Fiche technique L’ n° 40

A ctualités recherche
hépatite C est une maladie potentiellement mortelle causée par le
virus de l’hépatite C (VHC) qui infecte
deux à trois pour cent de la population
mondiale. L’infection par le VHC reste la
principale indication de transplantation
du foie et la cause majeure de développement de cirrhoses et de carcinomes
hépatocellulaires. Malgré la bithérapie
interféron pégylé + ribavirine, il y a un
besoin urgent de découvrir de nouveaux
moyens de prévenir l’infection et de
traiter plus efficacement les patients
déjà infectés. Actuellement, aucun
vaccin n’existe pour prévenir l’hépa­
tite C. L’efficacité d’un vaccin dépend en
particulier de la capacité des anticorps
à neutraliser, au sein de la population
humaine, un large spectre de souches du
VHC. Cependant, l’extrême variabilité
du VHC pose un problème majeur pour
l’immunothérapie et la conception de
vaccins contre cette pathologie hépatique. Une équipe de chercheurs du
Scripps Research Institute a découvert
que certains anticorps peuvent prévenir
l’infection par le VHC dans un modèle
“humanisé” de souris, ouvrant la possibilité du développement d’un vaccin
contre cette maladie. Ces travaux ont été
récemment publiés dans la revue Nature
Medicine. Grâce à la méthodologie du
phage display (présentation de peptides
à la surface de phages filamenteux), les
auteurs ont isolé 115 fragments d’anticorps chez un donneur chroniquement
infecté par le VHC. Ces anticorps étaient
capables de se lier à trois régions anti­
géniques de la glycoprotéine VHC E2.
Les auteurs ont mis en évidence un sousgroupe spécifique d’anticorps capables
de neutraliser la souche virale JFH1, ainsi
que de nombreuses particules de pseudotypes VHC. Ces anticorps présentent
une affinité de l’ordre du nanomolaire
à une région relativement conservée
(région antigénique 3) qui interagit avec
la protéine transmembranaire CD81
(nécessaire à l’infection des hépatocytes).
Ces anticorps n’ont pas montré d’effet
secondaire chez la souris. L’infection
systémique avec un sérum d’un patient
infecté avec une souche VHC de géno­
type 1a d’un modèle de souris chimériques porteuses d’hépatocytes humains a
permis de valider le potentiel protecteur
de ces immunoglobulines. Cette quasiespèce virale présente un très haut taux
de mutation et de réplication, ce qui est
un puissant mécanisme d’échappement
à la surveillance immunitaire. Contrairement aux souris “humanisées”, tous
les animaux du groupe témoin infectés
étaient incapables d’empêcher le virus de
proliférer. Les chercheurs ont désormais
l’intention d’assurer le suivi de ces résultats en poursuivant l’identification de
nouvelles cibles conservées sur le virus
et le développement d’immunoglobulines destinées à l’immunisation passive.
Comme le souligne le premier auteur,
“il est probablement nécessaire à l’avenir
d’utiliser une combinaison d’anticorps
neutralisants dirigés contre plusieurs
régions conservées du virus.”
> Law M et al. Broadly neutralizing antibodies
protect against hepatitis C virus quasispecies challenge. Nat Med 2008;14(1):25-7.
Fortifier la barrière intestinale des patients MICI ?
L
a perméabilité de l’épithélium
intestinal joue un rôle essentiel
pour le maintien de l’homéostasie de
la muqueuse intestinale. Les patients
souffrant de maladies inflammatoires
chroniques de l’intestin (MICI) présentent un défaut de la barrière intestinale
associé à une augmentation de la translocation microbienne. Les jonctions
serrées jouent un rôle essentiel dans le
contrôle de la perméabilité paracellulaire de l’intestin. JAM-A est l’une des
La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue - Vol. XI - n° 1 - janvier-février 2008
molécules d’adhésion des jonctions
serrées qui participent au maintien
de la perméabilité, de la polarité cellulaire, de l’adhérence cellulaire, de la
migration cellulaire, de l’angiogenèse
et du recrutement des leucocytes.
Dans la revue Journal of Experimental
Medicine, un groupe de chercheurs a
récemment précisé le rôle physiologique de cette molécule au niveau de la
muqueuse intestinale. Au sein du côlon
des souris déficientes pour JAM-A se
forment spontanément des structures
lymphoïdes (essentiellement composées
de lymphocytes B et de cellules dendritiques). Ces observations sont corrélées à une perméabilité de la muqueuse
intestinale ainsi qu’à une diminution de
la résistance électrique transépithéliale
et à une augmentation de l’expression
d’autres molécules des jonctions serrées
impliquées dans le processus de perméabilité des ions, comme les claudines 10
et 15. Cependant, par rapport aux souris
contrôles, les auteurs n’observent ni un
défaut de l’architecture intestinale ni une
augmentation de la translocation bactérienne vers les ganglions mésentériques
et la rate de ces souris transgéniques.
Enfin, les souris déficientes pour JAM-A
présentent une susceptibilité accrue à un
modèle de colite chimiquement induite.
Au niveau histologique, l’absence de
JAM-A est en revanche associée à une
réduction de la formation d’œdèmes et
d’ulcérations ainsi qu’à une augmentation de la prolifération cellulaire.
En conclusion, cette étude suggère
un rôle direct de JAM-A au cours des
processus régulateurs de la perméabilité
épithéliale intestinale. Des études chez
l’homme sont désormais attendues pour
confirmer que JAM-A est une cible thérapeutique plus efficace pour renforcer la
barrière intestinale des patients MICI.
> Laukoetter MG et al. JAM-A regulates permea-
Rédaction : Mathias Chamaillard
> British Medical Journal
Vaincre l’hépatite C !
L’
Actualités recherche
> New England Journal
of Medicine
REVUE de presse
> Nature Medicine
> Gastroenterology
> Cancer Cell
bility and inflammation in the intestine in vivo. J
Exp Med 2007;204(13):3067-76.
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