Hormones stéroïdes - Faculté de médecine

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1er cycle – PCEM2 – MI6 – Régulation hormonale et Chronobiologie
Structure biochimique des hormones :
Hormones stéroïdes
Année Universitaire 2009-2010
Hormones stéroïdes
Hormones stéroïdes
structure
Hormones comportant un noyau cyclopentanophénantrène
l
hé
è
structure générale
synthétisées à partir du cholestérol
la stéroïdogenèse
mode d'action: les récepteurs nucléaires
les différentes hormones
synthèse, métabolisme
actions
régulations
notions
ti
d
de pathologie
th l i
5-3OH
Pr. Serge Lumbroso, 2010
S. LUMBROSO
(Mise ligne 15/03/10 – LIPCOM-RM)
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
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Structure biochimique des hormones :
Hormones stéroïdes
Hormones stéroïdes
3 groupes
Année Universitaire 2009-2010
Hormones stéroïdes: des rôles importants
caractères sexuels
Stéroïdes sexuels
androgènes estrogènes,
androgènes,
estrogènes progestogènes
Glucocorticoïdes (cortisol)
Stéroïdes sexuels
(androgènes, estrogènes, progestogènes)
Mineralocorticoïdes (aldosterone)
gametogénèse
maintien grossesse
developpement osseux
sites de p
production
testicules: androgènes (+ estrogènes)
ovaires: estrogènes, progestérone (+ androgènes)
cortico-surrénales
Glucocorticoïdes
(cortisol)
cas particuliers: placenta (unité foeto-placentaire)
conversions périphériques de précurseurs
métabolismes
protides, glucides, lipides
systeme immunitaire
i fl
inflammation
ti
glucocorticoïdes, minéralocorticoïdes,
é
androgènes
è
S. LUMBROSO
reproduction
Mineralocorticoïdes
(aldosterone)
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homéostasie hydrique
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Structure biochimique des hormones :
Hormones stéroïdes
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stéroïdogénèse
stéroïdogénèse
synthèse des hormones stéroïdes
sources de cholestérol
1. cholestérol circulant
les sources de cholestérol
2. stocks intracellulaires
transfert vers la mitochondrie
• circule associé aux LDL  fixation aux récepteurs LDL
membranaires
b
i
l s ét
les
étapess enzymatiques:
ti
s:
• internalisation LDL+cholestérol
du cholestérol: C27
aux progestogènes, gluco et minéralocorticoïdes: C21
•
utilisation
aux androgènes:
d
è
C19
• ou stockage dans goutelettes lipidiques (esters de
cholestérol: acyl-CoA
acyl CoA cholestérol acyl transférase = ACAT)
aux estrogènes: C18
• sortie du stock: désestérification par cholestérol esterase
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Structure biochimique des hormones :
Hormones stéroïdes
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synthèse du cholestérol: l'essentiel
stéroïdogénèse
sources de cholestérol
(18)
C2 acétyl-CoA
3. synthèse de novo
• à partir de l'acétyl CoA
statines = hypolipémiants
• foie et intestin cholesterol endogène (75% des besoins)
= inhibiteurs HMG CoA red
• glandes endocrines (si besoins ++))  steroïdes
x3
-hydroxy--méthyl-glutaryl CoA
(HMG CoA)
o )
HMG CoA reductase
C6
acétyl CoA
acétyl-CoA
C5
régule biosynthèse
inhibée par excès cholestérol non esterifié
isopentényl-pyrophosphate
é l
h
h
cholesterol
x6
C30
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mévalonate
étape limitante :
squalène
cyclisation
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lanostérol (C30)
cholestérol
C27
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cholestérol:
stéroïdogénèse
les 3 sources
les sites de transformation enzymatique
transfert du cholesterol vers la mitochondrie
étape essentielle pour biodisponibilité du cholestérol
= étape limitante
cholestérol
estérifié
ACAT
Acyl-CoA-chol. acyltransferase
R
réserves
circulant
Chol. esterase
1. jusqu'aux mitochondries
2. de la membrane externe à la membrane interne mitochondriale
= StAR: Steroidogenic Acute Regulatory peptide
mutations de StAR
3
synthese de novo
pregnénolone
transport (StAR)
P450scc
 déficit de toutes les hormones stéroïdes
et hyperplasie lipoïde congénitale des surrénales
R
cholestérol
acétyl CoA
progestérone
reticulum endoplasmique
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LDL
1
goutelette
lipidique
- permet accès aux enzymes de la stérïdogenèse
- nécessite plusieurs protéines de transport
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R
2
mitochondrie
R
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Hormones stéroïdes
cholesterol C27
stéroïdogénèse
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stéroïdogénèse
étapes
cortisol C21
1. coupure chaîne
î latérale
é
du cholestérol
é
cholesterol  pregnenolone
aldostérone C21
testostérone C19
estradiol C18
progesterone C21
C27  C21
- 3 activités enzymatiques:
20 hydroxylase,
hydroxylase 22 hydroxylase,
hydroxylase 20
20-22
22 desmolase
- 1 seule structure:
cytochrome P450 scc (side chain cleavage) gène: CYP11A1
- localisation: face interne des mitochondries
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cytochromes P450
cytochrome P450scc
hémoprotéines
hème (fer + porphyrine) = groupement prosthétique
cholesterol (C27)
l'hème, sous forme réduite, peut lier l'oxygène
chaîne de transport d'électrons: fait intervenir
- cytochrome P450
Prégnénolone (C21)
- NADPH
- une flavoprotéine à FMN et/ou FAD:
adrenodoxine reductase (mitochondrie)
ou cytochrome P450 reductase (POR) (reticulum endoplasmique)
± protéine à fer non héminique: adrenodoxine
 réactions d'hydroxylation
mutations CYP11A1 (P450 scc):  déficit de tous les stéroïdes
(hydroxylases ou monooxygénases)
hyperplasie lipoïde congénitale des surrénales
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Hormones stéroïdes
cytochrome P450c17
stéroïdogénèse
étapes
2.. élimination
m
de 2 C: passage
p
g C21  C19
9
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Prégnénolone (C21)
cytochrome p450
réductase (POR)
C19: noyau
y androstane
2 étapes: hydroxylation en 17, coupure C17-C20
pregnenolone  17OH pregnenolone  DHEA (déhydroepiandrostérone)
17OH prégnénolone
déhydroépiandrostérone (C19) = DHEA
- 2 activités enzymatiques: 17 hydroxylase,
hydroxylase 17-20
17 20 lyase
- 1 seule structure: cytochrome P450 c17 (gene CYP17A1)
- localisation: reticulum endoplasmique (transfert pregnenolone)
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pathologies humaines:
mutations CYP17A1 (p450c17)
mutations de POR
 défaut de synthèse des stéroïdes
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stéroïdogénèse
étapes
trafic intracellulaire de la stéroïdogénèse
3. voie 5  voie 4
- déshydrogénation du 3OH  cétone en 3
- isomérisation double liaison: 5 en 4
les stéroïdes actifs sont en 4/3-ceto (sauf estrogenes)
- 1 activité enzymatique: 3 HSD (hydroxy steroide deshydrogenase)
- nombreux isoenzymes
y
placenta,, surrénales,, testicules..
p
- pathologie: mutations gène HSD3B2, hyperplasie des surrenales, hyperandrogénie
2 grandes voies
3 HSD
5/3-OH
pregenenolone
17OH pregnenolone
DHEA
androstenediol
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4/3-céto
progestérone
17OH progestérone
4 androstènedione
testostérone
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pregnenolone
3 HSD
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stéroïdogénèse
étapes
progesterone
minéralocorticoïdes
4. synthèse de la testostérone
- hydroxylation du C17
les androgènes actifs sont 17OH
17OH pregnenolone
17OH progesterone
glucocorticoïdes
DHEA
4 androstenedione
- 1 activité enzymatique: 17 HSD (hydroxy steroide deshydrogenase)
- réversible
- nombreux isoenzymes (surrénales, testicules, seins, placenta…)
- pathologie: défaut de virilisation (XY), ambiguité génitale
DHEA
4 androstenedione
androgènes
voie delta 5/3-OH
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voie delta 4/3-ceto
androstenediol
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testostérone
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stéroïdogénèse
étapes
stéroïdogénèse
étapes
4. conversion testosterone en dihydrotestosterone (DHT)
5. synthèse des estrogènes (C18)
- perte du C19
- 1 activité enzymatique: 5 reductase
- 2 isoenzymes types 1 et 2
- expression type 2: peau génitale, prostate
- expression type 1: peau non génitale, foie, follicule pilo-sébacé etc..
- p
pathologie:
g défaut de virilisation ((XY),
), ambiguité
g
g
génitale
testostérone
DHT
- réarrangement phénolique cycle A
- 1 structure: P450 aro (gène = CYP19A1)
- nombreux promoteurs, régulations différentes en fonction du tissu
- médicaments, anti
anti-aromatase:
aromatase cancer du sein
androstenedione
applications cliniques des inhibiteurs de la 5 alpha reductase:
hypertrophie bénigne de prostate
cancer de prostate (à l'étude)
alopécie
hirsutisme
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- hydrogenation en C3
estrone (E1)
estradiol (E2)
testostérone
les Estrogènes dérivent des Androgènes
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Structure biochimique des hormones :
Hormones stéroïdes
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stéroïdogenèse
stéroïdes sexuels
hormones stéroïdes
mécanisme d'action
C 27 cholesterol
- hormones lipophiles
- récepteurs nucléaires
P450 scc
3 HSD
C 21 pregnenolone
progesterone
aldosterone
+ nombreux récepteurs "orphelins"
17 OHase
P450 c17
17OH-pregnenolone
17OH-progesterone
17-20 lyase
C 19
DHEA
cortisol
P450aro
4 androstenedione
œstrone C 18
17 HSD
androstenediol
testosterone
œstradiol
5 reductase
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- famille de facteurs de transcription ligand dépendants
localisation cytoplasmique ou nucléaire
structures et mode d'action similaires
protéines 3 grands domaines fonctionnels
domaine de liaison du ligand (COOH-terminal)
domaine de liaison à l'ADN (2 doigts de zinc)
DHT
voie 5-3OH
récepteurs des hormones stéroïdes, hormone thyroïdienne,
vitamine D, acide rétinoïque, PPAR etc..
voie 4-3Ceto
domaine NH2-terminal (régulation transcription)
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Hormones stéroïdes
les étapes de l'action des récepteurs des hormones stéroïdes
exemple du récepteur des androgènes
CYTOPLASME
NOYAU
récepteur
transfert
actif
liaison du ligand
nucléaire
récepteur
inactif
dimérisation
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cofacteurs des récepteurs nucléaires
modulation de l'activité transcriptionnelle
agissent sur l'accessibilité aux régions regulatrices de l'expression
les coactivateurs à activité histone acétyltransférase (HAT) "ouvrent" la chromatine
les corépresseurs, à activité histone déacétylase (HDAC), "ferment" la chromatine
Activation
transcriptionnelle
transconformation
HAT
ARE
liaison à l'ADN
DHT
gènes cibles
des androgènes
5-réductase
HDAC
Testosterone
réponse cellulaire
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inhibition de la transcription
(Mise ligne 15/03/10 – LIPCOM-RM)
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activation de la transcription
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Hormones stéroïdes
androgènes
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origine des androgènes plasmatiques
- précurseurs inactifs:
4 androstenedione et sDHEA (dehydriépisandrostérone)
- actifs: testostérone
é
et DHT (liaison forte au récepteur
é
des androgènes)
è
- sites de production:
testicule: cellules de Leydig: testostérone
chez l'homme
testostérone: env. 100% testicule
DHT:
env. 100% périphérique (foie 3/4 + peau 1/4)
androstènedione: testicules 50%
surrénales 50%
sDHEA: surrénales env. 100%
ovaires: cellules de la thèque interne: 4 androstenedione
surrénales
é l (zones
(
f
fasciculée
i lé ett réticulée):
éti lé ) sDHEA
DHEA
-transport testostérone
TeBG (SHBG) + albumine + libre (2%)
- métabolisme
T en DHT   action androgénique
chez la femme
testostérone: 70% conversion périphérique androgènes
surrénaliens, 25% ovaires, (+ surrénales direct)
androstènedione: 70% ovaires
ovaires, 25% surrénales
surrénales, + périphérique
sDHEA: surrénales env. 100%
T en 4 (foie)  perte action
- mode d'action: T, DHT (Rec Andro), E2
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Hormones stéroïdes
androgènes: variations avec l'âge
- pic néonatal (2 mois) de testostérone chez le garçon uniquement
-apparition de la sécrétion (♀ et ♂) de sDHEA = adrenarche (vers 8 ans)
Activation prépubertaire synthèse androgènes surrenaliens
- puberté:  progressive concentration de Testostérone
G: 3-10ng/ml
F: 0,2-0,6 ng/ml
-diminution progressive chez l'homme à partir de 50 ans (-30% à 70 ans)
- diminution partielle chez la femme après la ménopause
(production surrénale diminue un peu mais persiste)
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principales actions des androgènes
Différenciation sexuelle
organogénèse, vie fœtale
caractères sexuels secondaires,
secondaires spermatogénèse
spermatogénèse, puberté
comportement masculin, libido ?, SNC
Action trophique
muscles squelettiques
os (masse osseuse et cartilage de croissance)
cutanée
é (glande sebacée,
é follicule pileux)
Modes d’action
• action directe de la Testostérone (T)
organes génitaux internes (OGI), spermatogénèse, muscle…
• action après conversion en dihydrotestostérone (DHT)
organes génitaux externes (OGE), glande sébacée, poil…
T et DHT agissent via le récepteur des androgènes
• dans certains tissus (SNC, os) action directe et/ou
après transformation en estrogènes
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Hormones stéroïdes
Régulation de la synthèse de testostérone par le testicule
2 grands niveaux de régulation :
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régulation endocrine de la production de testostérone chez l'homme
la LH (luteinizing hormone)
• produite par les cellules gonadotropes de ll'antéhypohyse
antéhypohyse
- endocrine : l’axe hypothalamo-hypophyso-testiculaire: LH ++
• actions
- sur la différenciation et la croissance Leydigienne
LH hypophysaire = principal facteur de contrôle de la production de testostérone
par la cellule de Leydig
- sur toutes les étapes de la stéroïdogénèse
- biodisponibilité
p
du cholestérol
- transport du cholesterol vers la mitochondrie (effet rapide)
pendant la période embryonnaire d'organogénèse:
c'est l'hCG placentaire (pas la LH) qui stimule la production de testostérone par le
testicule. LH et HCG agissent via le même récepteur membranaire: le récepteur
de LH.
-  recepteurs-LDL (membrane C. Leydig) et internalisation
- expression et activité des enzymes de la stéroidogénèse (effets lents)
● mode d'action
- via le recepteur de LH, recepteur membranaire couplé aux protéines G
- local : régulations paracrine et autocrine: modulation de l’activité de LH
- en pathlogie humaine: les mutations du recepteur de LH sont responsables
soit d'une aplasie des cellules de leydig (mutations inhibitrices) soit d'une
puberté précoce chez le garçon (mutations activatrices)
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1er cycle – PCEM2 – MI6 – Régulation hormonale et Chronobiologie
Structure biochimique des hormones :
Hormones stéroïdes
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régulation sécrétion de LH (chez l'homme)
-
régulations endocrines fonctions testiculaires
hypothalamus
GnRH
- décapeptide
- hypothalamus médiobasal (origine embryologique : bulbes olfactifs)
T  E2
((SNC))
GnRH (pulsatile)
sécrétion pulsatile ++ (générateur de pulse)
- indispensable pour action sur hypophyse et production de LH
- débute à la puberté; pulsatilité parallèle de LH
hypophyse
T  E2
application
li ti thérapeutique
thé
ti
administration continue d'analogue de GnRH
permet de stopper la sécrétion de LH et la production des androgènes
(puberté précoce, cancer de la prostate)
régulation:
LH
testicule
C. Leydig
afférences centrales et rétro-contrôles
FSH
C. Sertoli
testostérone : retrocontrôle négatif
sur hypothalamus (GnRH) et sur hypophyse (LH)
action directe et après transformation en Estradiol
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testostérone
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inhibine
estradiol
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Hormones stéroïdes
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régulations hormonales locales
pathologies des androgènes
les principes
chez l'homme
défaut de synthèse
y
ou d'action des androgènes
g
pendant la vie fetale  défaut de virilisation/ambiguité génitale
puberté/adulte  hypogonadisme masculin
excès de synthèse des androgènes
enfance  puberté précoce
chez la femme
excès de synthèse des androgènes
pendant la vie fetale  virilisation/ambiguité génitale
puberté/adulte
b té/ d lt
 hirsutisme
hi ti
ett virilisation
i ili ti
défaut de synthèse ou d'action des androgènes
 pas d'estrogènes
 retard pubertaire, impuberisme
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Hormones stéroïdes
différenciation sexuelle normale
pathologies des androgènes chez l'homme
gonade indifférenciée
défaut de synthèse ou d'action des androgènes
+ SRY
+ testostérone
testicule
Anomalies de facteurs intervenant
dans la synthèse et l'action des androgènes
- SRY
ovaire
– testostérone
pas de virilisation
virilisation
Désordres du Développement Sexuel (DSD)
XY
XX
- déf. synthèse de testostérone
- excès de synthèse de testostérone
-déf. d
-déf
d'action
action de la testostérone
(insensibilité aux androgènes)
bl
blocs
enzymatiques
ti
(21 OH
OHase: 95%)
virilisation
défaut de virilisation
Ambiguités génitales ± sévère
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testicules (C. de Leydig)
LH-rec
StAR
p450scc
3HSD
p450c17
450 17
17HSD
anomalies de synthèse
testosterone
5 reductase
DHT
récepteur des androgènes
virilisation
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anomalies d
d'action
action
insensibilités aux androgènes
(cause la plus fréquente)
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Hormones stéroïdes
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exemples de pathologies des androgènes
hypogonadisme masculin
hypogonadisme masculin
quelques grandes étiologies
 testostérone
hypogonadismes hypogonadotropes
quelques
l
signes cliniques
l
en fonction
f
de
d l'âge
l'â de
d survenue
• à la puberté
 congénitaux
- S. de Kalmann (anosmie): défaut des neurones à GnRH
- retard pubertaire
- différencier retard pubertaire simple des causes organiques
 acquis
- tumeurs, radiothérapie, maladies chroniques
• adulte
hypogonadismes hypergonadotropes
- relative regression caractères sexuels secondaires
- fatigabilité musculaire, stérilité
 congénital
- syndrome de Klinefelter ++ multiples signes associés
hypogonadismes hypogonadotropes ( LH)
LH): origine centrale
vs hypergonadotropes ( LH): origine périphérique
q
++ ((1/600 ♂), caryotype
y yp 47,XXY,
,
,   FSH,,  LH
fréquence
 acquis
- infections, radio/chimiothérapie
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Structure biochimique des hormones :
Hormones stéroïdes
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exemples de pathologies des androgènes
chez la femme
excès de synthèse des androgènes
pendant la vie fetale
 virilisation/ambiguité génitale
• hyperplasies congénitales des surrénales
bloc en 21 OHase (hydroxylase) ++: dépistage néonatal
puberté/adulte
 hirsutisme
• SOPK (syndrome des ovaires polykystiques) fréquence ++
estrogènes et progestérone
production par les cellules du follicule ovarien
les cellules de la thèque interne produisent les androgènes
(testosterone et androstènedione)
pendant la phase folliculaire:
les cellules de la granulosa transforment ces androgènes
en estrogènes (activité aromatase)
estradiol, E2 (testostérone)
estrone, E1 (androstènedione)
pas de production de progestérone
• tumeurs ovariennes, surrénaliennes
• hyperplasies congénitales des surrénales
• Synd. de Cushing.
pendant la phase lutéale:
les cellules de la granulosa lutéinisées produisent,
au sein du corps jaune, estrogènes et progesterone
• hirsutisme idiopathique
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1er cycle – PCEM2 – MI6 – Régulation hormonale et Chronobiologie
Structure biochimique des hormones :
Hormones stéroïdes
estrogènes
autres sites de production
- correspondent à l'expression
l express on de l'aromatase
l aromatase
- utlisation des androgènes produits localement ou
apportés par la circulation
- testicule (cellules de sertoli): rôle dans spermatogénèse
- prostate
- os
- SNC
- glande mammaire
- peau
ssu adipeux
ad peux
- ttissu
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régulations endocrine fonctions ovariennes
hypothalamus
rétrocontrôle négatif
en phase folliculaire
GnRH (pulsatile)
rétrocontrôle négatif
en phase lutéale
hypophyse
rétrocontrôle positif
en préovulatoire
LH
FSH
follicule
ovarien
thèque
q interne
granulosa
g
androgènes
aromatase
inhibine
progesterone
estrogènes
S. LUMBROSO
(Mise ligne 15/03/10 – LIPCOM-RM)
Faculté de Médecine Montpellier-Nîmes
1er cycle – PCEM2 – MI6 – Régulation hormonale et Chronobiologie
Structure biochimique des hormones :
Hormones stéroïdes
Année Universitaire 2009-2010
estrogènes et progestérone
actions des estrogènes
le cycle menstruel
sphère génitale, glande mammaire, os, vasculaire, métabolisme…
- utérus
- endomètre: prolifération et vascularisation (phase folliculaire)
- myomètre:  contractibilité muscle lisse
- col: stimulation glandes muqueuse cervicale  glaire propice
au passage des spermatozoïdes
- vagin
- prolifération, maturation épithélium
- seins
- développement glande mammaire
- vasculaire
- profil lipidique moins athérogène et effet sur endothélium des
estrogènes naturels
- os
S. LUMBROSO
 protection
i maladies
l di vasculaires
l i
chez
h la
l femme
f
- masse/densité osseuse (ostéoporose post- menopause)
- croissance/soudure des cartilages de conjugaison
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1er cycle – PCEM2 – MI6 – Régulation hormonale et Chronobiologie
Structure biochimique des hormones :
Hormones stéroïdes
actions de la progesterone
sphère génitale, glande mammaire
effets souvent antagonistes, parfois synergiques des estrogènes
Année Universitaire 2009-2010
un exemple pathologique qui renseigne sur
certains rôles des estrogènes
- utérus
- endomètre: arrêt prolifération, transformation sécrétoire (phase
lutéale)  préparation à la nidation
- myomètre:  contractibilité muscle lisse
 maintien initial de la grossesse
- col:
l arrêt
êt production
d ti glaire
l i cervicale
i l
- vagin
- arrêt prolifération épithélium
- seins
- action synergique
y
g q avec estrogènes
g
sur différenciation
ff
sécrétoire de la
glande (grossesse, mammogénèse)
- effets inhibiteurs sur lactogénèse
-  thermogenèse (température phase lutéale)
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mutation du récepteur des estrogènes
- homme 28 ans
- 205 cm
- absence de soudure des cartilages de conjugaison
- âge osseux 16 ans, déminéralisation
- dvt pubertaire et masculinisation: normaux
- testosterone normale
- E2 élevée
- LH et FSH élevées

rôle ++ des estrogènes sur masse osseuse et
sur soudure cartilage de conjugaison
rôles ++ sur la régulation de LH et FSH
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Structure biochimique des hormones :
Hormones stéroïdes
exemples de pathologies des ovaires
insuffisances ovariennes prématurées
Année Universitaire 2009-2010
exemples de pathologies des ovaires
insuffisances ovariennes prématurées
étiologies
• atteinte
tt i t à diffé
différents
t stades
t d d
du dé
développement
l
t ovarien
i
in utero, pré-puberté, puberté, âge adulte
• autoimmunes
expression clinique variable
iimpubérisme/développement
bé i
/dé l
t pubertaire
b t i normall
aménorrhée primaire/secondaire
ménopause précoce
• mécanismes variés
- déplétion
p
primitive
p
du stock de follicules primaires
p
- atrésie accélérée
étiologies multiples
- blocage de maturation folliculaire
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• idiopathiques
• exogènes
- toxiques
- chimio/radiothérapie
- infectieuses
• génétiques
exemples
certains gènes de l'axe
l axe gonadotrope
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Structure biochimique des hormones :
Hormones stéroïdes
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stéroïdogénèse
glandes surrénales
minéralo et gluco-corticoïdes
médullosurrénale
corticosurrénale
3 zones
catécholamines
Dopa, A, NA
Zone glomérulée
21 OHase
CYP21A
mineralocorticoïdes (aldostérone)
Zone fasciculée
progesterone
11OHase
18 OHase
18 Oxydase
CYP11B2
CYP11B2
CYP11B2
desoxy
18OH
aldosterone
corticosterone
corticosterone
corticosterone
glucocorticoïdes (cortisol)
Zone réticulée
androgènes (sDHEA)
17OH Prog
11 desoxy
Cortisol (F)
21 OHase Cortisol (S) 11OHase
CYP21A
CYP11B1
11 HSD
Cortisone (E)
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Structure biochimique des hormones :
Hormones stéroïdes
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glucocorticoïdes – actions principales



métabolisme p
protidique:
q
 synthèse,
y
,  catabolisme
signes des hypercorticismes:
osseux (destruction trame protéique)
cutanés (fragilité, perte trophicité, vergetures pourpres)
musculaires (diminution masse musculaire=amyotrophie)
métabolisme glucidique: effet hyperglycémiant
 néoglucogénèse hépatique et  consommation périph de glucose
métabolisme lipidique:
 lipogénèse
li
é è
 libération AGL du T. adipeux
redistribution des graisses (obésité facio-tronculaire)
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glucocorticoïdes – actions principales

métabolisme hydroélectrolytique:
f
forte
d
dose: effets
ff
minéralocorticoïde:
é l
d rétention
é
Na , excrétion
é
U de
d K

métabolisme calcique et osseux: négativation bilan calcique
 absorption
p
intestinale du calcium (effet antagoniste
g
de la vit. D)
 calciurie
 effets

anti-inflammatoires, anti-immunitaires anti-allergiques
SNC: excitabilité
excitabilité, stimulation appétit
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Structure biochimique des hormones :
Hormones stéroïdes
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glucocorticoïdes
régulation endocrine de la synthèse
minéralocorticoïdes
principales actions
hypothalamus: CRH,
CRH corticotropin releasing hormone

rein: homéostasie hydroélectrolytique
tube contourné distal + branche ascendante anse de Henlé
réabsorption Na (vs K et H) et H2O

effets analogues sur épithéliums: colon, gl. salivaires, gl. sudoripares
hypophyse antérieure - les cellules corticotropes produisent:
 POMC (proopiomélanocortine)
précurseur scindé en plusieurs composés dont l’ACTH
 cellules
musculaires lisses des gros vaisseaux:
 tonus vasculaire
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Structure biochimique des hormones :
Hormones stéroïdes
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l'axe corticotrope
glucocorticoïdes
régulation endocrine de la synthèse
hypothalamus
CRH
stimule
l la
l production
d
d'ACTH
d'
par l'
l'antéhypophyse
éh
h
CRH
ACTH: rythme nycthéméral (++)
stimule la production de cortisol (et sDHEA) par la surrénale
hypophyse
ACTH
cortisol: rythme nycthéméral (++)
concentration sanguine:
maximale le matin au réveil (8h)
minimale vers minuit
cortico-surrénale
le cortisol exerce un retro contrôle négatif sur l'hypophyse (ACTH)
et sur l'hypothalamus (CRH)
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zone fasciculée
zone réticulée
cortisol
sDHEA
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Structure biochimique des hormones :
Hormones stéroïdes
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exemples de pathologies des surrénales
exemples de pathologies des surrénales
hyperplasies congénitales des surrénales (HCS)
déficit en 21 hydroxylase (21OH = P45c21)
hyperplasies congénitales des surrénales (HCS)
déficit en 21 hydroxylase (21OH = P45c21)
+
 aldostérone
HCS
insuffisance
surrénalienne
perte de sel
deshydratation
 cortisol
 ACTH (rétrocontrôle négatif)
perte de sel et déshydratation
(d
(dans
lles f
formes sévères)
é è
)
garçons et filles
stimulation ++ de la glande surrénale
ACTH
marqueur
biologique=17OH prog.
hyperplasie des surrénales
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 synthèse des androgènes
formes partielles: pas de perte de sel
et virilisation modérée et tardive chez l'adulte
virilisation chez XX
shunt vers la voie ouverte:
virilisation chez la fille
Le déficit en 21 OH est dépisté systématiquement à la naissance
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Structure biochimique des hormones :
Hormones stéroïdes
exemples de pathologies des surrénales
déficit en 21 hydroxylase
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minéralocorticoïdes: régulation de la synthèse
systeme renine-angiotensine
rénine
appareil juxta glomérulaire rénal
prorénine (inactive)  rénine (active)
 angiotensinogène (foie)  angiotensine I
 rénine quand :
 débit sanguin rénal, hypovolémie, fuite de Na
enz de conversion de l'angiotensine (endothélium vasculaire)
 angiotensine I  angiotensine II
angiotensine II:  aldostérone
action
ti vaso-constrictive
t i ti ((pression
i artérielle)
té i ll )
(effet mineur de l'ACTH sur sécrétion de l'aldostérone)
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Structure biochimique des hormones :
Hormones stéroïdes
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minéralocorticoïdes - régulations
exemples de pathologies des surrénales
systeme renine-angiotensine
hypercortisolismes: syndrome de Cushing
foie
angiotensinogène
+
hypovolémie,
yp
hypotension
yp
fuite rénale de Na
rénine
angiotensine I
-
rein
y
de conversion
endothelium enzyme
de l'angiotensine
vasculaire
quelques signes cliniques
morphologie "obésité" facio-tronculaire, "bosse de bison", amyotrophie
manifestations cutanées
erythrose faciale, vergetures pourpres
 signes d'hyperandrogénie
angiotensine II
angiotensine III
vasoconstriction
hypersécrétion non freinable de cortisol
aldostérone
surrénales
cardiovasculaire: HTA
ostéoporose
manifestations psychiques insomnie, anxiété, dépression…
 pression artérielle
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réabsorption rénale du Na
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Structure biochimique des hormones :
Hormones stéroïdes
exemples de pathologies des surrénales
syndrome de Cushing
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exemples de pathologies des surrénales
hyperaldostéronisme primaire (syndrome de Conn)
principaux signes
HTA
signes musculaires
faiblesse musculaire, asthénie
hyperexcitabilité
syndrome polyuro-polydipsique
hypoKaliémie  insensibilité à l'hormone antidiurétique
hyperaldolstéronismes secondaires
contexte clinique
li i
((et rénine
é i él
élevée)
é )
hypovolémies + oedèmes
Insuffisance cardiaque, cirrhose, Syndrome néphrotique..
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Structure biochimique des hormones :
Hormones stéroïdes
Année Universitaire 2009-2010
exemples de pathologies des surrénales
exemples de pathologies des surrénales
insuffisances surrénaliennes
insuffisance surrénale lente
association variable déficit en aldostérone
aldostérone, cortisol (et androgènes)
apparition progressive
primitives, atteinte glande surrénale = maladie d'Addison
ACTH élevé
asthénie
amaigrissement (+ signes déshydratation)
troubles digestifs
h
hypotension
artérielle
é ll
troubles pigmentation cutanée
mélanodermie: IS primitive (maladie d’Addison)
dépigmentation: IS secondaire
secondaires, déficit corticotrope
secondaires
origine hypothalamique. ou hypophysaire
ACTH bas avec + ou - atteinte d'autres fonctions hypophysaires
corticothérapie au long cours ++
deux tableaux: Insuffisances surrénales aiguë et lente
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autres signes
hypoglycémies, crampes, dysménorrhée, impuissance
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exemples de pathologies des surrénales
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exemples de pathologies des surrénales
insuffisance surrénale lente - pigmentation
insuffisance surrénale aiguë
 décompensation insuffisance chronique
 iatrogène
 causes vasculaires
 collapsus
p
cardio vasculaire
 troubles digestifs
 troubles neurologiques
 signes de déshydratation
 hypo
yp Natrémie
 Hyper Kaliémie (modifications de l'electrocardiogramme ECG)
  cortisol et aldostérone
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