D O S S I E R 7e Congrès mondial sur l’endométriose Londres, 14-17 mai 2000 ● E. Daraï*, F. Lécuru** D u 14 au 17 mai 2000 s’est tenu à Londres le 7e Congrès mondial sur l’endométriose. Malgré un soleil printanier, un nombre important de sessions était proposé. Les thèmes principaux étaient centrés sur la biologie, avec de nombreuses séances sur le rôle de l’environnement, des enzymes de détoxification, de la génétique, de l’angiogenèse, de l’inflammation, de l’immunologie, etc., dans la survenue ou l’évolution de l’endométriose. D’autres sessions avaient des thèmes plus cliniques, sur la douleur ou le traitement chirurgical. TRAITEMENT ENDOSCOPIQUE DE L’ENDOMÉTRIOSE (Société germanique d’endoscopie) Cette session faisait le point sur le diagnostic et la prise en charge des lésions péritonéales. U. Füllers a rapporté une série de plus de 1 100 cœlioscopies au cours desquelles toute anomalie péritonéale était biopsiée et examinée. Presque 45 % des patientes opérées présentaient une anomalie péritonéale. L’endométriose constituait le diagnostic le plus fréquent, avec 17 % des anomalies. L’endosalpingiose était le deuxième diagnostic (7 %). Les autres causes étaient beaucoup plus rares. Plusieurs méthodes d’observation et de caractérisation des lésions ont été comparées, sans qu’aucune ne montre de valeur prédictive suffisamment importante pour être utilisée en routine. Au total, Füllers a insisté sur la nécessité de réaliser des biopsies au cours des cœlioscopies. K.J. Neis a comparé les résultats de la vaporisation, de la coagulation ou de la résection des lésions endométriales. Les deux premières techniques limitent le trauma tissulaire et les pertes sanguines, et autorisent la destruction de surfaces très importantes. Cependant, la profondeur de la destruction est difficile à maîtriser, avec un risque de blessure d’organes nobles comme l’uretère. Il n’existe pas d’anatomopathologie pour confirmer le diagnostic. Inversement, la résection entraîne un traumatisme plus important et des pertes sanguines plus élevées, mais elle est a priori mieux contrôlée vis-à-vis des organes nobles à respecter. Elle apparaît particulièrement adaptée aux lésions situées sur le ligament utéro-sacré ou sur le cul-de-sac de Douglas. Finalement, le traitement adéquat des lésions péritonéales requiert souvent la combinaison de plusieurs méthodes. R.L. De Wilde a rap* Service de gynécologie, Hôtel-Dieu, 1, place du Parvis-Notre-Dame, 75181 Paris Cedex 04. ** Service de gynécologie-obstétrique, hôpital Boucicaut, 78, rue de la Convention, 75730 Paris Cedex 15. 16 porté une série prospective d’endométriomes traités entre 1995 et 1996. Ces lésions constituaient 20 % des kystes de l’ovaire opérés avant la ménopause et seulement 2 % après la ménopause. Bien que la valeur prédictive positive de l’échographie préopératoire soit médiocre, les deux tiers des extractions étaient faites sans protection chez les femmes ménopausées. L’ensachage était par contre effectué pour les deux tiers des patientes après la ménopause. Les auteurs se fondaient sur le risque faible de cancer (voisin de 1 %), avant comme après la ménopause, ce qui, pour eux, limitait le risque de dissémination péritonéale ou pariétale. Cette attitude, qui rejoint celle observée pour les kystes ovariens non endométriosiques opérés en Allemagne, est assez différente de celle prônée en France. J. Keckstein présentait une série de 58 résections digestives cœlioscopiques ou cœlio-assistées. Les interventions concernaient des endométrioses profondes, infiltrant la paroi sigmoïdienne ou rectale. Les interventions consistaient en une résection segmentaire à la pince automatique, par cœlioscopie, ou en une résection digestive transpariétale à travers une minilaparotomie. Ces interventions ont été efficaces sur les symptômes gynécologiques et digestifs, avec une morbidité limitée : 2 fistules sur 58, 2 colostomies de protection sur 58. E.H. Schmitt présentait une série d’endométrioses urologiques. La plupart concernaient la vessie (50 sur 192), avec une infiltration de l’ensemble de la paroi dans 4 cas sur 50. Toutes ont été traitées par une excision complète avec une suture vésicale en un plan. Toutes ont eu des suites simples. Dans 62 cas, il s’agissait d’une infiltration de la fossette ovarienne, mais aucun cas d’endométriose urétérale n’a été observé. L’urétérolyse et la résection des lésions ont suffi à préserver la fonction rénale et à supprimer les symptômes. K.W. Schweppe s’est intéressé aux récidives après traitement cœlioscopique et médical. Sur une série de 162 patientes, le taux cumulatif de récidives à 60 mois est de 58 %. Le risque de récidive et le délai de récurrence sont liés au stade initial de la maladie et au caractère actif des lésions lors de la cœlioscopie. Pour les patientes qui ont bénéficié d’un traitement médical préopératoire, les “zones fibreuses cicatricielles” ont un taux de récidive d’environ 45 % à 60 mois, ce qui motive leur excision lors des cœlioscopies. Enfin, L. Mettler a fait une revue complète des différents traitements médicaux proposables dans l’endométriose. Les analogues de la GnRH apparaissent comme le traitement le plus efficace, avec cependant un taux de récidives important à l’arrêt du traitement. La Lettre du Gynécologue - n° 255 - octobre 2000 En conclusion, le diagnostic de l’endométriose reste chirurgical et anatomopathologique. Aucune technique de sensibilisation n’a pour le moment montré sa valeur en routine. La nécessité de la résection et de la destruction des lésions péritonéales n’est plus discutée. Les localisations digestives et/ou urinaires bénéficient également d’un traitement radical. Cependant, le taux de récidives reste élevé, ce qui pose le problème du traitement au long cours de la maladie. DIOXINE ET ENDOMÉTRIOSE G.R. Yeaman a étudié le récepteur aux dioxines des leucocytes, des trompes, de l’endomètre normal et ectopique, du col, du vagin et du fluide péritonéal. Il utilisait une technique d’immunohistochimie. Dans le fluide péritonéal, la majorité des macrophages exprimait ce récepteur. L’endomètre eutopique comme ectopique l’exprimait également, alors que le col et le vagin en étaient dépourvus. Le type de leucocytes qu’exprimait ce récepteur interagit avec l’IFNγ. Cependant, les relations entre l’expression et le niveau d’expression de ces récepteurs et la survenue d’une endométriose restent encore à éclaircir. A. Pauwels a comparé le taux sérique de dioxines et de PCB dans le sérum de patientes stériles présentant une endométriose, et dans celui de patientes présentant une stérilité tubaire. Il n’a pu démontrer de relation significative entre le taux circulant de dioxines ou de PCB et la survenue d’une endométriose. Cependant, cette étude est critiquable en raison des effectifs faibles et d’une méthode de dosage pas forcément représentative de l’exposition chronique aux dioxines. L. Demco rapportait son expérience à propos du pain mapping et de la corrélation entre localisation lésionnelle et localisation douloureuse. Quatre-vingt-trois pour cent des patientes avaient une corrélation correcte, mais, pour 17 % d’entre elles, il existait une discordance entre le côté de la lésion et le côté douloureux. Il apparaît donc important de réaliser un pain mapping le plus souvent possible, plutôt que de faire des cœlioscopies diagnostiques sous anesthésie générale. T.W. Reginald rapportait une série de 43 pain mapping sous anesthésie locale. Une cœlioscopie a dû être arrêtée et 3 étaient non contributives. Sur les 39 interventions restantes, la lésion en cause a pu être retrouvée dans 35 cas. Comme dans le travail de Demco, il existait parfois une discordance entre site lésionnel et site douloureux. Enfin, un certain nombre de patientes présentaient des adhérences asymptomatiques. Demco fit ensuite une communication centrée sur le pain mapping des adhérences. Sa série montrait de façon claire que les adhérences denses, fixant les organes les uns aux autres, sont rarement responsables de douleurs. Inversement, les adhérences plus lâches autorisant des mouvements relatifs entraînent des douleurs et doivent donc être levées. En conclusion, cette session abordait deux thèmes assez différents : la biologie et le pain mapping. Comme pour beaucoup d’autres séances “biologiques”, les résultats publiés étaient divergents. L’effet des dioxines ou des PCB a souvent été évoqué dans des travaux antérieurs, mais a rarement été confirmé au cours de ce congrès. L’autre partie de la session analysait et démontrait l’intérêt du pain mapping pour l’explication de douleurs en apparence non reliées à une lésion anatomique. La Lettre du Gynécologue - n° 255 - octobre 2000 UNE SESSION ÉTAIT ENTIÈREMENT DÉDIÉE À LA GÉNÉTIQUE DE L’ENDOMÉTRIOSE S. Nakago a recherché une association entre le polymorphisme de NAT2 et la survenue d’une endométriose. Une étude précédente, publiée par Baranova, avait suspecté cette relation. Nakago a observé des résultats discordants, avec une augmentation de la prévalence des acétyleurs rapides en cas d’endométriose. De la même façon, l’allèle 4 était significativement plus fréquent chez les femmes atteintes d’endométriose, notamment dans les stades élevés. Cette étude confirme que le profil d’activité enzymatique pourrait être une prédisposition à l’endométriose. J.H. Jun a étudié plusieurs gènes et enzymes dans le flux menstruel des femmes présentant une endométriose ou dans celui de femmes témoins. Il a étudié la protéine endométriosique 1, le SLPI, le p450, des récepteurs aux œstrogènes, les gènes de l’apoptose, quelques facteurs de croissance. Ses résultats montrent que les profils observés ne sont pas différents chez les femmes atteintes ou non d’endométriose. Les facteurs péritonéaux pourraient être plus importants que les facteurs endométriaux. J. Gogusev a utilisé une technique “d’hybridation génomique comparative” qui permet de visualiser des zones chromosomiques délétées ou ajoutées, par rapport aux témoins. Il a observé des pertes de 1p, 22q, 5p, 6q, 7p, 9q, 17q. Il a observé des gains de 6q, 7q et 17q dans des cas plus rares. Ce résultat suggère que des gènes localisés sur ces sites chromosomiques pourraient jouer un rôle dans le développement et la progression de l’endométriose. I.J. Campbell a étudié le polymorphisme de GSTM1 et CYP19 comme facteur de risque d’endométriose dans une population anglo-saxonne. Il a observé que le phénotype GSTM nul était représenté de façon équivalente en cas d’endométriose et chez les témoins, mais que sa prévalence était augmentée de façon significative en cas de cancer endométrioïde. Pour le CYP19 (c’est-à-dire l’aromatase), l’allèle 5 est augmenté de façon significative chez les femmes présentant une endométriose ou un cancer endométrioïde. La relation entre enzyme de détoxification et survenue d’une endométriose reste donc à éclaircir. Par contre, ces polymorphismes restent à étudier pour le cancer de l’ovaire. R.T. Geirsson a étudié le gène Galt situé sur le chromosome 17 dans des familles islandaises. Dix-huit familles ont été surveillées pendant une période de 13 ans. Chaque patiente était explorée et chaque maladie était stadée. Malheureusement, Geirsson n’a pas pu mettre en évidence de discordance phénotypique ou génotypique entre les patientes atteintes d’endométriose ou indemnes dans ces différentes familles. Il conclut que le gène Galt n’est peutêtre pas un bon candidat pour la prédisposition à l’endométriose. Finalement, F.H. Kennedy a étudié la relation entre le polymorphisme de GSTM1, GSTT1 et CYP1 à 1 et la survenue d’une endométriose. Il a utilisé une population de 148 patientes présentant une endométriose, dont 57 dans un contexte familial, comparée à une population témoin de 95 hommes et à un autre groupe témoin de 53 femmes ayant un pelvis normal. Il n’a pas trouvé de rapport entre le phénotype GSTM1 nul, le phénotype GSTT1 nul et la survenue d’une endométriose. De la même façon, il n’a pu mettre en évidence de phénotype CYP 1 à 1 plus fréquent en cas d’endométriose. La seule piste semble être l’association d’un génotype GSTM1, et CYP 1 à 1 Msbl. 17 D O S S I E Cette session était légèrement décevante, puisqu’elle infirmait les résultats publiés depuis quelques mois. On peut cependant objecter que la plupart des études présentées ici posaient des problèmes méthodologiques importants pour les effectifs ou pour les populations étudiées (le polymorphisme génétique de ces enzymes varie avec l’ethnie). En fait, ces résultats soulèvent plus de questions qu’ils n’en résolvent. Beaucoup de travaux sont en cours et devraient être présentés dans les mois à venir. TRAITEMENT CHIRURGICAL DE L’ENDOMÉTRIOSE RECTO-VAGINALE ET DES KYSTES OVARIENS Le premier thème concernait l’endométriose recto-vaginale, traitée par P. Koninckx et D. Martin. Ils proposent une théorie reposant sur l’invagination et l’enfouissement de lésions d’origine péritonéale. Ils s’opposent en cela à J. Donnez, pour qui ces lésions sont constituées d’adénomyose. En fait, Koninckx et Martin pensent que l’endométriose péritonéale et l’endométriose sous-péritonéale dérivent de la même lésion d’origine, mais se différencient ensuite. Koninckx a insisté sur la valeur de l’examen clinique réalisé en période de règles afin de mieux mettre en évidence les éventuels nodules de la cloison rectovaginale. Les autres examens restent l’échographie pelvienne et éventuellement l’IRM. Chacun des deux auteurs avait une technique propre pour traiter ce genre de lésions. Martin propose une résection sigmoïdienne ou rectale segmentaire à la pince automatique, alors que Koninckx préconise l’excision des nodules. Cependant, les deux auteurs s’accordent pour exiger une exérèse complète des lésions sous peine de récidive précoce. Pour Martin, l’instrumentation importe peu, alors que pour Koninckx, le laser CO2 représente l’instrument de choix. En effet, il se trouve dans l’axe de l’optique, et donc du cul-desac de Douglas, alors que les instruments introduits par un trocart opérateur sus-pubien ont un accès au Douglas plus difficile. Les deux auteurs insistent sur la nécessité de confier ce type de patientes à des centres entraînés, puisque ces interventions nécessitent une bonne connaissance de l’anatomie de la cloison recto-vaginale, une bonne habitude des dissections sous-péritonéales, la capacité à faire des sutures digestives, etc. Pour les endométriomes, J. Donnez et C. Sutton ont proposé des conduites à tenir différentes. Donnez reste fidèle à une technique en deux ou trois temps : ponction et aspiration cœlioscopique de l’endométriome, suivies par trois mois d’analogues, puis une vaporisation de la face interne de la lésion. Il propose même parfois un schéma en trois temps : aspiration cœlioscopique, trois mois d’analogues, ponction échoguidée, deux mois d’analogues, vaporisation laser de la coque. Pour Donnez, la vaporisation est préférable à la kystectomie, car elle respecte mieux la corticale ovarienne, qui se trouve au contact même du kyste. Sutton propose également l’utilisation du laser pour le traitement des endométriomes. Sa technique est proche de celle de Donnez, mais se réalise en un seul temps opératoire. En conclusion, le traitement des lésions du cul-de-sac de Douglas et de la cloison recto-vaginale peut être abordé par plusieurs techniques. À ce jour, il est impossible de définir une supériorité, puisque aucune des deux n’a jamais été comparée 18 R dans un essai contrôlé. Les seuls éléments indiscutables sont la nécessité d’une résection complète et d’un opérateur (et même d’un centre) entraîné. Le traitement des endométriomes subit les mêmes remarques. Aucun travail contrôlé ne permet de comparer réellement les différentes techniques. Cependant, la logique veut que, chez les femmes qui désirent une fertilité, le respect de l’intégrité ovarienne et la prévention des adhérences soient un des objectif du traitement. La première session a été consacrée à la douleur chez les patientes porteuses d’une endométriose. Après un exposé général sur les médiateurs biologiques impliqués dans la douleur (D. Olive), R. Garey a souligné les discordances existant entre les lésions identifiées à la cœlioscopie et l’importance du syndrome douloureux. Les résultats présentés étaient concordants avec ceux rapportés par Tulandi et al. (Obstet Gynecol, 1998), qui notaient qu’à lésions macroscopiques équivalentes il existait une variabilité interindividuelle importante du syndrome douloureux. Cette absence de parallélisme entre la douleur et l’importance des lésions endométriosiques ne semble pas s’expliquer par une différence du nombre des fibres nerveuses identifiées en immunohistochimie dans les adhérences ou les lésions endométriosiques. En fait, les mécanismes intimes de la douleur associée à l’endométriose restent une énigme. En effet, plusieurs travaux présentés au cours de ce congrès ont tenté d’effectuer une cartographie des zones douloureuses chez des patientes bénéficiant d’une cœlioscopie sous anesthésie locale. Demco retrouve une bonne corrélation entre la présence d’adhérences vélamenteuses et l’existence de douleurs provoquées. Toutefois, Tinelli et al. ne retrouvent pas de corrélation entre la douleur et l’importance ou la localisation des lésions endométriosiques. Vercillini a fait une étude critique du traitement chirurgical de la douleur chez les patientes endométriosiques. Dans son expérience, il n’y a pas de place pour la neurectomie présacrée. De même, la section endoscopique des ligaments utérosacrés (LUNA) n’est pas efficace. Cette absence d’efficacité est également notée par Pooley et al., qui retrouvent dans leur essai prospectif randomisé un effet aggravant sur la douleur de la LUNA. L’association d’analogues de la GnRH en postopératoire ne semble pas diminuer la symptomatologie douloureuse, elle ne fait que retarder son apparition. Dès lors, Vercillini pose le problème des alternatives thérapeutiques utilisables. L’acétate de cyprotérone, malgré les nombreux effets secondaires, diminue significativement la dysménorrhée. L’utilisation de stérilets à la progestérone, de type Mirena®, a une efficacité similaire sur la dysménorrhée. Une deuxième session a été consacrée aux preuves établissant une relation entre l’infertilité et l’endométriose. Malgré le talent et l’humour des orateurs (O. Healy, J. Evers et I. Cooke), peu de notions nouvelles ont été apportées. La Lettre du Gynécologue - n° 255 - octobre 2000 Le traitement médical quel qu’il soit ne semble pas améliorer la fertilité des patientes présentant une endométriose légère ou modérée. Par ailleurs, le travail de Marcoux et al. (N Engl J Med, 1997) a été discuté. En effet, les auteurs rapportaient, après traitement endoscopique des foyers endométriosiques, une amélioration de la fertilité chez les patientes présentant une endométriose de stade léger ou modéré. Toutefois, la publication récente de ses observations par le Groupe italien pour l’étude de l’endométriose (Hum Reprod, 1999) a infirmé ces résultats. Dans ce travail, il n’existait pas de différence dans les taux de grossesses à un an entre les patientes infertiles porteuses d’une endométriose légère ou modérée ayant bénéficié d’une résection des lésions macroscopiquement décelables et celles n’ayant eu aucun traitement chirurgical. Enfin, J.L. Pouly a rapporté la fertilité après FIV d’une série continue de patientes endométriosiques. Pour sa part, les résultats en termes de recueil d’ovocytes, de qualité embryonnaire et de taux de grossesses chez les femmes endométriosiques sont équivalents à ceux des stérilités tubaires. Cependant, il est à noter qu’au cours de ce congrès, Bergendall et al. rapportaient une altération ovocytaire chez les patientes endométriosiques. Pour expliquer ces atteintes ovocytaires, Bergquist et al. évoquaient une surexpression par les cellules de la granulosa des interleukines (IL1ß, IL6 et IL8) ainsi que du TNFα. Pour Suzuki et al., la présence d’un endométriome n’influe pas sur la qualité ovocytaire ni sur le taux de grossesses. L’intérêt de la kystectomie pour endométriome avant FIV a été particulièrement discuté. Hippelainen et al. suggéraient un effet délétère de la kystectomie. Inversement, Canis et al. ne retrouvaient pas d’effet négatif de la kystectomie sur le nombre d’ovocytes et d’embryons obtenus. Diagnostic positif de l’endométriose Le diagnostic n’est souvent affirmé que lors d’une cœlioscopie avec biopsie. Toutefois, Pittino et al. ont confirmé l’intérêt de l’IRM dans le diagnostic positif d’endométriose, mais surtout dans la surveillance post-thérapeutique, permettant ainsi de limiter le recours à la cœlioscopie de second regard. L’intérêt de l’écho-endoscopie a été également confirmé lors des deux présentations de Abrao et al. et de Wright. Pour ce dernier, la sensibilité de cette exploration atteignait 80 %, avec une spécificité de 95 %. L’intérêt principal de ce congrès a résidé dans le nombre important de communications et de posters présentés abordant les aspects fondamentaux et cliniques de la pathologie endométriosique. Une part importante a été consacrée aux travaux relatifs à l’angiogenèse. À l’inverse des données déjà publiées, Malik et al. retrouvaient une diminution du taux de VEGF dans le sang des menstrues de femmes endométriosiques. Charnock-Jones et al. ont démontré in vivo que l’utilisation d’anticorps anti-VEGF et l’administration de la forme soluble du récepteur au VEGF bloquaient le développement de l’endométriose. Par ailleurs, Akoun et al. ont prouvé le pouvoir mitogène sur les cellules endothéliales du tissu endométrial ectopique du MIF (Macrophage Migration Inhibitory Factor). L’implication des métalloprotéases (MMP) dans la physiopathologie de l’endométriose a été suggérée par plusieurs équipes. Lin et Nah ont retrouvé une surexpression des MMP1, MMP2 et 3. O’Neil n’a pas retrouvé de relation entre l’expression des MMP1, 2, 3, 7, 8 et 9 et les récepteurs aux estrogènes. Par contre, une relation inverse a été observée entre les récepteurs à la progestérone et l’expression des MMP7 et 9. De nombreuses présentations orales ont été dévolues à l’étude de l’expression des cytokines dans l’endométriose. Iwabe et al. ont noté que le TNFα induisait une surexpression du gène de l’IL8. Par ailleurs, Gazvani confirmait le rôle de l’IL8 dans le développement de l’endométriose. En revanche, l’IL11 (Ciavattini) et l’IL4 (Gazvani) ne semblent pas être impliquées dans l’histoire naturelle de l’endométriose. Nakago et al. ont confirmé les données présentées il y a deux ans au congrès de Québec par Baranova et al., retrouvant une association entre le polymorphisme des enzymes de détoxification (NAT2) et l’incidence de l’endométriose. Cependant, il convient de souligner que Campbell ainsi que l’équipe du groupe collaborateur Oxegene n’ont pas confirmé l’existence d’une relation entre le polymorphisme du gène GSTM1 codant pour la glutathion-S-transférase et la survenue d’une endométriose. De même, à l’inverse des publications antérieures, l’équipe de Geirsson n’a pas observé, chez les femmes porteuses d’une endométriose, une augmentation des anomalies du gène Galt codant pour l’enzyme galactose-1-phosphate uridylyl transférase. ■ ANNONCEURS ORGANON (Cerazette), p. 2 ; SANOFI~SYNTHELABO (Magné-B6), p. 4 ; NOVO NORDISK (Kliogest), p. 7 ; SCHERING AG (Gamme Gynéco), p. 11-12, 49-50 ; GLAXO WELLCOME (Zelitrex), p. 20 ; THERAMEX (Lutenyl), p. 23-25, p. 45 ; LABORATOIRES YVES PONROY (MénoConfort), p. 31 ; SOLVAY PHARMA (Climaston, Duphaston, Oromone), p. 32-33, 35, 37 ; SERVIER (Daflon), p. 41 ; ZAMBON FRANCE (Monuril), p. 59 ; BESINS ISCOVESCO (Œstrodose), p. 60. La Lettre du Gynécologue - n° 255 - octobre 2000 19