréquentes. 96 Concernant les compulsions, les rituels de lavage et de vérification ont été au premier rang dans notre échantillon. 97 Tableau 6 : thèmes d’obsessions et de compulsions dans notre échantillon Obsessions Compulsions Nbre % Agressives : 9 64.3% Propreté : 9 64.3% Religieuses : 9 64.3% Sexuelles : 8 57.1% Symétrie : 6 43% Somatiques : 3 21.4% Nbre Lavage : Vérification: 11 % 78.6% 9 64.3% Ordre : 6 43% Répétition : 5 35.7% Comptage : 3 21% Collectionnisme : 2 14% 98 Les comorbidités psychiatriques ont été objectivées chez la majorité des malades (13 cas) par le MINI. Il s’agit d’un épisode dépressif majeur dans 10 cas, trouble de l’anxiété généralisée dans 3 cas, trouble panique 2 cas, agoraphobie 2 cas, un cas de phobie sociale et un cas de dysthymie. c- Résultats psychométriques On a noté une diminution importante du score de Y-Brown, du score de l’anxiété et du score de la dépression après 3mois de traitement, sauf chez trois patients qui n’ont pas présenté pas une amélioration nette de ces scores. Tableau 7: résultats des score Beck dépression, Hamilton anxiété et Y. Brown avant et après traitement. Patients Beck avant traitement Beck après traitement 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 14 17 22 23 18 23 16 4 16 6 10 10 13 2 1 7 7 4 16 0 7 4 15 4 3 0 4 0 Hamilton avant traitement 16 11 22 28 31 30 17 11 19 7 16 14 25 20 Hamilton après traitement 3 5 8 12 14 4 10 11 15 4 3 0 11 3 Y.Brown avant traitement 25 22 24 27 20 16 19 13 23 20 22 31 26 3 Y.Bocs après traitement 11 9 16 7 20 0 5 13 20 10 0 0 8 0 99 Figure 20: Variation du score de Beck dépression. 100 Figure 21: variation du score de Hamilton de l’anxiété. Figure 22: Variation du score de Y. Brown avant et après traitement. 101 Tableau8 : Moyenne des scores de Y. Brown, Hamilton anxiété et Beck dépression. Avant trt Ancienneté du TOC (en mois) 49.28±42.22 Score moyen global Y-Brown 20.78±6.85 Score moyen obsession Score moyen compulsion après trt 8.50± 7.09 12.28 ±3.36 5.14± 5.01 8.50 ±5.15 3.42± 3.41 Score moyen BDI 13.85 ±6.79 5.14±5.05 Score anxiété Hamilton 19.07± 7.39 7.35 ±4.78 Anxiété somatique 8.14 ±4 .38 Anxiété psychique 10.85± 3 .67 2.85 ±1.79 4.50 ±3.71 d- Résultats radiologiques : Le traitement des images IRM par la méthode SPM a révélé que 10 patients (71%) de notre échantillon n’ont pas présenté d’anomalie détectable. Il y avait 4 patients (29%) qui ont présenté un aspect lésionnel, alors qu’on a noté la présence d’une seule patiente de sexe féminin parmi ces patients. 102 Tableau 9: résultats des IRM après segmentation des images par SPM IRM avant IRM après traitement Traitement F1 OUI NON 0 F2 OUI NON 0 M3 OUI NON 1 F4 OUI NON 0 M5 OUI OUI 1 M6 OUI OUI 1 F7 OUI NON 0 M8 OUI NON 0 F9 OUI NON 1 F10 OUI NON 0 F11 OUI NON 0 F12 OUI NON 0 F13 OUI NON 0 M14 OUI NON 0 Patients Résultats des IRM 0 : pas d’anomalie détectable. 1 : présence d’anomalie. 103 104 Les images IRM des patients présentant une anomalie radiologique : Image 1 : coupe axiale T2 Flair du patient M5. C’est une coupe axiale T2 Flair du patient M5 passant par les noyaux lenticulaires et qui ne montre aucune anomalie. Image 2 : coupe axiale T2 FSE (fast spin echo) du patient M5. C’est une coupe axiale T2 FSE du patient M5 passant par les noyaux lenticulaires et qui ne montre aucune anomalie. 105 Image 3 : coupe axiale T1 3D du patient M5 avant et après traitement par SPM. A : avant TTT par SPM B : après TTT par SPM 106 La série A montre des coupes axiales T1 3D du patient M5 passant par le même niveau que les images 1 et 2 et qui ne présentent aucune anomalie. La série B montre les mêmes images de la série A après traitement par la méthode SPM et qui montre une anomalie au niveau du bras postérieur de la capsule interne droite. Image 4 : coupe axiale T2 Flair du patient M6. C’est une coupe axiale T2 Flair du patient M6 qui ne présente aucune anomalie. 107 Image 5 : coupe axiale T2 FSE (fast spin Echo) du patient M6. C’est une coupe axiale T2 FSE du patient M6 qui ne montre aucune anomalie. 108 Image 6 : coupes axiales T1 3D avant et après analyse par SPM. A C B D Image 6-A,B: absence de lésion visible à l’œil nu. Image 6-C, D : présence d’anomalie cérébrale après traitement par SPM. L’image 6 représente des coupes axiales T1 3D du patients M6, et qui note l’absence d’anomalie au niveau des coupes 6-A, B qui ont été analysé à l’œil nu. 109 Alors qu’après analyse des mêmes images par la méthode SPM, on a noté au niveau des images 6-C, D une anomalie au niveau de la substance blanche paparventriculaire du lobe pariétale droit. Cet aspect est vraisemblablement dû à la présence d’aspect anormal discret qui est discernable par un traitement avancé d’image sans qu’il soit franchement détectable à l’œil nue. 2-Analyse variée: a-La présence d’anomalie cérébrale et sévérité du TOC : Le coefficient de corrélation χ2 entre la présence d’anomalie détectée par SPM et la gravité du score du Y.Brown est compris entre 0.73 et 0.87 avec une probabilité d’erreur P≤0.08 pour les patients présentant un aspect lésionnel. Alors que ce coefficient de corrélation Χ2 est compris entre 0.12 et 0.19 avec une probabilité d’erreur P≤0.79 pour les patients qui ne présentent pas d’aspect lésionnel. Le coefficient de corrélation de l’ensemble des patients recruté a montré un Χ2 compris entre 0.32 et 0.48 avec une probabilité d’erreur P 0.23. On considère que la limite de la valeur de probabilité d’erreur est ≤0.10 et que la corrélation est positive pour toute valeur du coefficient de corrélation ≥ 0.67 110 Ce résultat implique un lien entre la gravité du score de Y.Brown mesuré avant et après traitement et la présence d’anomalie cérébrale dans notre série. Tableau 10 : Résultats de la corrélation entre la détection d’aspect lésionnel et la gravité du score de Y. Brown, avec leur probabilité d’erreur. patients Coefficient de Probabilité corrélation d’erreur Patients présentant un aspect 0 .73≤Χ2≤0.87 0.08 0.12≤Χ2≤0.19 0.79 0.32≤Χ2≤0.48 0.23 lésionnel Patient ne présentant pas d’aspect lésionnel Nombre total de patients b-Taille de l’anomalie et sévérité du TOC: Le coefficient de corrélation entre le score de Y. Brown et la taille de l’anomalie détectée par SPM est 0.68, avec une probabilité d’erreur de 0.28. Ce qui signifie la présence d’une cohérence entre la taille de l’anomalie détectée et la gravité du TOC. Tableau 11: Relation entre taille de l’anomalie et gravité du TOC. Y. Brown avant Y. Brown après La taille de l’anomalie traitement traitement détecté M1 24 16 1.7 x3.9 / 1=6.63mm M2 20 20 6.1x14 / 3=28.47mm M3 16 0 8.06x12.4 /2=49.9mm F4 23 20 11.5x9.9 /4=28.47mm Patients 111 c-Ancienneté du TOC et sa sévérité : Le coefficient de corrélation Χ2 entre l’ancienneté du trouble et la gravité du score de Y. Brown est 0.11. Ce qui signifie qu’il n’y a pas de lien entre l’ancienneté du TOC et sa gravité. Tableau 12: Relation entre ancienneté du TOC et sa gravité. Ancienneté du TOC au Patients diagnostic (mois) Y. Brown avant Y. Brown après traitement traitement M1 12 24 16 M2 24 20 20 M3 168 16 0 F4 24 23 20 d-Ancienneté du trouble et la taille de l’anomalie : Le coefficient de corrélation Χ2 entre l’ancienneté du trouble et la taille de la lésion détectée par SPM est 0.85 avec une probabilité d’erreur de 0.21. Ce qui signifie qu’il y a une cohérence entre l’ancienneté du TOC et la taille de l’anomalie détectée. Tableau 13: Relation entre ancienneté du TOC et la taille de l’anomalie patients Ancienneté du TOC au diagnostic La taille du volume du contour détecté (mois) M1 12 1.7 x3.9 par 1=6.63mm M2 24 6.1x14 par 3=28.47mm M3 168 8.06x12.4 par2=49.9mm F4 24 11.5x9.9 par 4=28.47mm 112 e-Amélioration ou non sous traitement et anomalie cérébrale: On a réparti nos malades en deux groupes, un groupe (n= 7) était mis sous clomipramine (ANAFRANIL), et l’autre (n=7) sous sertraline (ZOLOFT). On a noté une amélioration de 10 de nos malades, 6 malades étaient sous clomipramine et 4 malades étaient sous sertraline, un seul malade d’entre eux avait une anomalie cérébrale détectée par la méthode SPM. Alors que 4 malades ne se sont pas améliorés, 2 malades étaient sous clomipramine et les 2 autres sous sertraline. Trois parmi les 4 patients qui ne se sont pas améliorés sous traitement avaient une anomalie cérébrale détectée par la méthode SPM. De cela on peut supposer qu’on a 3 groupes de patients : un 1er groupe sans anomalie détectable et qui s’est bien amélioré sous traitement, un 2ème groupe qui présente des anomalies cérébrales et qui ne s’est pas amélioré sous traitement et un 3ème groupe composé d’un seul malade qui présente une anomalie cérébrale et qui s’est amélioré sous traitement de la même façon que les patients du premier groupe. Il semble toutefois évident que l’absence d’anomalies à l’IRM soit un élément de bon pronostic. Il est par contre difficile de se prononcer sur le pronostic en cas de présence d’anomalies, un échantillon plus important pourrait répondre à cette question. 113 Tableau 14: Relation entre l’amélioration ou non sous traitement et la présence d’anomalie cérébrale. patients Amélioration ou Molécules Présence non sous d’anomalie traitement cérébrale ou non F1 OUI A 0 F2 OUI Z 0 M3 NON A 1 F4 OUI Z 0 M5 NON Z 1 M6 OUI A 1 F7 OUI A 0 M8 NON Z 0 F9 NON Z 1 F10 OUI A 0 F11 OUI A 0 F12 OUI A 0 F13 OUI Z 0 M14 OUI Z 0 114 IV. Discussion 115 1-la présence d’anomalie cérébrale et la sévérité du TOC : Notre étude a prouvé une forte corrélation entre la gravité du TOC et la présence d’anomalie cérébrale détectée par la méthode d’analyse SPM. Ceci est concordant avec les études de la littérature, notamment les études de Szeszko en 2005 [113] et Atmaca en 2006 [9], et qui ont montré une corrélation fortement significative entre la sévérité du TOC et la présence d’anomalie cérébrale. Alors que l’étude de Jesus Pujol [90] publiée en 2004 ne décèle pas ce lien. Ce résultat peut être dû au fait que les réponses au score de Y. Brown sont subjectives, ainsi que dans l’étude de Jesus Pujol [90] la passation du score de Y. Brown était faite à deux reprises par deux psychiatres expérimentés. Tableau15 : Corrélation entre anomalie cérébrale et gravité du TOC. Etude Année Corrélation entre anomalie cérébrale et gravité du TOC Jesus Pujol et al[90] 2004 Négative Szezsko et al.[113] 2005 Positive Atmaca et al. [9] 2006 positive Notre étude 2008 Positive 2-Taille de l’anomalie et sévérité du TOC : Dans notre série, on a noté une cohérence entre la taille de l’anomalie détectée par la méthode SPM et la sévérité du TOC. Ceci est concordant avec l’étude de Gilbert Andrew et al. publiée en 2008 [42] qui a prouvé que plus la taille de l’anomalie est grande ; plus le TOC est sévère. Alors que les études de Jesus Pujol et al. [90], Szeszko et al. [113] Publiées successivement en 2004 et 2005 ne notent pas cette cohérence. 116 Cette différence peut être due à l’utilisation d’une autre méthode d’exploration par l’équipe de Gilbert qui est l’IRM de diffusion, ou au traitement des images par une méthode d’analyse autre que SPM5. Tableau 16: Corrélation entre taille d’anomalie et sévérité du TOC. Etude Année Corrélation entre taille d’anomalie et sévérité du TOC Jesus Pujol et al.[90] 2004 Négative Szeszko et al.[113] 2005 Négative Gilbert et al.[42] 2008 positive Notre étude 2008 Positive 3-Ancienneté du TOC et sa sévérité : Dans notre étude la sévérité du TOC n’a pas été corrélée à son ancienneté, ce qui est concordant avec l’étude de Gilbert et al. publiée en 2008. Mais l’étude de Jesus Pujol et al. Publiée 4ans avant a constaté que plus le TOC est ancien, plus il est sévère. Tableau 17: Corrélation entre ancienneté du TOC et sa gravité. Etude Année Corrélation entre ancienneté du TOC et sa gravité. Jesus Pujol et al.[90] 2004 Positive Gilbert et al.[42] 2008 négative Notre étude 2008 Négative 4- Résultats radiologiques : L’interprétation des images IRM de nos patients par la méthode SPM5 a montré des anomalies au niveau de la matière blanche, localisées précisément au niveau paraventriculaire du lobe pariétale droit, au bras postérieur de la capsule 117 interne droite et au sein de la matière blanche du lobe frontal gauche. Une revue de la littérature a noté la présence de 3 études qui ont aussi décelé des anomalies de la matière blanche, qui sont: - l’étude de Sziszko Philip et al. publiée en 2005 à propos de 15 cas du trouble obsessionnel compulsif, et qui était basée sur l’IRM de diffusion a montré une diminution significative de la FA (fractional anisotropy) au niveau de 3 régions non contigües du gyrus cingulate antérieur de la substance blanche, ainsi qu’au niveau du gyrus cingulate postérieur droit, gyrus supramarginal bilatéral du lobe pariétal, et le gyrus lingual gauche du lobe occipital. - l’équipe d’Atmaca Murad a publié deux études : la 1ère en 2006 à propos de 30 cas de TOC et la 2ème en 2007 à propos de 12 cas. Cette équipe a utilisé une méthode de segmentation développée par general electric GE appelée Viewer Voxtool et qui a montré une augmentation du volume de matière blanche. Cependant, la majorité des études publiées dans la littérature retrouvent des anomalies au niveau de la matière grise : -En 2001 Jae-Jin Kim et al. ont étudié un groupe de 25 patients obsessionnels compulsifs, chez lesquels l’exploration neuroradiologique était faite par des IRM. L’interprétation de ces images IRM par la méthode SPM a révélé une augmentation du volume de la matière grise au niveau du cortex orbito-frontal gauche et du thalamus, ainsi qu’au niveau du cuneus et du cortex cérébelleux gauche. -En 2004, une étude publiée par l’équipe de Pujol Jesus et faite sur 72 patientsobsessionnels compulsifs, a révélé une diminution du volume de la matière grise au niveau du gyrus médio-frontal, cortex orbito-frontal médial et la région insulo-operculaire gauche, ainsi qu’une augmentation du volume de la matière grise 118 au niveau de la partie ventrale du putamen et le cerebellum antérieur. -En 2005, Antonio Valente et al. ont étudié un groupe de 19 patients obsessionnels compulsifs, chez lesquels ils ont détecté une augmentation du volume de la matière grise par la méthode d’analyse SPM et cela au niveau des régions orbito-frontal postérieur et parahippocampe, ainsi qu’une diminution du volume de la matière grise au niveau du cortex cingulate antérieur gauche, et du cortex associatif pariétal droit. -Les deux études de l’équipe d’Atmaca Murad mené en 2006 et en 2007 ont révélé une augmentation du volume du thalamus, et une diminution du volume du cortex orbito-frontal, en plus d’une diminution du volume du cortex cingulate antérieur au cours de la 2ème étude en 2007. -En 2008, Christian Christopher et al. ont recruté 21 patients obsessionnels compulsifs, chez lesquels l’analyse des images IRM qui était faite par SPM a révélé une augmentation du volume de la matière grise au niveau du thalamus gauche et du cortex préfrontal dorsolatéral droit. 119 Tableau18 : résultats radiologiques des études des différents auteurs. Nombre de Etudes patients Localisation des lésions neurologiques Augmentation du volume de la matière grise au niveau du cortex Jae-Jin Kim, n=25 2001 orbito-frontal gauche, thalamus. Réduction du volume de la matière grise au niveau du cuneus gauche et cortex cérébelleux gauche. Diminution du volume de la matière grise au niveau du gyrus médiofrontal, cortex orbito-frontal médial et de la région insulo- Pujol Jesus, n=72 2004 operculaire gauche. Augmentation du volume de la matière grise au niveau de la partie ventrale du putamen et le cerebellum antérieur. Diminution significative de la FA(fractional anisotropy) au niveau de 3 Szeszko n=15 Philip R., régions non contigües du gyrus cingulate antérieur de la substance blanche, ainsi qu’au niveau du gyrus cingulate postérieur droit, gyrus supramarginal bilatéral du lobe pariétal et le gyrus lingual gauche du lobe occipital. 2005 Augmentation du volume de la matière grise au niveau des régions orbito-frontale postérieur et para hippocampe. Antonio A. n=19 Valente Atmaca n=30 Murad, 2006 Atmaca n=12 Murad, 2007 cingulaire antérieur gauche, ainsi qu’au niveau du cortex associatif pariétal droit. Augmentation du volume de la matière blanche et du thalamus. Diminution du volume du cortex orbito-frontal. Augmentation du volume de la matière blanche et du thalamus. Diminution du volume du cortex orbito-frontal et cortex cingulate antérieur. Christian Christopher Diminution du volume de la matière grise au niveau du cortex Augmentation du volume de la matière grise au niveau du thalamus n=21 gauche, du cortex préfrontal dorsolatéral droit. n=14 Anomalie de la matière blanche au niveau paraventriculaire droit, le J., 2008 Notre étude bras postérieur de la capsule interne droite et le lobe frontale gauche. 120 Conclusion 121 Au terme de notre travail réalisé auprès de 14 patients obsessionnels compulsifs, chez lesquels l’évaluation de la sévérité était réalisée par l’échelle de Y. Brown et le traitement des images IRM était basé sur la méthode d’analyse SPM5, on a détecté des anomalies cérébrales localisées spécialement au niveau de la substance blanche ( paraventriculaire pariétale gauche, bras postérieur de la capsule interne et la matière blanche frontale) non vues à l’œil nu chez 4 patients de notre échantillon. Ce résultat rejoint les données de trois études réalisées auparavant mais il est discordant avec la majorité des travaux publiés où les anomalies siégeaient surtout au niveau de la matière grise. Ce travail nous a aussi permis de prouver une corrélation entre la sévérité du TOC et la présence d’anomalie cérébrale ainsi qu’avec la taille de cette anomalie. La constatation d’une amélioration des patients qui ne présentent pas d’anomalies cérébrales nous a permis de supposer que l’absence d’anomalie cérébrale est un élément de bon pronostic. Par contre, il est difficile de se prononcer sur le pronostic en cas de présence d’anomalie vu la petite taille de notre échantillon. 122 Perspectives du futur 123 Afin d’avoir une meilleure connaissance de la physiopathologie du TOC, en particulier prouver la composante neurophysiologique, pouvoir confirmer une relation entre la présence d’anomalie et la sévérité du TOC ainsi que son pronostic, et corréler la localisation d’une anomalie avec un thème d’obsession ou de compulsion précis, il serait souhaitable de : - Mener l’étude sur un échantillon de taille très large, et permettant de dépasser les limitations statistiques. -Inclure des sujets contrôles dans l’étude pour pouvoir les comparer avec les malades; - Etendre le protocole d’examen IRM en incluant la technique d’IRM de diffusion et l’IRM BOLD ; -Recommander un traitement immédiat des images IRM pour pouvoir déceler les patients présentant des anomalies afin de préconiser une IRM de contrôle. 124 Résumé 125 Le trouble obsessionnel compulsif est un trouble anxieux grave et invalidant qui touche 2 à 3% de la population générale. Il est sous diagnostiqué par honte visà-vis des symptômes, par peur d’être considéré comme « fou » ou par manque d’information concernant le TOC. Son diagnostic et son traitement sont bien codifiés par l’Association Américaine de Psychiatrie. Sa sévérité est bien évaluée par l’échelle de Y. Brown. Alors que la cause de ce trouble reste encore inconnue, les recherches actuelles disposent de plusieurs hypothèses mais aucune n’est validée expérimentalement pour le moment. D’où l’idée de notre étude qui consiste à recruter des patients obsessionnels compulsifs jamais traités pour lesquels on a réalisé des IRM analysées par la méthode SPM afin de pouvoir expliquer la physiopathologie de cette affection. Cette étude nous a permis de déceler des anomalies cérébrales chez 4 patients de notre échantillon, au niveau de la matière blanche (paraventriculaire pariètale, bras postérieur de la capsule interne et la matière blanche frontale) On a aussi prouvé qu’il existe une corrélation entre la sévérité du TOC et la présence d’anomalie cérébrale ainsi qu’avec la taille de cette anomalie. Par contre, l’ancienneté du TOC et sa sévérité n’étaient pas significativement corrélées. Le suivi de nos malades nous a aidé à constater une amélioration des patients qui ne présentent pas d’anomalies cérébrales ce qui nous permet de dire que l’absence d’anomalies cérébrales est un élément de bon pronostic. Par contre, il est difficile de se prononcer sur le pronostic en cas de présence d’anomalie vu la petite taille de notre échantillon. 126 SUMMARY 127 Obsessive compulsive disorder is an anxiety disorder causing severe disabilities that affects 2 to 3% of the general population. The diagnosis of the OCD is generally late in because of the shame caused by the symptoms, the fear of being marked "crazy", and also the lack of information this pathology. The diagnosis and treatment are well codified by the American Psychiatric Association. Its severity is assessed by the scale of Y. Brown The origin of the OCD remains still unknown. Current research has elaborated several hypotheses that were not validated yet. Hence the idea of our study is to recruit never treated obsessive-compulsive patients which have followed MRI examinations; the MRI data was analyzed by the SPM method in order to explain the pathophysiology of this disease. This study allowed detecting brain abnormalities in 4 of 14 recruited patients, the lesions were found in the white matter (parietal paraventricular, posterior arm of the internal capsule and frontal white matter). A correlation was found between the severity of OCD and the presence of brain abnormalities as well as the size of revealed lesions. However, the age of the OCD and the severity were not significantly correlated. The monitoring of our patients showed an improvement in patients without revealed brain abnormalities. Hence, the absence of brain abnormalities is a good prognosis sign; while it is difficult to predict the prognosis when lesion aspect is revealed since the size of our sample was limited. 128 ﻣﻠﺨﺺ ﯾﻌﺘﺒﺮ اﻟﻮﺳﻮاس اﻟﻘﮭﺮي ﻣﺮﺿﺎ ﻗﻠﻘﯿﺎ ﺧﻄﯿﺮا ﯾﺼﯿﺐ ﻣﺎ ﺑﯿﻦ 2اﻟﻰ %3ﻣﻦ اﻟﺴﺎﻛﻨﺔ اﻻﺟﻤﺎﻟﯿﺔ؛ ﻋﻠﻰ أﻧﮫ ﯾﻌﺎﻧﻲ ﻣﻦ ﺿﻌﯿﻒ اﻟﺘﺸﺨﯿﺺ ﻧﻈﺮاً ﻟﺨﺠﻞ اﻟﻤﺮﺿﻰ ﻣﻦ أﻋﺮاض اﻟﻤﺮض وﻛﺬا ﺗﺨﻮﻓﮭﻢ ﻣﻦ ﺗﺼﻨﯿﻔﮭﻢ ك"ﺣﻤﻘﻰ" أوﻟﺠﮭﻠﮭﻢ ﻷﻋﺮاض اﻟﻤﺮض. ان ﺗﺸﺨﯿﺺ اﻟﻮﺳﻮاس اﻟﻘﮭﺮي و ﻋﻼﺟﮫ ﻣﻘﻨﻨﯿﻦ ﻣﻦ اﻟﺠﻤﻌﯿﺔ اﻷﻣﺮﯾﻜﯿﺔ ﻟﻸﻣﺮاض اﻟﻨﻔﺴﯿﺔ؛ أﻣﺎ ﺣﺪة اﻟﻤﺮض ﻓﯿﺘﻢ ﻗﯿﺎﺳﮭﺎ ﺑﺴﻠﻢ"ﯾﺎل ﺑﺮاون". ﻟﻜﻦ أﺳﺒﺎب ھﺬا اﻟﻤﺮض ﺗﻀﻞ ﻏﯿﺮ ﻣﻌﺮوﻓﺔ .وﻋﻠﻰ اﻟﺮﻏﻢ ﻣﻦ إﺟﺮاء ﻣﺠﻤﻮﻋﺔ ﻣﻦ اﻷﺑﺤﺎث ﻓﻲ ھﺬا اﻻﻃﺎر وﻛﺬا اﻟﺘﻮﺻﻞ إﻟﻰ ﻣﺠﻤﻮﻋﺔ ﻣﻦ اﻟﻔﺮﺿﯿﺎت ،إﻻ أﻧﮭﺎ ﻟﻢ ﺗﺆدي اﻟﻰ ﻧﺘﺎﺋﺞ ﻧﮭﺎﺋﯿﺔ .وﻣﻦ ھﺬا اﻟﻤﻨﻄﻠﻖ ﺗﻢ اﺧﺘﯿﺎر ھﺬا اﻟﺒﺤﺚ اﻟﺬي وﻇﻒ ﻣﺮﺿﻰ اﻟﻮﺳﻮاس اﻟﻘﮭﺮي اﻟﺬﯾﻦ ﻟﻢ ﯾﺴﺒﻖ ﻟﮭﻢ أن ﺗﻠﻘﻮا أي ﻋﻼج .ﻛﻞ اﻟﻤﺮﺿﻰ ﺗﻮﺑِﻌﻮا ﺑﺎﻟﻔﺤﺺ اﻟﺪﻣﺎﻏﻲ ﺑﺎﺳﺘﺨﺪام اﻟﺘﺼﻮﯾﺮ ﺑﺎﻟﺮﻧﯿﻦ اﻟﻤﻐﻨﺎﻃﯿﺴﻲ وھﺬا ﻟﻠﺘﻤﻜﻦ ﻣﻦ ﺷﺮح اﻟﺨﺼﺎﺋﺺ اﻟﻔﯿﺰﯾﻮﺑﺎﺗﻮﻟﻮﺟﯿﺔ ﻟﮭﺬا اﻟﻤﺮض .ﺗﻢ ﺗﺤﻠﯿﻞ ﻣﻌﻄﯿﺎت اﻟﺼﻮر ﺑﺎﺳﺘﺨﺪام ﺑﺮﻧﺎﻣﺞ "اﻟﺨﺮاﺋﻂ اﻹﺣﺼﺎﺋﯿﺔ اﻟﻤﻌﻤﻠﯿﺔ" ،ﻛﻤﺎ ﺗﻢ اﺳﺘﺨﺪام اﻟﻤﻌﺎﻟﺠﺔ اﻻﺣﺼﺎﺋﯿﺔ اﻟﺘﺤﻠﯿﻠﯿﺔ ﻹﺳﺘﺨﺮاج اﻟﻨﺘﺎﺋﺞ. وﻗﺪ ﻣﻜﻨﺘﻨﺎ ھﺬه اﻟﻤﻨﮭﺠﯿﺔة ﻣﻦ ﻛﺸﻒ ﺗﻐﯿﯿﺮﻓﻲ ﺣﺎﻟﺔ اﻟﻤﺎدة اﻟﺒﯿﻀﺎء اﻟﺪﻣﺎﻏﯿﺔ ﻷرﺑﻌﺔ ﻣﻦ ﺑﯿﻦ اﻟﻤﺮﺿﻰ اﻷرﺑﻌﺔ ﻋﺸﺮ اﻟﻤﻜﻮﻧﯿﻦ ﻟﻠﻌﯿﻨﺔ اﻟﻤﺪروﺳﺔ .ﻛﻤﺎ ﺑﯿﻨﺖ اﻟﻨﺘﺎﺋﺞ اﻟﻤﺴﺘﺨﻠﺼﺔ اﺛﺒﺎﺗﺎ ﻟﻠﻌﻼﻗﺔ ﻣﺎ ﺑﯿﻦ ﺣﺪة ﻣﺮض اﻟﻮﺳﻮاس اﻟﻘﮭﺮي ﻣﻦ ﺟﮭﺔ وﺑﯿﻦ وﺟﻮد ﺗﻐﯿﯿﺮﻓﺰﯾﻮﻟﻮﺟﻲ ﻣﺮﺿﻲ ﻓﻲ اﻟﺪﻣﺎغ وﻛﺬﻟﻚ ﺣﺠﻢ ھﺬا اﻟﺘﻐﯿﯿﺮ .ﻋﻠﻰ أﻧﮫ ﻟﻢ ﯾﺘﻢ اﺛﺒﺎت أي ﻋﻼﻗﺔ ﻣﺎ ﺑﯿﻦ ﺣﺪة اﻟﻤﺮض وﻗﺪﻣﮫ .ﻣﻜﻨﺘﻨﺎ اﻟﻤﺘﺎﺑﻌﺔ اﻟﺴﺮﯾﺮﯾﺔ ﻟﻠﻤﺮﺿﻰ ﻣﻦ ﻣﻼﺣﻀﺔ ﺗﺤﺴﻦ اﻟﻤﺮﺿﻰ اﻟﺬﯾﻦ ﻟﻢ ﯾﻜﺸﻒ اﻟﺘﺼﻮﯾﺮ أي ﺗﻐﯿﯿﺮﻓﻲ أﻧﺴﺠﺘﮭﻢ اﻟﺪﻣﺎﻏﯿﺔ؛ ﻣﻤﺎ ﯾﺴﻤﺢ ﺑﺎﺳﺘﻨﺘﺎج أن ﻋﺪم وﺟﻮد ﺗﻐﯿﯿﺮ ﻓﻲ اﻟﻨﺴﯿﺞ اﻟﺪﻣﺎﻏﻲ ﯾﻌﺪ ﻣﺆﺷﺮاً اﯾﺠﺎﺑﯿﺎً ﻟﻠﺸﻔﺎء ﻋﻨﺪ ھﺆﻻء اﻟﻤﺮﺿﻰ .ﻓﻲ ﺣﯿﻦ ﻟﻢ ﻧﺘﻤﻜﻦ ﻣﻦ اﺳﺘﻨﺘﺎج أن وﺟﻮد ﺗﻐﯿﯿﺮ ﻓﻲ اﻟﻨﺴﯿﺞ اﻟﺪﻣﺎﻏﻲ ﯾﻌﺪ ﻣﺆﺷﺮا ﺳﻠﺒﯿﺎ ﻋﻨﺪ اﻟﻤﺮﺿﻰ ﻧﻈﺮا ﻟﻤﺤﺪودﯾﺔ اﻟﻌﯿﻨﺔ اﻟﻤﺪروﺳﺔ. 129 Annexes Annexe 1 : questionnaire 130 Date de l’examen : ………….. …….. Fiche n° : Tél. n° : ……………. È LES DONNEES ANAMNESTIQUES : î Nom : …………………….. î Prénom :………………….. AGE : …………… statut marital : î Profession avant la maladie : régulière ¨ î Ressources financière par mois en Dhs : ……. irrégulière ¨ absente ¨ î Niveau d’instruction : ………………….. Années d’études : È LES ANTECEDANTS î ATCD médico-chirurgicaux : …………………………………… î ATCD psychiatriques personnels : …………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………………… ………… …………………………………………………………………………………………………………… ….. î ATCD de la tentative de suicide : ………………………………………………………………………………... î Suivi en psychiatrie : OUI ¨ NON ¨ î médicaments psychotrope pris : ……………………… Date de prise : ……………………….. ………………………. ………………………. ………………………. ……………………… Droitier/ Gauchier :………………………………………………………….. î ATCD familiaux : TOC : OUI ¨ Dépression : OUI ¨ OUI ¨ T.S NON ¨ NON ¨ NON ¨ È USAGE DE SUBSTANCE : î Substance 1 : …………… Abus ¨ dépendance ¨ occasionnel ¨ Date de début : ………………….. Date d’arrêt : ……………………. î Substance 2 : …………… Abus ¨ dépendance ¨ occasionnel ¨ Date de début : ………………….. Date d’arrêt : ……………………. Date de début des symptômes obsessionnels : ……………………………. Date de la 1ère consultation psy : ……………………………….. Facteurs aggravants :…………………………………………….. î Chez docteur : …………………………………………………… î Adressé (é) par : …………………………….. î Motif de consultation : ……………………… î Nombre de généralistes vus : ………….. î Nombre de spécialistes vus : …………… Lesquels : Dr. …………….. 131 Dr. …………….. Dr. …………….. ………………………………………………… È LES ECHELLES D’EVALUATION î Mini :…………………………………………………………………………………………………… ………… …………………………………………………………………………………………………………… ………… î Score Hamilton anxiété n° 1 : ……………………………. N°2 : ………………………….. î Score Beck depression N° 1 : ………………………….. N° 2 : …………………………. î Yale Brown n°1 : obsession agressive: ¨ compulsion lavage : ¨ Obsession propreté: ¨ Obsession religieuses : ¨ Obsession sexuelle : ¨ compulsion vérification : ¨ compulsion répétition : ¨ compulsion collectionnisme : ¨ Score avant traitement : î Yale Brown n°2 : : obsession agressive : ¨ compulsion lavage : Obsession propreté: ¨ Obsession religieuse : ¨ compulsion vérification : ¨ compulsion répétition : ¨ ¨ compulsion collectionnisme : ¨ Obsession sexuelle : ¨ Score après traitement : î IRM n° 1 : Date …………………… …………………… …………………… …………………… î IRM n° 2 : Date …………………… …………………… …………………… …………………… î traitements prescrits : Molécule de : …………………… Posologie de : …………………… Tolérance : ……………………… Observance :…………………….. î Les entretiens de contrôle : N° 1 : Date ……………… N° 2 : Date ……………… 132 N° 3 : Date ……………… N° 4 : Date ……………… N° 5 : Date ……………… N° 6 : Date ……………… 133 Annexe 2 134 Annexe 3 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 Annexe 4 146 BIBLIOGRAPHIE 147 1- Abou Hindi W. 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