Certificat coordonné CC4 : Cours de biochimie clinique

Cc4
Certificat coordonné CC4 :
Médicaments des affections endocriniennes et
métaboliques
Cours de biochimie clinique
Pr. Mahdouani Kacem
4ème année pharmacie
2014-2015





Exploration
Exploration
Exploration
Exploration
Exploration
fonctionnelle
fonctionnelle
fonctionnelle
fonctionnelle
fonctionnelle
de l’axe hypothalamo-hypophysaire
des surrénales
des ovaires
des testicules
des médullosurrénales
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Exploration fonctionnelle de l’axe
hypothalamo-hypophysaire
I- Introduction :
Le système hypothalamo-hypophysaire constitue un complexe endocrinien
hiérarchisé assurant une régulation fine des sécrétions endocrines.
La découverte d’une lésion ou d’un adénome hypothalamo-hypophysaire
nécessite l’exploration de tous les axes à la recherche d’un déficit ou d’une
hypersécrétion hormonale.
II- Rappels physiologiques :
L’hypothalamus est une petite région située dans le plancher du 3ème
ventricule du cerveau. Il est connecté par la tige pituitaire à l’hypophyse qui
lui est immédiatement sous-jacente. Cette dernière est une glande endocrine
de très petite taille (<1cm). L’hypophyse est contenue dans une loge osseuse
appelée selle turcique. L’hypophyse a deux composantes
embryologiquement différentes :
1) L’hypophyse antérieure = adénohypophyse : glande endocrine
contenant des cellules épithéliales sécrétrices. Elle est vascularisée par
une série de vaisseaux porte-hypophysaires qui la relient à
l’hypothalamus.
2) L’hypophyse postérieure = posthypophyse = neurohypophyse : cette
hypophyse postérieure dérive d’une excroissance cérébrale vers le bas
et elle est en continuité avec l’hypothalamus lui-même. Elle est
constituée d’axones spécialisés qui libèrent les hormones dans le sang à
partir de leurs terminaisons.
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III- Exploration :
1) Axe neurohypophysaire :
a) Voie vasopressique :
 Hypofonctionnement :
a) Clinique :
Il s’agit d’un déficit en ADH (hormone antidiurétique) à l’origine d’un
diabète insipide qui se manifeste par un syndrome polyuropolydipsique.
b) Etiologies :
1- Déficit partiel ou total en ADH = « Diabète insipide central » ou « Diabète
insipide neurogénique ».
2- Insensibilité du rein à l’ADH qui est sécrétée normalement : C’est ce
qu’on appelle « Diabète insipide néphrogénique ».
c) Diagnostic :
- L'épreuve de restriction hydrique : il s'agit d'un test de stimulation de la
sécrétion d'ADH.
L'interprétation de ces épreuves se fait à partir des mesures d'osmolarité
plasmatique et de clairance de l'eau libre. Normalement, cette épreuve
entraîne :
1) Une hypertonie plasmatique et une augmentation de l'osmolarité
2) Une hypovolémie avec sécrétion d'ADH
3) Réduction de la diurèse avec une clairance de l'eau libre nettement
négative.
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En cas de diabète insipide, l'épreuve est mal supportée, avec une diurèse et
une clairance de l'eau libre inchangées.
En cas de potomanie, on a une réduction du débit urinaire et de la clairance
de l'eau libre. (Potomanie : besoin irrépressible de boire de l'eau).
- Epreuve à la desmopressine : (= Minirin® = analogue de l'ADH) : elle
étudie le pouvoir de concentration du rein.
Normalement, la diurèse chute.
Dans le cas de diabète insipide central, la diurèse chute, alors qu'en cas de
diabète insipide néphrogénique, aucune variation n'est observée.
 Hyperfonctionnement :
a) Clinique :
Il réalise le syndrome de Schwartz-Bartter caractérisé par une
hyperhydratation et des signes neuropsychiques : irritabilité, confusion,
convulsion.
b) Etiologies :
il s'agit d'une sécrétion inappropriée et excessive d'ADH. L'étiologie la plus
fréquente est la sécrétion de substance ADH-like par des tumeurs
néoplasiques ectopiques en particulier bronchiques et pancréatiques.
c) Diagnostic :
1) un taux excessif d'ADH
2) un état d'hyponatrémie (par dilution).
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b) Voie ocytocique :
L'oxytocine (Syntocynon®) est un analogue synthétique de l'ocytocine. Elle
possède les propriétés pharmacologiques de l'hormone naturelle, et elle est
fréquemment utilisée en obstétrique pour augmenter la fréquence et
l'intensité des contractions utérines.
2) Axe antéhypophysaire :
a) Voie somatotrope :
 Insuffisance :
a) Clinique :
- Chez l'adulte : Baisse de la masse musculaire, et augmentation de
l'adiposité abdominale, fatigue.
- Chez l'enfant : retard de croissance staturale réalisant un nanisme
harmonieux.
b) Etiologies :
Déficit en GH (Growth Hormone)
c) Diagnostic :
- Dosage plasmatique de GH après des tests de stimulation permettant
d'explorer les capacités des sécrétions antéhypophysaires en GH.
Les épreuves les plus utilisées :
* Epreuve d'hypoglycémie insulinique
* Test à la GH-RH
- Dans le cas d'hypofonctionnement, on a des hypoglycémies fréquentes.
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 Hyperfonctionnement :
a) Clinique :
Acromégalie : dysmorphie (déformation et allongement des os des mains, de
la tête) souvent accompagnée d'aménorrhée, impuissance, céphalées,
diabète sucré, sueurs, douleurs articulaires.
b) Etiologie :
Correspond à une sécrétion permanente et non régulée de GH.
L'étiologie correspond le plus souvent à un adénome somatotrope isolé ou
mixte (GH + prolactine).
c) Diagnostic :
Cycle de GH : dosage pendant 24 heures (toutes les 4 heures).
b) voie lactotrope :
 Insuffisance :
a) Clinique :
Un seul signe clinique typique, c'est l'absence de lactation dans le postpartum. (post-partum = période après l'accouchement).
b) Etiologie :
Le plus souvent, il s'agit d'une lésion hypophysaire se traduisant par une
insuffisance de sécrétion de prolactine.
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c) Diagnostic :
- Prolactine effondrée.
- Absence de réponse à la TRH (qui stimule la sécrétion de prolactine).
 Hyperfonctionnement :
a) Clinique :
L'hyperprolactinémie se manifeste à 2 niveaux :
- niveau mammaire par une galactorrhée
- niveau gonadique avec une aménorrhée chez la femme et impuissance
chez l'homme.
b) Etiologie :
L'hyperprolactinémie peut être due :
1) à un relâchement de l'inhibition exercée par le système dopaminergique
par des médicaments ("désinhibition"), ou par une lésion hypothalamohypophysaire comprimant la tige pituitaire (tumeur par exemple).
2) une augmentation de la sécrétion : adénome à prolactine ou mixte
(Prolactine + TSH).
Remarque : Il existe 2 types d'adénomes : microadénomes (sécrétion
modérée) et macroadénomes (taille > 1cm , sécrétion excessive).
c) Diagnostic :
Prolactine augmentée.
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c) voie thyréotrope :
 Insuffisance :
a) Clinique :
Hypothermie, bradycardie, prise de poids, constipation, myxœdème au
niveau du visage...
b) Etiologie :
Diminution de la production des hormones thyroïdiennes :
- Hypothyroïdie primitive
- Hypothyroïdie iatrogène : prise de médicaments anti-thyroïdiens, carence
iodée.
- Hypothyroïdies centrales d'origine hypothalamique ou hypophysaire.
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Hypothalamus
TRH
Hypophyse
TSH
Glande thyroïde
Hormones thyroïdiennes
(T4+T3 = FT4+FT3)
c) Diagnostic :
- FT3 et FT4 diminuées
- TSH est constamment augmentée dans les hypothyroïdies primitives et
diminuée dans les hypothyroïdies centrales.
 Hyperfonctionnement (Hyperthyroïdie):
a) Clinique :
Tachycardie, amaigrissement, diarrhées, agitation, irritabilité et
tremblement.
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b) Etiologies :
Hyperproduction des hormones thyroïdiennes :
- Maladie de Basedow
- Hyperthyroïdie iatrogène : prise exagérée et chronique d'extraits
thyroïdiens (anorexigènes).
- Hyperthyroïdies centrales.
c) Diagnostic :
- Taux de FT3 et FT4 augmentés.
- TSH diminuée sauf dans le cas d'hyperthyroïdie centrale où la TSH est
élevée.
d) voie corticotrope :
 Insuffisance :
a) Clinique :
Asthénie, hypotension artérielle, troubles digestifs.
b) Etiologie :
Effondrement des hormones corticosurrénaliennes (diminution de la
cortisolémie):
- Maladie d'Addisson = insuffisance primaire (ce sont les glandes qui sont
affectées)
- Insuffisance corticotrope : insuffisance secondaire (insuffisance centrale).
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Hypothalamus
CRF
Hypophyse
ACTH
Glande corticosurrénale
Cortisol
c) Diagnostic :
Dosage du cortisol (taux effondré) et test de stimulation au synacthène (=
ACTH exogène).
Remarque : Le test au synacthène sert à la différentiation entre insuffisances
centrale et périphérique (secondaire et primaire):
Après administration du synacthène : si le cortisol augmente, c'est une
insuffisance centrale; si le cortisol reste effondré, c'est une insuffisance
périphérique).
 Hypercorticisme :
a) Clinique :
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Obésité facio-tronculaire, amyotrophie des membres supérieurs et
inférieurs, douleurs osseuses, HTA (par rétention de sodium).
b) Etiologies :
- Iatrogène par prise de corticoïdes.
- Syndrome de Cushing (dont l'étiologie peut être : un problème tumoral,
un adénome hypophysaire, une tumeur ectopique qui sécrète une substance
ACTH-like)
c) Diagnostic :
Dosage du cortisol, de l'ACTH et tests de freinage à la dexaméthasone (pour
localiser le niveau de l'axe à l'origine de la perturbation : si le problème
provient de l'hypophyse => diminution d'ACTH => diminution du cortisol ;
Si tumeur ectopique (bronchique par exemple) => l'action de la
dexaméthasone n'est pas appropriée => cortisol élevé car la sécrétion de
substance ACTH-like continue.)
e) voie gonadotrope :
 Insuffisance :
a) Hypofonctionnement ovarien :
Aménorrhée, bouffées de chaleur, déminéralisation osseuse.
b) Hypogonadisme masculin :
Raréfaction de la pilosité du visage, impuissance et infertilité.
Il peut être d'origine :
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- Testiculaire avec testostérone bas et FSH élevée
- Centrale : adénome hypophysaire, hyperprolactinémie, tumeurs
hypothalamiques.
c) Retards pubertaires :
Les étiologies sont nombreuses : gonadique, tumorale (hypothalamohypophysaire), idiopathique ou conséquence d'une maladie générale
(diabète, hypercorticisme).
Le diagnostic repose sur le dosage de l'œtradiol chez la fille et la testostérone
chez le garçon.
d) Ménopause :
Disparition complète et définitive des règles. On assiste à une carence
œstrogénique qui est responsable de la sécheresse vaginale, hirsutisme, acné,
troubles psychiques.
Le diagnostic biologique présente un intérêt dans le cas de ménopause
précoce :
- Œstradiol : taux normal en période préménopausique et bas dans le cas de
ménopause confirmée.
- Progestérone : taux diminué dès la préménopause.
- FSH, LH : augmentées dans les ménopauses confirmées.
 Hyperfonctionnement :
- Hyperandrogénie ovarienne :
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Elle se caractérise par des signes de masculinisation variés en fonction du
degré de l'atteinte. On aura une aménorrhée, hirsutisme, modification de la
voix et de la musculature.
- Puberté précoce :
Chez la fille la puberté précoce peut être isosexuelle avec apparition des
règles, développement des seins et présence de pilosité pubienne. Elle peut
être hétérosexuelle : quand il y a un syndrome de virilisation.
Chez le garçon, la puberté précoce est toujours isosexuelle avec
développement des testicules, de la musculature, de la pilosité et de la voix.
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Exploration fonctionnelle des ovaires
A) Introduction :
L'ovaire a une double fonction :
1) fonction endocrine : avec synthèse et sécrétion des stéroïdes : œstrogènes,
progestérone et androgènes.
2) fonction exocrine : élaboration et libération des gamètes femelles.
B) Exploration :
I- Exploration des effets périphériques :
1) Etablissement de la courbe ménothermique :
- phase folliculaire : la température du corps est plus faible de 0,5 à 0,6°C
- au moment de l'ovulation : s'installe un plateau thermique qui confirme la
sécrétion de progestérone par le corps jaune.
2) Frottis vaginal :
L'index éosinophilique traduisant la sécrétion œstrogénique de l'ovaire
augmente avec l'œstradiol.
3) Etude de la qualité de la glaire cervicale :
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Le pH optimal est de 7 à 8,5.
Au cours de la phase folliculaire et au moment de l'ovulation, les œstrogènes
rendent la glaire filante et pénétrante aux spermatozoïdes. L'absence de
glaire traduit une insuffisance œstrogénique.
La sécrétion de la progestérone entraîne la disparition de la glaire.
4) Biopsie de l'endomètre :
Elle permet de connaître la réponse de la muqueuse utérine aux hormones
ovariennes.
Au cours de la phase folliculaire, on assiste à une prolifération de
l'endomètre sous l'action des œstrogènes.
Au cours de la phase lutéale, la progestérone réalise la dentelle utérine
permettant la fixation de l'ovule fécondé.
5) Echographie pelvienne :
Elle permet l'étude de la taille des ovaires et la visualisation de la croissance
d'un follicule.
6) Cœlioscopie :
Étude de la morphologie externe des ovaires.
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II- Exploration statique :
1) Sécrétion des œstrogènes :
a) Déterminations plasmatiques :
* Œstradiol (E2): RIA, EIA, Electrochimiluminescence.
* Œstrone (E1): RIA, EIA (techniques immunoradiologique et
immunoenzymatique)
- période d'activité génitale : Le rapport E2/E1 > 1
- avant et après : E2/E1 < 1
b) Détermination urinaire des œstrogènes :
hydrolyse + extraction + dosage par CPG, CLHP
(Avantage : pic E1, E2, E3 au même temps (dosage au même temps))
2) Sécrétion de la progestérone :
a) Déterminations plasmatiques :
- progestérone : RIA, EIA, chimiluminescence
- 17α-hydroxyprogestérone : RIA, EIA
(Déficit d'hydroxylase)
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b) Détermination urinaire :
- Pregnandiol et pregnantriols :
extraction, séparation et dosage par CPG ou CLHP
3) Sécrétion des androgènes :
Les androgènes sont dosés chez la femme en cas d'hyperandrogénie
d'origine surrénalienne ou ovarienne.
Etiologies des hyperandrogénies :
DHA = DHEA = Déhydroépiandrostérone (strictement surrénalien).
DHA-S = DHAS : Estérification du DHA au niveau 3 par le sulfate ; composé
plus facile à doser car de durée de vie plus importante.
DHA et/ou DHAS : paramètre spécifique différent des 17-cétostéroïdes.
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IV- Exploration dynamique :
1) Test de stimulation à l'HCG (=LH):
Principe :
- injection de 5000 UI de HCG aux 3ème, 5ème et 7ème jour du plateau
thermique prémenstruel.
- Dosage de : E2, progestérone et 17α-hydroxyprogestérone
But :
Détermination de la capacité sécrétoire du corps jaune dans les avortements
spontanés à répétition ou lors de certaines stérilités.
Résultat :
Test positif (cas normal) si les paramètres dosés sont multipliés par un
facteur de 2 ou 3
2) Test au clomifène (=Clomid):
Le Clomid a une action centrale augmentant la sécrétion de GnRH qui
stimule la sécrétion de gonadotrophines hypophysaires entraînant une
production d'E2 qui déclenche le pic ovulatoire de LH.
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Principe :
100 mg/j * 5j à partir du 5ème jour du cycle, et dosage de :
- E2 aux j0 , j10 et j20
- Progestérone aux j0 et j20
- FSH et LH aux j1 et j10
But :
Test positif <=> intégrité de tout l'axe hypothalamo-hypophysaire ovarien.
Résultat :
Test positif si :
- FSH et LH augmentés d'au moins 50%
- Augmentation de progestérone et d'œstradiol (E2).
3) Test à la LH-RH (GnRH):
Principe :
Injection IV de 100 µg de GnRH (aux 10ème-14ème jours) et dosage de LH
et FSH aux temps : 0 , 15 , 30 , 45 , 60 , 90 et 120 minutes.
But :
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Préciser l'étiologie d'une aménorrhée (hypothalamique ou hypophysaire).
Résultats :
Test positif si : LH et FSH *2 au temps 15 et 30 minutes.
C) Variations pathologiques :
 Hypofonctionnements ovariens :
- primitifs : concerne les ovaires.
- secondaires : concerne la commande hypothalamo-hypophysaire.
- globaux : touche l'ensemble des sécrétions ovariennes (œstrogènes +
progestérone)
- partiels : seule la production de progestérone est affectée et on parle
d'insuffisance lutéale.
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1) Hypofonctionnements ovariens globaux :
a) Signes cliniques :
Le principal symptôme est l'aménorrhée.
b) Signes biologiques :
- E2 effondré (E2 plasmatique)
Afin de situer le niveau de cette insuffisance, on dose les gonadotrophines
qui sont :
* augmentées s'il s'agit d'une atteinte ovarienne primitive
* diminuées s'il s'agit d'une atteinte qui touche l'axe hypothalamohypophysaire.
c) Etiologies :
1) Hypofonctionnement ovarien primitif :
(Biologie : E2 effondré et FSH(gonadotrophine) augmentée)
- Involution ovarienne : castration chirurgicale, radiothérapique ou
chimiothérapique.
- Aberration chromosomique : syndrome de Turner (caryotype 45X
(haploïde))
- Ovaires résistants aux gonadotrophines : troubles de réceptivité ovarienne
aux LH et FSH.
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- Ménopause précoce
- Déficit enzymatique en 17α-hydroxylase.
2) Hypofonctionnement ovarien d'origine centrale :
(Biologie : E2 effondrée et FSH et LH abaissées)
- Hypofonctionnement d'origine hypophysaire (= Epreuve à GnRH
négative):
* Insuffisance hypophysaire gonadotrope isolée :
E2, FSH et LH abaissées, TSH normale.
* Panhypopituitarisme : syndrome de Sheehan (nécrose hypophysaire par
hémorragie):
(préfixe 'pan-' = général)
E2, FSH, LH et TSH abaissés.
* Syndromes tumoraux :
Exemple : adénome à prolactine (interaction entre la voie lactotrope et la
voie gonadotrope):
E2, FSH et LH abaissés et prolactine très élevée.
- Hypofonctionnement d'origine hypothalamique (= Epreuve à la GnRH
positive):
* Syndrome tumoral d'origine hypothalamique.
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* Anorexie mentale = aménorrhée psychogène.
3) Hypofonctionnements de causes diverses :
malnutrition, hypothyroïdie, acromégalie, maladie d'Addisson, syndrome de
Cushing, traitement aux neuroleptiques.
2) Hypofonctionnements ovariens partiels :
= insuffisance lutéale
a) Clinique : anovulation, dysovulation.
b) biologie : effondrement de la progestérone
c) Etiologies :
1) Anovulation :
* Ovaires polykystiques : LH augmentée et FSH diminuée avec
hyperandrogénie.
* Anovulation idiopathique.
2) Dysovulation :
* Causes physiologiques : période post-pubertaire, préménopause.
* Causes pathologiques : hyperprolactinémie, hyperthyroïdie,
hyperandrogénie, hypercorticisme.
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 Hyperfonctionnements ovariens :
1) Hirsutisme :
a) Définition :
Excès de développement de pilosité dans les zones glabres chez la femme.
b) Clinique :
Prédisposition familiale, ethnique.
Troubles des règles, hyperpilosité et virilisme, acnée, morphologie androïde,
prise de poids.
c) Biologie :
Hyperandrogénie : dosage de :
testostérone, Delta4-androstènedione, SDHA (=DHAS), LH et FSH, 17α(OH)-progestérone.
d) Etiologies :
- Causes iatrogènes :
androgènes anabolisants, progestérone.
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- Causes surrénaliennes :
* Tumeurs corticosurrénaliennes : Elévation de testostérone, SDHA.
* Hyperplasie surrénale par déficit en 21-hydroxylase : élévation de
testostérone, 17α-(OH)-progestérone sans élévation du SDHA.
- Causes ovariennes :
* Dystrophie ovarienne (ovaires polykystiques):
- Testostérone et Delta4-androstènedione élevés.
- LH élevée en permanence avec FSH basse.
- SDHA normale et 17-(OH)-progestérone élevée.
* Tumeurs virilisantes bénignes ou malignes :
Augmentation du testostérone et de Delta4-androstènedione.
- Causes idiopathiques :
fréquentes, caractère familial ou ethnique.
2) Hyperfolliculinies : Augmentation de E2
3) Hyperlutéïnies = "syndrome du corps jaune persistant": Grossesse
débutante avec avortement précoce.
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Exploration fonctionnelle des testicules
A) Introduction :
Le testicule a une double fonction :
Endocrine : Cellules de Leydig produisant les androgènes.
Exocrine : Cellules de Sertoli responsables de la spermatogenèse.
B) Exploration :
I- Exploration statique :
1) Paramètres urinaires :
a) 17-cétostéroïdes = 17 CS
Dosage :
- Colorimétrique : réaction de Zimmermann (= méta-dinitrobenzène en
milieu alcalin).
- Par HPLC, CPG
Valeurs normales : 12 à 18 mg/j
b) Principaux androgènes :
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Testostérone, DHA, Delta4-androstènedione.
2) Paramètres plasmatiques :
a) Testostérone :
- Dosage : par EIA, chimiluminescence.
- Valeurs normales : 14 à 30 nmol/L.
Nous constatons que :
Testostérone abaissée : chez le castrat et en cas d'hypopituitarisme.
Testostérone normale : dans le testicule féminisant (problème de récepteur!)
Testostérone augmentée : incriminer une affection non testiculaire (tumeur
surrénale, hyperplasie congénitale surrénalienne, syndrome de Cushing...)
b) Autres androgènes plasmatiques :
5α-dihydrotestostérone, DHA, DHAS, Delta5-androstènediol, Delta4androstènedione.
II- Exploration dynamique :
1) Test de stimulation à l'hCG (=LH):
Principe :
Injection IM 3 jours de suite de 5000 UI d'hCG. On suit la variation de
concentration plasmatique de stéroïdes au cours des 4 jours de l'épreuve : j1,
j2, j3 au cours de la stimulation et j4 après stimulation (j1 = début des
injections).
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Résultat :
La testostérone plasmatique sera multipliée par un facteur allant de 2 à 3 .
Nous constatons qu'en cas d'hypogonadisme :
- Test positif : hypogonadisme central.
- Test négatif : hypogonadisme périphérique.
2) Test de stimulation à la LH-RH (=GnRH):
Principe :
injection IV de 100 µg de LH-RH
Résultat :
Test positif si : LH et FSH sont respectivement multipliées par 7 et 2 .
Nous constatons qu'en cas d'hypogonadisme central :
- Test positif : insuffisance gonadotrope hypothalamique
- Test négatif : insuffisance gonadotrope hypophysaire.
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C) Variations pathologiques :
I- Hypogonadisme :
1) Tableau clinique :
L'examen clinique s'intéresse aux :
- Organes génitaux : testicule, verge...
- Caractères sexuels secondaires : morphologie, pilosité, répartition des
graisses, musculature...
2) Examens biologiques :
- Testostérone abaissée
- FSH et LH augmentées : si hypogonadisme testiculaire
- FSH et LH abaissées : si hypogonadisme central.
3) Etiologies :
a) Hypogonadisme primitif :
Testicules absents ou très diminués de volume
- Syndrome de Klinefelter : formule génétique 47XXY :
Il touche 0,2% de la population masculine :
- Anorchidie : absence de tout tissu testiculaire.
- Autres causes : Oreillons, chirurgie, radiothérapie.
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b) Hypogonadisme central :
- Hypophysaire : adénome à prolactine, adénome corticotrope, adénome
somatotrope...
- Hypothalamique : cause tumorale ou non tumorale.
c) Hypogonadisme de causes diverses :
Dénutrition, endocrinopathies diverses (Syndrome de Cushing, maladie
d'Addisson, diabète...).
II- Gynécomastie :
1) Définition :
Il s'agit d'un développement excessif de la glande mammaire chez un sujet
de phénotype masculin.
2) Biologie :
Testostérone, E2, FSH, LH, prolactine.
3) Etiologies :
a) Iatrogènes :
- Traitement du cancer de la prostate par les œstrogènes.
- Traitement par les neuroleptiques.
- Chimiothérapie anti-cancéreuse.
b) Origine testiculaire :
- Syndrome de Klinefelter
- Tumeur testiculaire
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c) Origine endocrinienne :
affections surrénaliennes, hyperthyroïdies, adénome hypophysaire.
d) Origines non endocriniennes :
affections thoraciques (traumatisme), affections hépatiques (cirrhose),
dénutrition, hémodialyse.
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Exploration fonctionnelle des surrénales
A) Introduction :
L'exploration fonctionnelle des corticosurrénales occupe une place
intéressante au sein des examens endocriniens en raison de la gravité des
affections corticosurrénaliennes.
Le diagnostic, la surveillance et le traitement de ces maladies s'effectuent
par la confrontation des résultats des examens cliniques et des examens de
laboratoire.
B) Exploration :
I- Précautions générales :
- Il est obligatoire de respecter certaines conditions pour réussir cette
exploration et en particulier la thérapeutique et le régime des patients
devraient être connus.
- Les analyses seraient réalisées en dehors de toute maladie infectieuse.
- Le prélèvement est effectué le matin à jeûn au repos sur héparinate de
lithium suivi d'une centrifugation sans délai. La conservation du plasma se
fait à -20°C . Le sang doit être prélevé à heure fixe le matin, en général à 8
heures (les sécrétions du cortisol et d'ACTH sont soumises à un rythme
nycthéméral : pic de sécrétion vers 8 heures , minimum vers minuit).
- Les urines de 24h sont recueillies dans un récipient contenant un
bactéricide (pour éviter la destruction des stéroïdes), la détermination de la
créatininurie permet le contrôle de la qualité du recueil.
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II- Diagnostic clinique :
La clinique donne déjà des renseignements précieux d'après l'aspect du
malade qui est souvent caractéristique dans les affections surrénaliennes.
1) Le Cushing : Hypercorticisme :
- Obésité typique
- Amyotrophie des membres.
- HTA
- Vergetures pourpres horizontales.
- Douleurs osseuses
- Troubles psychiques et gonadiques.
2) L'Addissonien : insuffisance primaire de sécrétion du cortisol :
- Cachexie (affaiblissement et amaigrissement extrêmes)
- Pigmentation brun-sale caractéristique des muqueuses ("maladie
bronzée").
- Hypotension
- Troubles digestifs.
3) Syndrome de Conn = Hyperaldostéronisme :
- Asthénie
- Crises tétaniques
- Hypertension artérielle
4) Les hirsutismes = hyperandrogénies :
Hyperpilosité
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III- Exploration de la fonction glucocorticoïde :
1) Exploration des effets métaboliques :
- Ionogramme :
Hypernatrémie avec hypokaliémie et alcalose en cas d'hypercorticisme.
On assiste à l'inverse en cas d'hypocorticisme
- Glycémie à jeûn :
On assiste à une hyperglycémie en cas d'hypercorticisme et à une
hypoglycémie en cas d'hypocorticisme.
- Hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO):
Le Cushing se traduit par une courbe type paradiabétique, alors que
l'Addissonien montre une courbe plate.
2) Exploration statique :
a) Dosages urinaires :
- Cortisol libre urinaire (CLU):
Le dosage est réalisé par la réaction de Porter et Silber ou par
radiocompétition.
L'excrétion quotidienne usuelle est évaluée par 30 à 90 µg/j (µg/diurèse ou
"µg/dU")
- Métabolites du cortisol :
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Le dosage est réalisé par la réaction de Porter et Silber (=>coloration
jaunâtre).
Normalement : 4 à 7 mg/dU
Ces métabolites sont : les 17-hydroxycorticostéroïdes.
b) Dosages plasmatiques :
- Cortisol : 100 à 200 µg/L à 8h du matin.
Le dosage est réalisé par RIA ou EIA.
La cortisolémie peut atteindre les 500 µg/L en cas d'hypercorticisme et être
réduite à moins de 50 µg/L en cas d'hypocorticisme.
- ACTH :
Le dosage est réalisé par RIA ou EIA.
VN : 10 à 80 ng/L
3) Exploration dynamique :
Remarque : Les tests de stimulation sont réalisés en cas
d'hypofonctionnement, alors que les tests de freinage sont réalisés en cas
d'hyperfonctionnement.
a) Tests de stimulation :
a.1) Test au synacthène : (le synACTHène est un analogue synthétique de
l'ACTH):
Principe : administrer 0,25 mg de synacthène et doser le cortisol
plasmatique avant injection et une heure après l'injection. L'heure de
réalisation de ce test est indifférente.
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Test positif : si la cortisolémie s'élève au dessus de 200 µg/L à la 60ème
minute. (réponse normale des corticosurrénales => le problème est central)
(Sinon : test négatif : pas de réponse des corticosurrénales => le problème est
au niveau des corticosurrénales).
a.2) Test au CRF :
Principe : administration le matin à 8h 100µg de CRF par voie IV et doser
l'ACTH plasmatique et le cortisol aux temps 0 , 15 , 30 , 60 et 90 minutes
suivant l'injection.
Résultat normal = test positif : Augmentation maximale d'ACTH à 15
minutes de 35 ng et pic de cortisol plasmatique dépassant les 200 µg/L ou
élévation du cortisol de 50% de sa valeur basale.
Si test positif : problème hypothalamique.
Si test négatif : problème antéhypophysaire.
a.3) Test de stimulation par hypoglycémie insulinique :
Principe : injecter par voie sous-cutanée 0,1 U/Kg d'insuline ('U'=Unité) et
mesurer aux temps 0 , 30 , 60 , 90 et 120 minutes la glycémie et la
cortisolémie.
Résultat : normalement la cortisolémie dépasse les 200 µg/L (le cortisol est
une hormone hyperglycémiante)
a.4) Test à la métopirone :
Ce test permet d'évaluer la réserve hypophysaire en ACTH.
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Principe : La métopirone inhibe l'enzyme 11ß-hydroxylase et bloque la voie
de synthèse du cortisol qui s'arrête au composé S : l'absence de cortisol qui
en découle entraîne une hypersécrétion d'ACTH et conduit à une
augmentation de la concentration du composé S . Les catabolites urinaires
de ce stéroïde sont également augmentés.
(composé S = 11-désoxycortisol)
Résumé du principe : Diminution du cortisol => Augmentation d'ACTH =>
Accumulation du composé S
Le test consiste à administrer par voie orale 3g de métopirone par 24h et de
doser le composé S plasmatique avant et à la fin du test.
Résultat :
test positif : normalement le composé S s'élève au dessus de 100 µg/L ou les
17-hydroxycorticostéroïdes augmentent de plus de 50%.
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b) Tests de freinage :
Le freinage s'exerce au niveau hypothalamique ou hypophysaire et utilise la
dexaméthasone ( Dectancyl® ) qui occupe la place du cortisol sur les
récepteurs centraux et inhibe la sécrétion d'ACTH.
b.1) Test de freinage minute :
Principe : administrer per os 1 mg de dexaméthasone à l'heure habituelle du
coucher et doser le cortisol plasmatique le lendemain à 8h.
Résultat : normalement la cortisolémie reste <50 µg/L .
b.2) Test de freinage faible : Test de LIDDLE :
Principe : administrer 2 mg/j de dexaméthasone pendant 2 jours et doser le
cortisol plasmatique et le CLU (Cortisol libre urinaire) la veille du test et le
second jour du test.
Résultat : normalement la cortisolémie sera <50 µg/L et le CLU s'abaisse de
plus de 50% au 2ème jour du freinage.
b.3) Test de freinage fort :
Principe : Il s'agit d'administrer 8 mg/j de dexaméthasone pendant 2 jours
(en général 2 jours, mais ça peut aller jusqu'à 3 jours) et doser la cortisolémie
et le CLU (Cortisol libre urinaire) la veille du test et le second jour du test.
Résultat : Normalement, la cortisolémie sera inférieure à 20 µg/L et le CLU
s'abaisse de plus de 50% au 2ème jour de freinage.
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IV- Exploration de la fonction minéralocorticoïde :
1) Exploration des effets périphériques :
Addissonien : Hyponatrémie et hyperkaliémie.
Cushing : Hypernatrémie et hypokaliémie.
2) Exploration statique :
a) dosages urinaires :
- Aldostérone : CPG, RIA
Excrétion quotidienne : 5 à 15 µg/dU
- Tétrahydroaldostérone (THA) : CPG, RIA
Excrétion quotidienne : 30 à 60 µg/dU
b) Dosages plasmatiques :
- Aldostérone : RIA, EIA
VN : 80 à 134 ng/L
- ARP : Activité rénine-angiotensine plasmatique :
Elle est appréciée par la quantité d'angiotensine I formée en présence d'une
certaine quantité d'angiotensinogène. Elle est de 3 ng/mL/h .
3) Exploration dynamique :
a) Tests de stimulation :
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a.1) Test au synacthène :
Résultat : Stimulation de la sécrétion d'aldostérone mais de façon brève et
elle est multipliée par 3 à 10 dans l'heure qui suit la stimulation.
a.2) Epreuve d'orthostatisme :
Principe : Il s'agit de doser l'aldostérone plasmatique et l'ARP le matin à 8h
chez un patient couché depuis la veille au soir puis après 2 heures
d'orthostatisme actif.
Résultat :
L'ARP passe de 3 en position couché à 5 ng/mL/h en position debout.
L'aldostéronémie va être multipliée par 3 .
b) Test de freinage : test à la spironolactone :
Principe :
C'est une substance anti-aldostérone qui agit en compétition avec cette
hormone sur les mêmes sites.
On donne 400 mg de spironolactone pendant 3 jours.
On dose le potassium (K+!) plasmatique avant puis après 3 jours de
traitement.
Résultat :
Normalement, la kaliémie augmente d'au moins 1 mmol/L .
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En cas d'hyperaldostéronisme, la kaliémie revient à la normale et il se
produit une forte élimination de sodium et d'aldostérone dans les urines.
V- Exploration de la sécrétion androgénique :
1) Dosages urinaires :
a) 17-cétostéroïdes (17-CS):
Principe : Réaction de Zimmermann (méta-dinitrobenzène en milieu
alcalin).
Résultats : VN : 12 à 18 mg/dU
b) Fractionnement des 17-cétostéroïdes :
CPG
c) Dosage du DHA et DHAS :
Elles sont exclusivement d'origine surrénalienne.
Le dosage est réalisé par la réaction de Zimmermann.
2) Dosages plasmatiques :
a) DHA et DHAS : RIA et EIA.
Le DHAS a une concentration plus élevée que le DHA (500 à 1000 fois plus
élevée) : valeur usuelle de DHAS = 1,5 à 2,5 mg/L. Ce taux est augmenté
dans les hirsutismes.
La durée de vie de DHAS est supérieure à celle de DHA.
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b) Delta4-androstènedione.
C) Pathologies :
I- Insuffisance surrénale chronique primitive ou maladie
d'Addisson :
1) Etiologies : Plusieurs étiologies sont possibles :
- Tuberculose : 25%
- Rétraction corticale auto-immune : 70%
- Traumatisme, infection, médication...: 5%
La maladie résulte de la destruction bilatérale lente de glandes
corticosurrénales.
2) Tableau clinique :
5 signes majeurs :
- Mélanodermie (90%)
- Asthénie (90%)
- Hypotension artérielle
- Amaigrissement important
- Troubles digestifs.
3) Diagnostic biologique :
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a) Retentissement métabolique :
- Hypoglycémie à jeûn, courbe HGPO aplatie
- Hyponatrémie, hyperkaliémie
b) Anomalie de sécrétion hormonale :
- Cortisolémie de 8h abaissée
- ACTH augmentée (*10 à 100 : 250 à 2500 ng/L)
- Test au synacthène négatif avec cortisolémie < 200 µg/L , 1h après
injection. Cette épreuve démontre la défaillance du tissu surrénalien.
II- Insuffisance surrénale chronique secondaire ou insuffisance
corticotrope:
1) Etiologies :
- Tumeurs de la région hypothalamo-hypophysaire
- Corticothérapie prolongée
- Tuberculose
2) Diagnostic biologique :
- Cortisolémie de 8h < 100 µg/L
- ACTH effondrée
- Test au synacthène positif avec augmentation de la cortisolémie.
- Test à la métopirone négatif
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- Test au CRF (ou à la LVP(stimule la sécrétion du CRF)) qui nécessite le
dosage de l'ACTH dont le taux plasmatique serait :
* augmenté s'il s'agit d'atteinte hypothalamique
* non modifié s'il s'agit d'atteinte hypophysaire
III- Insuffisance corticosurrénale aiguë:
1) Etiologie :
Défaillance de sécrétion causée par :
- Poussée aiguë au cours d'une maladie d'Addisson déclenchée par une
agression : infection(grippe), stress psychique ou métabolique, traumatisme,
intervention chirurgicale.
- Suite à une surrénalectomie sans corticothérapie substitutive adaptée.
- Hémorragie intra-surrénalienne de causes diverses (septicémie, traitement
anticoagulant).
- Epuisement transitoire de la fonction surrénalienne (intoxication, maladies
infectieuses).
2) Tableau clinique :
C'est une urgence médicale nécessitant un traitement rapide sans attendre
les résultats du laboratoire.
3) Diagnostic biologique :
- Hypoglycémie, hyperkaliémie, hémoconcentration.
- Cortisolémie effondrée.
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IV- Hyperplasies corticosurrénales congénitales :
Ce sont des anomalies génétiques de la biosynthèse du cortisol.
La cortisolémie est réduite par suite d'un déficit enzymatique qui siège à
différents niveaux et se traduit par la sécrétion caractéristique de
précurseurs du cortisol qui permettent l'identification du trouble
biochimique.
V- Hypercorticisme glucocorticoïde :
1) Etiologies :
Les hypercorticismes se traduisant par une hypersécrétion de cortisol
peuvent être :
- ACTH-indépendants : Tumeur surrénalienne bénigne (adénome) ou maligne
(cancer). => ACTH abaissée.
- ACTH-dépendants = ACTH augmentée
2 cas se présentent ici :
* Adénome hypophysaire sécrétant l'ACTH.
* Tumeurs bronchiques ou pancrétiques sécrétant des substances ACTHmimétiques (ACTH-like) = sécrétion ectopique.
2) Tableau clinique :
- Obésité facio-tronculaire de type androïde typique.
- Vergetures pourpres horizontales au niveau de l'abdomen, des racines des
cuisses et des bras.
- Amyotrophie des membres supérieurs et inférieurs.
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- Hypertension artérielle.
- Ostéoporose
- Des troubles sexuels : aménorrhée chez la femme et impuissance chez
l'homme.
- Troubles psychiques : dépression, mélancolie, délires, hallucination.
- Ecchymoses, mélanodermie, pigmentation type Addissonien.
3) Diagnostic biologique :
a) Retentissement métabolique :
- Hyperglycémie, alcalose métabolique.
- HGPO : courbe type diabétique.
- Hypercholestérolémie.
- Hypernatrémie, hypokaliémie.
- Polyglobulie, polynucléose, lymphopénie.
b) Anomalies de sécrétion hormonale :
- La cortisolémie de 20h > 100 µg/L
- CLU > 100 µg/24h
(Remarque : La cortisolémie de 8h > 300 µg/L)
- Le test de freinage minute s'avère négatif avec une cortisolémie de 8h > 50
µg/L
Remarque : Le test de freinage minute est toujours négatif dans les
hypercorticismes !
- L'ACTH plasmatique est :
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* abaissée s'il s'agit d'hypercorticisme ACTH-indépendant.
* augmenté si l'hypercorticisme est ACTH-dépendant.
- Le test de freinage fort se révèle :
* positif s'il s'agit d'un adénome hypophysaire (Cushing).
* négatif s'il s'agit de sécrétion ectopique d'ACTH.
Remarque : Dans le test de freinage fort, la dexaméthasone agit sur des
récepteurs centraux. L'organe sécréteur de substances ACTH-like (atteint de
tumeur) ne possède pas des récepteurs à la dexaméthasone => Test de
freinage négatif dans ce cas.
4) Variétés étiologiques des hypercorticismes glucocorticoïdes :
a) Maladie de Cushing :
Il s'agit d'un adénome ou d'un carcinome hypophysaire sécrétant un excès
d'ACTH.
b) Syndrome de Cushing d'origine tumorale corticosurrénale :
Hypercorticisme glucocorticoïde primaire qui peut être un adénome ou un
carcinome.
c) Syndrome de Cushing paranéoplasique :
Hyperplasie surrénale secondaire à un processus tumoral dû à la sécrétion
d'ACTH par la tumeur (sécrétion ectopique) : la tumeur siège au niveau des
bronches, du pancréas, du thymus.
d) Hypercorticisme iatrogène :
Corticothérapie utilisée à doses massives dans la maladie inflammatoire.
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e) Hypercorticisme d'entraînement :
Secondaire à la pléthore et réversible lorsque le patient est soumis à une
cure d'amaigrissement.
VI- Hyperaldostéronisme ou syndrome de CONN :
1) Etiologie :
Tumorale avec adénome corticosurrénalien.
2) Diagnostic biologique :
- Hypokaliémie, alcalose métabolique.
- Aldostéronémie augmentée et excrétion de THA urinaire augmentée.
- Activité rénine plasmatique (ARP) très basse.
VII- Hyperaldostéronisme secondaire avec HTA :
(=tumeur sécrétant de la rénine)
Cliniquement : HTA sévère qui se complique par une rétinopathie, une
insuffisance rénale et une asystolie.
Diagnostic :
Déplétion potassique et hypervolémie.
Aldostéronémie et ARP élevés.
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VIII- Hyperaldostéronisme secondaire sans HTA :
Tous les syndromes œdémateux peuvent être impliqués dans l'étiologie :
Cirrhose, syndrome néphrotique, insuffisance cardiaque...
IX- Hyperandrogénies :
Le diagnostic biologique des cas d'hyperandrogénie dépend de leurs
étiologies qui sont multiples :
- Tumeurs androgéniques corticosurrénales :
Augmentation considérable de la SDHA (DHAS), testostérone et œstrogènes
: Les tests de freinage sont inefficaces.
- Hyperplasie surrénale par déficit en 21-hydroxylase :
* Augmentation de testostérone et de 17-hydroxyprogestérone sériques
* Augmentation de pregnanetriol urinaire sans élévation de DHAS. Les tests
de freinage par la dexaméthasone sont positifs.
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Exploration fonctionnelle des
médullosurrénales
A) Physiologie :
1) Nature :
Catécholamines (CA) = neuromédiateurs à structure ortho-diphénolique
dérivés de la ß-phényléthylamine.
Cathécolamines (CA) = Dopamine (DA) + Noradrénaline (NA) + Adrénaline
(A)
2) Répartition :
- Cerveau : NA et DA
- Ganglions et nerfs sympathiques du système nerveux autonome : NA
- Médullosurrénale : A (avec NA/A = 1/4)
3) Catabolisme :
2 enzymes clés : MAO (Monoamine oxydase) et COMT (Catéchol-Ométhyltransférase).
L'acide homovanillique (HVA) provient de la DA.
L'acide vanylmandélique (VMA) témoigne de la sécrétion des CA dans son
ensemble, il est d'un point de vue quantitatif le principal métabolite urinaire
des CA.
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B) Exploration :
1) Précautions générales :
- Tout traitement doit être suspendu avant l'exploration.
- Le stress devrait être évité.
- Répéter les dosages, car il y a des variations nycthémérales de sécrétion.
- Dosages urinaires : urine de 24h recueillie sur HCL.
- On doit écarter du régime alimentaire le thé, le café, les bananes et la
vanille (sinon interférence lors du dosage).
2) L'acide vanylmandélique (VMA):
- Technique spectrophotométrique de Pisano (oxydation par le
métapériodate en vanilline et lecture à 360 nm).
- CLHP : plus spécifique.
-VN < 6mg/dU (dU=diurèse)
3) Métanéphrines et normétanéphrines urinaires :
- Technique de Pisano, CLHP
- VN = 500 µg/dU .
4) CA libres urinaires : CLHP
VN < 100 µg/dU dont 80% sont constitués de NA.
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C) Variations pathologiques :
1) Phéochromocytome :
- Tumeur chromaffine :
90% des cas : dans les médullosurrénales
10% des cas : tissu chromaffine extra-surrénalien.
- Signes cliniques :
HTA : libération excessive de CA par la tumeur.
Durant la crise, le patient est angoissé et pâle, avec pouls rapide, sueurs
froides, violentes céphalées.
- Biologie :
Patient hyperglycémique et glucosurique.
Métanéphrines et normétanéphrines augmentées = Test de dépistage de
phéochromocytome = dosage de référence.
- Traitement :
Ablation de la tumeur : retour complet à la santé.
2) Neuroblastome :
Tumeur solide concernant la médullosurrénale mais aussi la chaîne
sympathique extra-surrénalienne.
- Elle forme rapidement des métastases.
- Elle est fréquente chez l'enfant mais rare chez l'adulte.
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- Principal symptôme = Diarrhée.
- Il ne peut pas transformer la NA en A.
- Il sécrète de la DA et de la NA mais il peut également sécréter uniquement
de la DA.
- Dépistage : CA urinaires libres et HVA (métabolite de la DA).
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